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■学科专业：中医内科学研究方向：中医药防治内分泌疾病作者跬名：杨紫皓导师姓名、职称：卜献春主任医师■ｌｉｉ 分类号：R255.4学校代码：10541密级：公开学号：20153005湖南中医药大学硕士学位论文乌梅枣仁汤治疗2型糖尿病合并失眠的临床观察学科专业：中医内科学中医药防治内分泌研究方向：疾病作者姓名：杨紫皓导师姓名、职称：卜献春主任医师学位类型：专业学位中国·湖南·长沙二零一八年五月 湖南中医药大学硕士学位论文真实承诺书本人郑重承诺：本人所呈交的学位论文，是本人在导师指导下独立进行研宄工作所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包括任何其他个人或团体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研宂作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确的方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。：：学位论文作者签名■給导师签名ｆ日期：年ｒ月日ｙ关于学位论文使用授权说明、使用学位论文的规定：本人了解湖南中医药大学有关保留，即学校有权保留学位论文，允许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可以采用复印、缩印或其他手段保存学位论文ｓ；学校可根据国家或湖南省有关部门规定送交学位论文学位论文作者签名：导师签名：（７曰期：乃彳年疒月 中文摘要目的：探讨乌梅枣仁汤对2型糖尿病合并失眠寒热错杂证患者的临床症状、血糖漂移及胰岛功能的影响，并做出疗效及安全性评价。方法：按随机平行对照试验标准将符合纳入标准的60例患者分为治疗组（30例，采用乌梅枣仁汤治疗）和对照组（30例，采用乌灵胶囊治疗），两组治疗时间均为4周。两组在治疗前后分别进行血糖、糖化血红蛋白、胰岛素测定及安全性检查，计算血糖漂移、胰岛素抵抗指数、胰岛素分泌指数，结合匹兹堡睡眠质量指数评分、中医证候评分综合分析乌梅枣仁汤的疗效及安全性。结果：治疗组空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、血糖漂移、胰岛素抵抗指数较治疗前降低，两者差异具有统计学意义（ｐ＜0.05）；对照组空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、血糖漂移、胰岛素抵抗指数较治疗前无统计学意义（P＞0.05）。治疗组空腹胰岛素、胰岛素分泌指数较治疗前升高，有统计学意义（ｐ＜0.05），对照组空腹胰岛素、胰岛素分泌指数较治疗前升高，但无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后匹兹堡睡眠质量指数评分总分均较前前降低（P＜0.05）。治疗组中医证候积分有效率为90.00%，对照组中医证候积分有效率为73.3%，差异有统计学意义（P=0.036＜0.05）。两组失眠有效率为86.67%，对照组80.00%，两组经统计学比较有差异（P=0.045＜0.05）。结论：通过本次临床研究发现乌梅枣仁汤对2型糖尿病合并失眠寒热错杂证患者的临床症状有明显改善作用，并能有效控制血糖，减少血糖漂移，改善胰岛功能，安全性大，有一定的临床研究及运用价值。关键词：2型糖尿病；失眠；寒热错杂；血糖漂移；胰岛功能 ClinicalobservationofWumeiZaorenDecoctionforthetreatmentoftype2diabeteswithinsomniaAbstractObjective:InvestigatetheeffectofWumeiZaorendecoctionontheclinicalsymptoms,bloodglucosedriftandisletfunctionoftype2diabeteswithinsomniacausedbycoldandheatsyndrome,andevaluateitsefficacyandsafety.Methods:Accordingtotherandomizedparallelcontrolledtrialcriteria,60patientswhomettheparticipationcriteriaweredividedintotreatmentgroup(30patientstreatedwithWumeiZaorenDecoction)andcontrolgroup(30patientstreatedwithWulingcapsule).Allpatientsintwogroupsweretreatedfor4weeks.Beforeandaftertreatment,bloodglucose,glycosylatedhemoglobin,insulindeterminationandsafetywereexaminedinbothgroups.calculationofbloodglucosedriftandinsulinresistanceindex,insulinsecretionindex,TheefficacyandsafetyofWumeiZaorenDecoctionwerecomprehensivelyanalyzedbasedonPittsburghSleepQualityIndexscoresandTCMclinicalsymptomscores.Result：Thetwogroupswerecomparableinsex,age,courseofdiseaseandbodymassindex(P>0.05).Intreatmentgroup,fastingbloodglucose,2hourpostprandialbloodglucose,glycosylatedhemoglobin,bloodglucoseexcursion,Insulinresistanceindexdecreased,thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05);inthecontrolgroup,fastingbloodglucose,2hourpostprandialbloodglucose,glycosylatedhemoglobin,bloodglucoseexcursion,insulinresistanceindexdecreased,thedifferencewasnotstatisticallysignificant(P＞0.05).Thefastinginsulinandinsulinsecretionindexinthetreatmentgroupincreasedsignificantlycomparedwiththatbeforetreatment(P<0.05);Thefastinginsulinandinsulinsecretionindexinthecontrolgroupincreasedcomparedwiththatbeforetreatmentbutitwasnotstatisticallysignificant(P＞0.05).Thetwogroupsaftertreatmentin Pittsburghsleepqualityindexscoreweredecreased(P<0.05).Inthetreatmentgroup,theeffectiverateofTCMsyndromescorewas90%andthecontrolgroupwas73.3%.Thedifferencewasstatisticallysignificant(P=0.036<0.05).Thecomprehensiveeffectiverateofinsomniainthetwogroupswas86.67%,thecontrolgroupwas80%,andthedifferencebetweenthetwogroupswerestatistically(P=0.045<0.05).Conclusion:Throughthisclinicalstudy,itwasfoundthatWumeiZaorenDecoctionsignificantlyimprovestheclinicalsymptomsofpatientswithtype2diabetesmellituscombinedwithinsomniacausedbycoldandheatsyndrome,andcaneffectivelyreducethelevelofbloodglucose,reducebloodglucosedrift,improveisletfunction,.Itissafeandhascertainclinicalresearchandapplicationvalue.Keywords:Type2diabetes;insomnia;WumeiZaorenDecoction;Coldandheatsyndrome;Bloodglucosedrift;Isletfunction. 缩略词对照表英文缩写英文全称中文全称T2DMType2DiabetesMellitus2型糖尿病FPGfastingplasmaglucose空腹血糖2hPPG2h-PostprandialPlasmaGlucose餐后两小时血糖HbAlCGlycoseylatedHemoglobin糖化血红蛋白LAGEBloodglucosedrift血糖漂移FINSfastinginsulin空腹胰岛素OGTTOralGlucoseToleranceTest口服葡萄糖耐量试验BMIBodyMassIndex身体质量指数PSQIPittsburghsleepqualityindex匹兹堡睡眠质量指数HOMA-IRHomeostasismodelassessment-insulinresistance胰岛素抵抗指数HOMA-βHomeostasismodelassessment-βcell胰岛素分泌指数 目录引言.............................................................................................................................................1第1部分临床资料...................................................................................................................21.1病例来源........................................................................................................................21.2诊断标准........................................................................................................................21.2.1T2DM诊断标准..................................................................................................21.2.2失眠诊断标准......................................................................................................21.2.3中医辨证诊断标准..............................................................................................31.3病例选择标准................................................................................................................31.3.1纳入标准..............................................................................................................31.3.2排除标准..............................................................................................................31.3.3脱落标准..............................................................................................................41.4研究方法........................................................................................................................41.4.1方案设计..............................................................................................................41.4.2治疗方案..............................................................................................................41.4.3观测指标..............................................................................................................51.4.4疗效评价标准......................................................................................................51.4.5安全性评价标准..................................................................................................6第2部分结果与分析...............................................................................................................72.1一般情况分析................................................................................................................72.1.1性别比较..............................................................................................................72.1.2年龄比较..............................................................................................................72.1.3病程比较..............................................................................................................72.1.4BMI值比较.........................................................................................................82.2疗效分析.......................................................................................................................82.2.1血糖相关指标......................................................................................................82.2.2胰岛功能相关指标比较......................................................................................92.2.3中医证候积分比较............................................................................................102.2.4匹兹堡睡眠质量指数积分比较........................................................................11 2.2.5失眠疗效比较....................................................................................................112.3安全性评价..................................................................................................................11第3部分讨论.......................................................................................................................123.1祖国医学对2型糖尿病合并失眠的认识..................................................................123.1.1病名的发展概况................................................................................................123.1.2历代医家对本病发病机制认识........................................................................133.1.3祖国医学对2型糖尿病合并失眠的治疗概况................................................143.2.现代医学对2型糖尿病合并失眠的认识..................................................................153.2.1发病机制概述....................................................................................................153.2.2现代医学治疗2型糖尿病合并失眠概况........................................................173.3导师对本病的认识......................................................................................................173.3.1乌梅枣仁汤组方特点........................................................................................193.3.2单味中药的现代医学理论基础........................................................................203.4乌梅枣仁汤治疗2型糖尿病合并失眠的体会..........................................................21结论.........................................................................................................................................22参考文献...................................................................................................................................24致谢.........................................................................................................................................27附录1：综述............................................................................................................................28附录2：随机数字表................................................................................................................34附录3：量表、积分表和实验数据登记表............................................................................35 引言2型糖尿病(Type2DiabetesT2DM)是由于机体胰岛素分泌相对不足并自身存在胰岛素抵抗，在胰岛素相对缺乏的状态下导致的一种以慢性高血糖为主要特点的代谢性疾病。随着生存环境、生活习惯、饮食结构的变化，糖尿病的发病率日益增高，根据国际糖尿病联盟统计，2017年全球约4.25亿成人患糖尿病，中国糖尿病患者数量(20-79岁)以1.144亿位于榜首。相关部门统计中国的T2DM患者数量大约为4000万且数量且还在逐年上升[1]。糖尿病患者在慢性高血糖状态下容易发生微循环障碍、神经细胞损伤、胰岛功能减退等复杂的病理变化而引发失眠。长期不能获得正常睡眠可能导致机体应激反应、加重代谢紊乱而加据糖尿病[2]。睡眠障碍使2型糖尿病患者血糖波动幅度增大[3]，睡眠良好有助于改善2型糖尿病患者的血糖水平、胰岛素抵抗及提高生活质量[4-5]。糖尿病患者不论病情严重程度、病程长短都极易引起失眠，病情较轻者可能出现血糖、血压升高或加重原发疾病，病情较重者伴发头痛、头晕、胸闷、乏力等症状或并发其他疾病，长期得不到良好睡眠容易引发焦虑、抑郁等精神疾患而至自杀等难以想象的严重后果。现代医学在治疗2型糖尿病合并失眠时，多以镇静类、抗抑郁类等药物来改善睡眠，虽有一定效果，但并未总体顾及患者的血糖控制及其他症状。2型糖尿病合并失眠在中医学当属消渴合并不寐的范畴，历代文献对消渴、不寐常各自成篇而记载，并未有消渴不寐合篇而论的记载。导师卜献春主任医师从事中西医临床、科研工作三十余载，将历代医家的宝贵经验与自己临床心得结合，消渴不寐当从厥阴论治，厥阴之为病，阴阳失调，寒热错杂，扰动心神，神不安宁故发病。治疗应平调阴阳、清上温下、宁心安神。导师在临床诊治过程中观察到乌梅枣仁汤在治疗2型糖尿病合并失眠寒热错杂证患者时对其睡眠质量、血糖控制等方面较好的疗效，故以乌梅枣仁汤进行课题研究，确定合理的实验方案及评价标准以探讨乌梅枣仁汤疗效。1 第1部分临床资料1.1病例来源2017年1月1日-2017年12月30日符合纳入标准的湖南省中医药研究院附属医院内分泌科门诊及住院病人共60例。1.2诊断标准1.2.1T2DM诊断标准参照中华医学会糖尿病学分会2013年发布的《中国2型糖尿病防治指南》[6]糖尿病诊断标准及注意事项：有典型糖尿病“三多一少”症状(即多尿、烦渴多饮和难于解释的体重下降)伴随机血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L或糖耐量试验(OGTT)中服糖后2小时血糖(2HPG)≥ll.lmmol/L(200mg/dl)。注：若无明显糖尿病症状，需改日再测予以证实。空腹血糖是指是8小时以上未摄入热量，清晨6-8点抽取静脉血。随机血糖指一天中任意时间的静脉血浆血糖，OGTT实验以口服75g无水葡萄糖为糖负荷标准测量餐后2小时血糖（第一口进食计时后2小时）静脉血浆血糖。诊断以静脉血浆血糖为准，并采用葡萄糖氧化酶法测定。参照美国糖尿病协会（ADA）1997年发布的糖尿病病因学分型标准，2型糖尿病在符合糖尿病的诊断标准下，胰岛素释放实验[7]符合以下条件之一：①胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足；②胰岛素明显缺乏伴胰岛素抵抗。1.2.2失眠诊断标准参照2012年中华医学会神经病学分会发布的《中国成人失眠诊断与治疗指南》[8]拟定：1．存在以下症状之一：入睡困难、睡眠维持障碍、早醒、睡眠质量下降或日常睡眠晨醒后无恢复感。2．在有条件睡眠且环境适合睡眠的情况下仍然出现上述症状。3．患者主诉至少下述1种与睡眠相关的日间功能损害：(1)疲劳或全身不适；(2)注意力、注意维持能力或记忆力减退；(3)学习、工作和(或)社交能力下降；(4)情绪波动或易激惹；(5)日间思睡；(6)兴趣、精力减退；(7)工作或驾驶过程中错误倾向增加；(8)紧张、头痛、头晕，或与睡眠缺失有关的其他躯体症状；(9)对睡2 眠过度关注。1.2.3中医辨证诊断标准根据2002年国家药品监督管理局组织拟定的《中药新药临床研究指导原则》[9]的相关标准及要求，参照名老中医经验及文献研究，结合临床制定2型糖尿病合并失眠寒热错杂证的辨证标准：主症：①心烦不寐；②心悸多梦；③口干多饮；④小便清长；⑤形寒肢冷；次症：①头晕；②口苦；③胸胁胀痛；④脘痞；⑤大便溏稀；⑥乏力；⑦腰膝酸冷舌脉：①舌质淡或红；②苔薄白或黄；③脉弦或沉弦。凡主症具备4项以上结合次症，参照舌脉象即可确诊。1.3病例选择标准1.3.1纳入标准①年龄在35-65周岁之间，性别不限；②符合上述诊断标准；③糖尿病病程在3个月以上、失眠持续1个月以上且为糖尿病所继发；④匹兹堡睡眠质量指数量表（PSQI）达到7分以上（具体参见【附录】）；⑤1个月内未服任何促进睡眠的药物；⑥患者自愿参与并签署知情同意书，积极配合疗效检测。1.3.2排除标准①不符合诊断标准者；②随机血糖值＞16.7mmol/L，近1月出现糖尿病酮症、糖尿病高渗性昏迷等急性并发症以及严重感染者；③其他精神疾患、躯体病因或外界环境因素导致的失眠者；④肝肾功能异常、心功能Ⅲ级、酗酒、滥用药物、有不良嗜好者；⑤怀孕、备孕或哺乳期妇女；⑥不按规定用药和不配合检查，依从性差，无法判断疗效或影响疗效及安全性判断者。3 1.3.3脱落标准①不能坚持按实验要求服药者；②出现严重不良反应和特殊生理变化如怀孕者；③未完成试验自行要求退出者；④治疗观察期间出现突发其他严重疾患或自行服用其他对试验影响较大的药物，影响实验结果判断者；⑥治疗期间失访的病例。1.4研究方法1.4.1方案设计预备随机号码（00~59号），60例符合标准的病例在受试前随机抽取的编号为受试编号，参照随机数字表法，分为治疗组、对照组各30例。采用前瞻性随机对照方法进行观察。（具体参见【附录】）。1.4.2治疗方案1.4.2.1基础治疗：两组患者均维持原有的治疗方案，治疗期间不改变口服降糖药或胰岛素的种类和用药剂量，配合饮食和运动治疗，并予糖尿病饮食教育及睡眠卫生宣教。服药期间忌辛辣、油腻、烧烤等食物；保持心情愉悦；避免过度劳累，保持合理作息时间规律。1.4.2.2药物治疗：①对照组（乌灵胶囊组）：基础治疗+乌灵胶囊（规格：0.33g*27粒/盒；生产公司：浙江佐力药业股份有限公司；国药准：Z19990048；主要成分：乌灵菌粉；适应症：用于失眠、健忘、心悸心烦、神疲乏力、腰膝酸软、头晕耳鸣、少气懒言、脉细或沉无力。）用药方法：口服，3片/次，每日3次。②治疗组（乌梅枣仁汤组）：基础治疗+乌梅枣仁汤（具体组成如下：乌梅15g、酸枣仁30g、茯神15g、知母10g、当归10g、太子参10g、肉桂3g、黄连3g、黄柏6g、川芎10g、甘草6g，十一味药组成。其中，乌梅枣仁汤由湖南中医药研究院附属医院药剂科提供，在湖南中医药研究院附属医院煎药房煎煮配置为真空袋装，约200ml，每日一剂，分上午10点、下午4点两次温服。）4 ③疗程：1周为一个疗程，两组均治疗4个疗程，共28天。1.4.3观测指标1.4.3.1一般项目观测指标包括患者年龄、性别、病程、BMI、生活习惯、既往病史等。1.4.3.2安全性观测指标①血压、脉搏、呼吸②血尿粪常规③肝肾功能④心电图，分别于治疗前后各检查一次。1.4.3.3疗效观测指标①血糖相关指标：分别于治疗前后检测FPG、2hFG、HbAlc、LAGE。最大血糖波动幅度（LAGE）监测方法：凌晨12点血糖、3餐前血糖（含空腹）、3餐后２小时血糖，比较治疗前3天（第1、2、3天）及治疗末3天（第26、27、28天）血糖最高值的平均值及最低值的平均值，LAGE即为最高平均值与最小平均值之差，评价血糖波动的幅度。研究实验中血糖测定均采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c测定采用离子层析法。②胰岛功能相关指标：分别于治疗前后检测空腹胰岛素（FINS），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=(FPG×FINS)÷22.5、胰岛素分泌指数（HOMA-β）=20×FINS÷(FPG－3.5)。采用稳态模式评估法(HOMA)计算相关指标评价胰岛功能，胰岛素测定采用化学发光法。③睡眠相关指标：在医生的统一指导下，治疗前后分别完成一次匹兹堡睡眠质量指数评分。④中医证候积分：治疗前后分别完成一次评分。1.4.4疗效评价标准1.4.4.1中医证侯疗效判定标准参照《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[10]疗效标准拟定：①显效：中医临床症状﹑体征明显改善，证候积分减少≥70%。②有效：中医临床症状﹑体征均有好转，证候积分减少≥30%。③无效：中医临床症状﹑体征均无明显改善，甚或加重，证候积分减少≤30%。注：证候积分计算公式：[(治疗前积分－治疗后积分)÷治疗前积分]×100%。1.4.4.2失眠疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[9]中有关失眠症的疗效标准及5 匹兹堡睡眠质量指数评定量表计算减分率进行综合评定：a、临床疗效：①临床治愈：睡眠时间恢复正常或夜间睡眠时间＞6小时，睡眠深沉，醒后精神充沛。②显效：睡眠明显好转，睡眠时间增加3小时，睡眠深度增加，但总睡眠时间＜6小时。③有效：症状减轻，睡眠时间较前增加不足3小时。④无效：治疗后睡眠无明显改善或加重。b、匹兹堡睡眠质量指数减分率=（治疗前总分-治疗后总分）÷治疗前总分×100%①痊愈：减分率76-100%②显效：减分率51-75%③有效：减分率25-50%④无效：减分率25%以下1.4.5安全性评价标准1级：安全，无任何毒副反应。2级：比较安全，如有不良反应，不需要做任何处理可继续给药。3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。4级：因不良反应中止服药。6 第2部分结果与分析2.1一般情况分析2.1.1性别比较治疗组纳入男性16例、女性14例，对照组纳入男性13例、女性17例。两组患者在性别方面差异无统计学意义（P=0.438＞0.05），具有可比性（见表1）。表1两组患者性别分布比较性别组别例数χ2P男女治疗组3016140.6010.438对照组3013172.1.2年龄比较所有纳入的患者根据年龄分为35-45岁、46-55岁、56-65岁三组，采用两独立样本的t检验，得t＝0.832，P＝0.689＞0.05，差异无统计学意义，具有可比性（见表2）。表2两组患者年龄分布表组别例数35-45岁46-55岁56-65岁P治疗组30710130.689对照组30612122.1.3病程比较所有纳入的患者根据病程时间分为0-1年、1-5年、5年以上三组。治疗组平均病程为11.37±8.05年，对照组平均病程9.43±7.85年，采用两独立样本的t检验，得t＝1.152，P＝0.350＞0.05，差异无统计学意义，具有可比性（见表3）。7 表3两组患者病程分布表组别例数0-1年1-5年5年以上平均病程P治疗组301013711.37±8.050.350对照组30121269.43±7.852.1.4BMI值比较BMI＝体重（kg）÷身高（m2）。治疗组平均BMI值为25.34±1.38，对照组平均BMI值为25.45±1.57，采用两独立样本的t检验，得T＝-0.270，P＝0.788＞0.05，差异无统计学意义，具有可比性（见表4）。表4两组患者BIM值分布表组别例数BMITP治疗组3025.34±1.38-0.2700.788对照组3025.45±1.572.2疗效分析2.2.1血糖相关指标2.2.1.1FPG、2hPG、HbAlc比较两组患者治疗前FPG和2hPG值无明显差异，无统计学意义（ｐ＞0.05），治疗后对照组FPG值和2hPG值均高于治疗组，两者差异具有统计学意义（ｐ＜0.01）。治疗组在治疗后FPG值和2hPG值较前均降低（ｐ＜0.05），对照组在治疗后FPG值和2hPG值降低差异无统计学意义。显示乌梅枣仁汤比乌灵胶囊在降低FPG和2hPG值方面效果显著。两组患者治疗前HbAlc值无明显差异，无统计学意义（ｐ＞0.05），治疗后对照组HbAlc值高于治疗组，两者差异具有统计学意义（ｐ＜0.01）。治疗组在治疗后HbAlc值较前降低（ｐ＜0.05），对照组在治疗后HbAlc值降低差异无统计学意义。显示乌梅枣仁汤组在降低HbAlc方面效果显著，乌灵胶囊在降低HbAlc方面无明显效果（见表5）。8 表5两组治疗前后FPG、2hPG、HbAlc比较（⎯χ±S）治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后**△FPG(mmol/L)8.46±1.357.11±0.438.14±1.497.71±0.54**△2hPG(mmol/L)10.26±1.429.18±1.2910.80±2.1310.0±1.31**△HbAlc（%）8.15±0.877.29±0.378.06±0.657.89±0.41备注：**表示组内比较p<0.01；△表示组间比较p<0.05。2.2.1.2LAGE值比较治疗组与对照组在治疗前LAGE差别无明显统计学意义，具有可比性（ｐ＞0.05）。治疗后治疗组LAGE值低于对照组，具有统计学意义（P＜0.05）；治疗组LAGE较治疗前明显降低，具有高度统计学意义（P＜0.01）。显示乌灵胶囊在减少血糖漂移方面无明显效果，乌梅枣仁汤能有效的减少血糖漂移，且乌梅枣仁汤组在减少血糖漂移上效果明显优于乌灵胶囊（见表6）。表6两组治疗前后LAGE值比较（⎯χ±S）治疗组对照组治疗前三日治疗后三日治疗前三日治疗后三日最高值（mmol/L）13.65±1.1310.61±0.8312.86±1.1311.94±1.18最低值（mmol/L）7.63±0.937.21±0.447.64±1.467.42±1.06日最大血糖波动幅6.01±1.533.40±0.91**△*5.22±1.704.53±1.60度（mmol/L）备注：*表示组内比较p<0.05;**表示组内比较p<0.01；△表示组间比较p<0.05。2.2.2胰岛功能相关指标比较治疗组与对照组在治疗前FINS、HOMA-IR和HOMA-β差别无明显统计学意义，具有可比性（p＞0.05）。治疗组FINS、HOMA-β治疗后高于对照组、HOMA-IR治后低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组、对照组FINS和HOMA-β较治疗后均升高，但对照组前后差异无统计学意义（p>0.05），治疗组前后差异有明显意义（P<0.05）。治疗组、对照组HOMA-IR均治疗前下降，仅治疗组差异有统计学意义（p＜0.05）。显示乌梅枣仁汤在改善胰岛细胞功能方面较乌灵胶囊效果显著（见表7）。9 表7两组治疗前后胰岛功能相关指标比较（⎯χ±S）治疗组对照组组别治疗前治疗后治疗前治疗后*△FINS7.39±2.288.02±1.777.26±2.397.49±1.74**△HOMA-IR4.50±1.712.98±0.404.46±1.953.93±0.79**△HOMA-β31.42±8.0749.06±10.4733.42±8.0737.31±11.94备注：*表示组内比较p<0.05；△表示组间比较p<0.05。2.2.3中医证候积分比较治疗组治疗前平均积分36.93±14.58，治疗后24.56±2.96，组内比较具有高度统计学意义（P=0.001＜0.01），对照组治疗前平均积分36.30±14.21，治疗后26.50±3.84，组内比较具有统计学意义（P=0.000＜0.05），治疗组与对照组治疗后积分比较有统计学意义（P=0.033＜0.05）。显示乌梅枣仁汤和乌灵胶囊在改善中医证候积分上有明显作用，但乌梅枣仁汤在改善中医证候积分上较乌灵胶囊效果明显。（见表8）两组中医症状治疗有效率有明显差异（P＜0.05），两组经秩和检验比较，Mann-WhitneyU=586.50、WilcoxonW=1051.00，两组的检验统计量Z=2.097，双侧近似P值=0.036＜0.05。乌梅枣仁汤在治疗2型糖尿病合并失眠寒热错杂证时对中医症状改善有明显作用，有效率高（见表9）。表8两组治疗前后中医证候积分比较（⎯χ±S）治疗后组间比较组别治疗前平均积分治疗后平均积分组内比较（P）（P）T=2.182治疗组36.93±4.5824.56±2.96P=0.001P=0.033＜0.05对照组36.30±4.2126.50±3.84P=0.000表9两组治疗前后中医证候有效率组别显效有效无效总有效率（%）治疗组198390.0对照组1012873.310 2.2.4匹兹堡睡眠质量指数积分比较两组治疗后睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、日间功能评分和PSQI总分均较治疗前减低（P＜0.05，P＜0.01），治疗组治疗后的睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、日间功能评分和PSQI总分较对照组治疗后低（P＜0.05），睡眠效率、睡眠障碍评分相当（P＞0.05）。显示乌梅枣仁汤与乌灵胶囊在改善睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、日间功能有显著的作用，但乌梅枣仁汤的效果较乌灵胶囊突出（见表10）。表10两组治疗前后匹兹堡睡眠质量指数积分比较（⎯χ±S）睡眠质量入睡时间睡眠时间睡眠效率睡眠障碍日间功能总分治治疗前2.03±0.712.70±0.701.73±0.451.56±0.501.33±0.482.03±0.6713.73±1.08疗组治疗后1.31±0.61*△1.43±0.30*△0.86±0.66*△1.00±0.41*1.04±0.37*0.78±0.50*△6.41±1.27*△对治疗前2.23±0.812.76±0.681.86±0.501.43±0.501.53±0.502.20±0.7113.93±1.43照组治疗后1.87±0.36*1.78±0.31*1.42±0.19*1.18±0.42*1.11±0.56*1.13±0.22*8.47±0.84*备注：*表示组内比较p<0.05;**表示组内比较p<0.01；△表示组间比较p<0.05。2.2.5失眠疗效比较治疗组综合效率86.67%，对照组综合效率80%，两组综合疗效经比较有明显差异（P＜0.05），两组经秩和检验比较，Mann-WhitneyU=579.00、WilcoxonW=1044.00，两组的检验统计量Z=2.004，双侧近似P值=0.045＜0.05。提示乌梅枣仁汤在改善睡眠方面有明显的效果且优于乌灵胶囊。（见表11）表11两组治疗前后失眠疗效有效率比较组别临床治愈显效有效无效总有效率（%）治疗组6129386.67对照组37146802.3安全性评价治疗前后两组患者共60人，完成试验后治患者T、R、BP、P、三大常规，心、肾功能均未发现异常，无明显临床不适症状，未见明显药物不良反应。11 第3部分讨论3.1祖国医学对2型糖尿病合并失眠的认识3.1.1病名的发展概况根据糖尿病的症状及特点，中医学将糖尿病统归“消渴病”范畴。《内经》中根据不同的发病特点、病机、症状亦有“消渴”、“消瘅”、“肺消”、“膈消”、“消中”等病名，但以“消渴”最为常见。《素问·奇病论》论述消渴病时提到：“此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”上述为消渴作为病名首次出现在文献中，并阐述消渴是由于平素多食肥甘厚味，滋生内热而阻滞胸膈导致脾胃功能受损而发生。张仲景《金匮要略·消渴小便不利淋病脉证并治》论述“厥阴之为病，消渴……气盛则溲数，溲数即坚，坚数相搏，即为消渴。”将消渴归属厥阴病，认为消渴主要因肺胃热、肾虚导致并列举白虎加人参汤、肾气丸等治疗的方药。隋唐时期甄立言于《古今录验方》记载“渴而饮水多，小便数……甜者，皆为消渴病也。”“每发即小便至甜”，“焦枯消瘦”，对消渴病口渴、饮水多、小便多、尿甜、消瘦的临床特点作了相关论述。宋代时期《太平圣惠方》首先提出了三消分类，记载到“夫三消者，一名消渴，一名消中，一名消肾”。之后明清时期的众多医家在此基础上将“三消”加以补充并不断赋予新的标准。《证治准绳·消瘅》在历代医家论述的基础上记载到“渴而多饮为上消（经谓膈消），消谷善饥为中消（经谓消中），渴而便数有膏为下消（经谓肾消）”，将上中下三消的症状及对应肺胃肾三脏腑作了明确的分类及论述，一直沿用至今。根据失眠的症状特点，中医学称为“不寐”，历史文献中论述的“不得卧”、“目不瞑”等亦为失眠。《灵枢·大惑论》论述不寐时记载到“卫气不得人于阴，常留于阳。留于阳则阳气满，阳气满则阳跷盛；不得入于阴则阴气虚,故目不瞑矣。”故认为其主要病机为阴阳失调。《素问·逆调论》记载有“胃不和则卧不安”，认为睡眠与内伤脾胃相关，之后医家有关脾胃不和、痰湿、食滞内扰而致不寐的论述由此而来。汉代医家张仲景在《伤寒论》和《金匮要略》中将其病因分为外感和内伤两类，至今临床仍有应用价值。12 本课题研究的2型糖尿病合并失眠属于糖尿病继发失眠，以心烦不寐、心悸多梦、口渴咽干、小便清长等为主要症状，属中医“消渴”“不寐”，即“消渴”合并“不寐”。虽然历史文献中并无“消渴”“不寐”合篇论述，根据其主要临床症状可依照“消渴”“不寐”论治。3.1.2历代医家对本病发病机制认识《黄帝内经》中记载：“卫气昼行于阳,夜半则行于阴。阴者主夜,夜主卧……阳气尽,阴气盛则目瞑；阴气尽而阳气盛,则寤矣”“今厥气客于五藏六府,则卫气独卫其外,行于阳不得入于阴,行于阳则阳气盛,阳气盛则阳跷盛,不得入于阴,阴虚故目不瞑。”通常以阴阳正常相交为睡眠的基础，当阴虚、阳盛或感受外邪等原因使阴阳不交，故而不寐由生。消渴不寐为先病消渴，后发不寐，基于消渴的环境，或有先天体质欠佳、情志内伤、饮食不节、外邪阻滞、内生痰饮瘀血等导致机体阴阳失调、气血亏虚、脾胃虚弱引起阴阳不交而致不寐，具体如下：①消渴病常以阴虚为本，燥热为标，阴液亏虚，燥热属阳而偏亢，阳不入阴则阴液更虚，阴不制阳而燥热越甚，热扰心神，心神不安故失眠。②《景岳全书不寐》中叙述：“真阴精血不足，阴阳不交，而神有不安其室耳”消渴日久，燥热偏甚下灼肾精，精血为阴，阴血不足，燥热愈盛故阴阳失衡寒热错杂，阴液亏虚无力充养心血，心血不足而心失所养而神不守舍，故不寐。③《张氏医通·不得卧》中叙述“胃不和则卧不安”，病消渴者，因饮食不节、喜食肥甘厚味或长期患病影响脾胃功能，脾胃运化失常气机不畅，胃气不和，阳气浮越于外而不交于阴，故不寐。④外邪或病理产物阻滞阴阳相交之通道。人体感受外邪，营卫不和，气不循经而行，阴阳不相交而不得卧；久病消渴而内生痰湿、水饮、瘀血等病理产物，痰湿不化内蕴化火致痰火内扰，瘀血阻脉导致血液运营不畅，水饮内停阻滞阴阳相交而致不寐。现代医家在消渴不寐的发病机制方面有独特见解，谢顺英[11]认为“消渴”主要以肝肾阴虚为主，日久耗损心阴，心火上炎，扰乱心神，故不寐。赵静、张建[12]认为2型糖尿病伴失眠症多因宿痰郁酿成痰热，火热偏盛上逆，扰动心神而致心神不安，阴阳失调而致失眠。陆伟珍[13]等认为糖尿病患者的失眠病机多属五脏虚弱,阴虚阳亢,阴阳失交,心肾不交而致失眠。薛凤敏[14]等认为消渴病程迁延，阴虚日久，化生内热，耗损心阴，13 虚火扰神，而发失眠；或消渴病久，气血亏虚，血液运行艰涩，血行不畅，脉道瘀阻，热瘀互结，发为失眠等。3.1.3祖国医学对2型糖尿病合并失眠的治疗概况中医消渴不寐分型尚未统一标准，不同医家持不同看法而出现多种治则治法。中医治疗不仅有辨证论治，亦有研究专方进行治疗，中成药制剂、针灸及外治法等特色治疗方法经证实对2型糖尿病合并失眠有良好效果。高普[15]治疗2型糖尿病合并失眠时将病机分虚实，攻邪兼扶正，如有痰热、胃不和者，选方二陈汤合温胆汤加减；若病程较长，瘀血阻滞经脉，阳不入阴，心肾不交而致失眠，血府逐瘀汤适用；久病阳虚偏重者，常用六味地黄汤；气阴两虚证，以参芪麦味地黄汤加减可获良效；对肝气郁结者，多选柴胡疏肝散、丹栀逍遥散或四逆散加减治疗。高天舒[16]将消渴不寐分为痰热扰心型、阴虚火旺型、瘀血阻络型。痰火内蕴扰动心神者以黄连温胆汤加味；针对思虑阻滞脾胃功能，心阴血不足，虚火内扰的患者，栀子豉汤基础上加入酸枣仁45g和麦门冬10g；消渴后期，气阴耗损，气虚则行血艰难、血液运行缓慢而致血瘀,予百合地黄汤和抵当汤加减。仝小林[17]治疗糖尿病合并失眠时予黄连阿胶汤治疗阴虚火旺所致失眠；思虑过度，耗伤心阴，虚火内扰神者予百合地黄汤加味；胃中食积多用保和丸；老年糖尿病肾阳不足，气化失司，开多阖少的表现，予以缩泉益肾煎加减或右归丸合桑螵蛸散加减治疗。李赛美[18]根据糖尿病失眠产生的原因不同，审证求因，如郁热者用桅子豉汤，气郁者用柴胡加龙牡汤，胃气不和用旋覆代储汤，痰热者用小陷胸汤，阴虚水热互结用猪苓汤，肾阴不足、心阳独亢者用黄连阿胶汤，心阳虚用桂甘龙牡汤，肾阳虚用干姜附子汤，营卫不和用桂枝汤等。同时不少医家研究专方治疗本病。王玉乾[19]研究栀子豉汤，谢顺英[11]研究参麦散，刘芳[20]研究黄连阿胶汤加味等均证实对治疗2型糖尿病合并失眠有良好效果。于世家[21]独创不寐方、王德惠[22]自拟睡眠方、赵健美、赵新英[23]自拟渴寐方等通过临床观察实验证实疗效可靠。中成药制剂临床应用亦为广泛，丹栀逍遥颗粒[24]、百乐眠胶囊[25]、乌灵胶囊[26]改善患者的临床症状均有明显效果。针灸及外治法的研究包括耳穴埋豆[27]、穴位按摩[28]、中药足浴[29]等对糖尿病患者睡眠有良好的促进作用。14 3.2.现代医学对2型糖尿病合并失眠的认识3.2.1发病机制概述3.2.1.1现代医学对2型糖尿病合并失眠的机制认识随着社会的进步和生活质量的不断提高，当今人们的学习、工作、生活压力日益增长，失眠人群基数日趋增大，相关研究证实糖尿病患者睡眠障碍的患病率较正常人更高。糖尿病患者睡眠质量差可能与糖尿病并发其他系统疾病导致生理不适、过度关注糖尿病而出现心理因素、自身神经内分泌系统等多种复杂因素相关。目前研究显示糖尿病引起失眠的主要机制有：①慢性高血糖状态下，毛细血管内皮GLUT-1向下调节，毛细血管内皮对葡萄糖运入减少，从而葡萄糖的吸收和摄取下降，脑细胞供能不足致失眠[30]；②慢性高血糖使血脑屏障对K+,Na+的通透性降低，胆碱的跨膜屏障摄取减少，从而增加脑皮质NE的含量，5-HT的浓度降低从而导致失眠；③慢性高血糖使脑内神经营养因子((HTFs)减少，如NT-3可以维持神经元存活，促进神经元生长发育与修复，调节神经元凋亡；④胰岛素具有中枢作用，如胰岛素对摄食的调节，对学习、记忆功能的影响[31]。胰岛素受体广泛分布在神经元，并在下丘脑、海马、嗅球等相关皮质层表达丰富，而糖尿病患者因胰岛素抵抗使中枢作用减弱而失眠[32]。⑤Fe-nands[33]等研究提示胰岛素参与脑老化的调节，糖尿病患者由于慢性高血糖状态下血管的调节和适应能力受影响，使乙酞胆碱(Ach)的释放失调，交感神经兴奋而影响睡眠。3.2.1.2睡眠影响糖代谢及胰岛细胞功能的机制认识睡眠占人生中三分之一时间，在夜间睡眠持续时间、睡眠质量和睡眠维持状态、无早醒及入睡困难等提示睡眠良好状态下，人体通过睡眠可以获得休息，机体内部自我调节以维持正常生理代谢。流行病学研究表明睡眠与糖代谢及胰岛细胞功能之间存在密切的关系。研究显示其主要机制有：①睡眠状态下自主神经功能的调节使心率、体温、呼吸等适应机体睡眠状态，同时使内分泌功能稳定，维持体内代谢稳态，分泌垂体激素、瘦素与胃饥饿素等。睡眠障碍时由于睡眠质量、睡眠时间和生理节律的改变，机体出现神经-内分泌系统调节障碍，引起糖代谢异常，甚至引发糖尿病[34]。②睡眠障碍而出现焦虑、抑郁情绪，下丘脑活性受到影响，尤其是应激状态下下丘脑－垂体－肾上腺轴(HPA)和下丘脑－垂15 体－甲状腺轴(HPT)调节失衡，影响机体分泌糖皮质激素、皮质醇等从而影响胰岛素敏感性及胰岛素的释放而影响胰岛功能、糖代谢异常。③睡眠相关性呼吸障碍时胰岛β细胞在低氧状态下直接受损害，并抑制其基因表达，使得细胞数量和功能下降、糖代谢调节异常、糖耐量受损[35]。④睡眠障碍导致的体重增加引发代谢综合征、胰岛素抵抗、糖代谢异常[36]。⑤研究表明糖尿病、肥胖症、OSA等疾病中血浆促炎因子IL-6水平的升高，睡眠障碍引起的代谢紊乱可导致炎性因子水平升高，加之人体本身对炎症的促进作用，加重糖代谢异常，并增加了相关疾病的发病风险[37]。3.2.1.3血糖波动与胰岛细胞功能相关性及糖尿病并发症机制认识血糖既是诊断糖尿病的重要依据也是评价糖尿病的基本指标，控制血糖一直是糖尿病的治疗核心。随着对糖尿病认识的深入，人们意识到在糖尿病的血糖管理过程中降低血糖不是唯一标准，有效的控制血糖波动显得越来越重要。研究表明糖尿病合并失眠患者的血糖波动与胰岛素功能存在明显的负相关性[38]。Kohnert等研究发现，血糖波动的幅度与餐后及基础胰岛β细胞功能呈负相关，餐后胰岛素分泌不足时，血糖波动尤为明显。临床研究发现，糖尿病病程较长，受到药物影响、并发症或自身胰岛功能的减退等所致胰岛β细胞功能下降可以加重血糖波动[39]。目前研究显示血糖波动影响糖尿病并发症的主要机制有：①对大血管并发症影响的机制：a.通过激活氧化应激而损伤胰岛β细胞和内皮功能，导致糖尿病及其并发症。b.血糖波动能使各种凋亡基因、黏附分子、细胞因子等产生增多，造成血管内皮损伤。c.慢性高血糖状态下胰岛内免疫反应被激活，炎症因子启动炎症反应对胰岛β细胞功能产生损伤并增加胰岛素抵抗。血糖波动增加炎症因子的产生而加速胰岛β细胞功能下降及细胞死亡。d.血糖波动产生应激反应激活了血小板，凝血因子活性增加使血管内高凝状态，而增加血栓形成和动脉粥样硬化的发生风险[40]。②对微血管病变的影响：高血糖通过AGEs、多元醇途径、己糖胺途径、PKC的激活，以及细胞内外信号转导调节异常等导致微血管的改变。血糖波动刺激上述过程，加速糖尿病微血管病变进程。③对低血糖和死亡率的影响：经大量研究表明血糖波动与低血糖风险呈正相关，低血糖事件增加糖尿病患者的全因死亡风险和心血管疾病相关死亡风险已是不争的事实[41]。综上，糖尿病患者易患失眠，失眠可引起胰岛功能的下降、糖代谢紊乱而使血糖不稳定造成血糖病理性的波动，血糖波动幅度大可加重胰16 岛细胞功能的减退及加速糖尿病并发症的发生，继而影响睡眠，如此循环一定程度上形成了恶性循环。3.2.2现代医学治疗2型糖尿病合并失眠概况①控制血糖：饮食控制及运动锻炼、戒烟、良好的生活作息习惯是控制血糖的重要手段。药物治疗口服降糖药物及注射降糖药物。2017年ADA糖尿病治疗标准中提到在综合考虑疗效、低血糖风险、对体重的影响、潜在不良反应、成本以及患者偏好的基础上，以患者为中心指导选择治疗的药物和适宜的降糖方案[42]。②改善睡眠：主要包括药物及非药物治疗。药物上通常以镇静药物为主，抗抑郁药物、褪黑素、抗焦虑药物等对失眠对睡眠亦有一定的改善作用，但对血糖的控制及原发的糖尿病无明显作用。嗜睡、乏力、精神萎靡等不良反应及该类药物易产生依赖、停药反弹等使人们对使用这一类药物有抵触心理。非药物疗法包括睡眠卫生宣教及心理疏导治疗。③减少血糖波动：控制血糖波动包括控制空腹及餐后血糖的波动。研究显示使用胰岛素控制血糖时，不同的胰岛素作用时间长短不同对血糖波动的影响亦不同，例如长效胰岛素类似物比中效胰岛素作用的时间长，能平稳降糖故血糖波动不明显，夜间发生低血糖的概率亦下降。2型糖尿病患者选用合适的胰岛素治疗方案能有效控制血糖，减少胰岛β细胞损害，改善胰岛β细胞功能，从而稳定血糖水平[43]。口服降糖药中降低餐后高血糖为主的药物，如格列奈类、α-糖苷酶抑制剂等主要控制餐后血糖，避免餐后血糖出现高峰值，从而减少血糖的波动。本次研究证实乌梅枣仁汤对改善2型糖尿病合并失眠患者的睡眠质量有明显作用。通过组内对比提示乌梅枣仁汤对FPG、2hPG、HbA1c值降低有意义（P＜0.05），证实乌梅枣仁汤能有效降低血糖水平；通过组内对比提示LAGE降低有意义（P＜0.05），证实乌梅枣仁汤能有效减少血糖漂移，改善血糖波动幅度；通过组内对比提示FINS、HOMA-β、HOMA-IR有统计学意义（P＜0.05），证实乌梅枣仁汤一定程度上保护胰岛细胞功能。3.3导师对本病的认识导师在继承前人宝贵经验的基础上，结合自己临床心得认为本病的17 发病过程中厥阴作用尤为突出，主要从厥阴与阴阳、厥阴与消渴、消渴与不寐三个方面理解：其一，厥阴中阴阳的生理特点。《素问·至真要大论》提到：“帝曰：厥阴何也？岐伯曰：两阴交尽也。”明确太阴和少阴交尽方为厥阴，有阴尽阳生之义。厥阴生理活动为阴阳相贯，水火调匀，其生理特点为阴盛阳弱、阴尽阳生、初生少阳，而这个阶段也正是阴阳能否顺利转化交接的关键。根据十二经络循行及子午流注理论，厥阴经上承少阳下传太阴，若厥阴病则少阳之阳气不入太阴，阴阳之气不相顺接，阴阳输布混乱，水火不得相济。其二，消渴发病与厥阴息息相关。柯琴曾于《伤寒附翼·卷下》中述:“阴之初尽，即阳之初出，所以一阳为纪，一阴为独，则厥阴病热，是少阳之相火使然也。火旺则水亏，故消渴。”黄元御在《四圣心源·消渴根源》中指出：“消渴者，足厥阴之病也。”尤在泾在《金匮要略·心典》中论述：“夫厥阴风木之气，能生阳火而烁阴津，津虚火实，脏燥无液，求救于水，则为消渴。”导师认为厥阴病时阳气不入阴，阴虚内热，热扰厥阴出现体内气血逆乱、阴阳失调。阴液损伤，自觉口渴，同时肝木不育肾火，肾阳亏虚，肝木失根，郁而生风化热，热灼伤津，故饮水自救。肝气横逆犯脾胃，脾胃气机壅滞，郁而化火，胃火旺盛则多食易饥，脾胃运化水谷功能失常，肌肉不充则消瘦；肝疏泄失常，失于输布精微以充肾，肾封藏失司，故发多尿。故以厥阴阴阳失调为消渴病之根源。若人体因忧思、劳倦、饮食不节等因素导致厥阴阴阳失调，肝气阻滞，郁而化火，阴虚内热，灼伤津液而生消渴。病消渴者，若体内阴阳平和，顺应一日之阴阳变化，则血糖波动较小；若阴阳失衡，则血糖波动较大。黎明时分，阳气始发，阴气入里，为厥阴之象，若厥阴病，阴阳不相平衡，血糖波动大，为现代医学之糖尿病黎明现象。其三，消渴与不寐。本病因厥阴阴阳失调而发消渴，在消渴的基础上继发不寐。根据脏腑及五行学说，厥阴为风木之脏，居于中焦，肾水为肝木之母，心火为肝木之子，肝木生于肾水而孕心火，厥阴为阴阳寒热俱备的经脏，所以病理上多寒热错杂之证。厥阴未病，厥阴肝气血阴阳调和，肝阳平和，肝通过正常疏泄维持气血运行，助肾水上滋心阴，心阴血得以充养，助肾阳以温润心阳，则神志活动正常。厥阴病消渴时，肝经气血逆乱，肝气郁而化火，肝火灼伤肝阴，肝阴血不足而肝火更旺。18 一方面，肝阴不足，肝木不育肾火，肾阳亏虚；另一方面肝火横冲犯脾，脾运化失司，湿邪内蕴耗损脾阳。肝阳过亢疏泄太过，下灼肾精，肾精亏损不能上乘以充养心血，耗损心阴，心阳偏旺，肝火上炎而扰动心神，神愈发不安宁故心烦失眠。下焦为寒故见腰膝酸冷、手足畏寒、大便稀溏等症状，上焦火旺，火热亢于上故见心烦失眠、口渴等以热为主的症状，故当属上热下寒、寒热错杂之证。综上，2型糖尿病合并失眠厥阴之为病，阴阳失调，寒热错杂，扰动心神，神不安宁故发病。3.3.1乌梅枣仁汤组方特点本方是导师卜献春主任医师根据多年临床经验总结下来的良方，以寒温并用之乌梅丸为主方，合酸枣仁汤之安神药物加减而成，具体组成：乌梅15g、酸枣仁30g、茯神20g、知母10g、当归15g、肉桂3g、太子参10g、黄连3g、黄柏6g、川芎10g、甘草6g，十一味药组成。乌梅丸为张仲景《伤寒论》中治疗厥阴篇论治之方，《医宗金鉴》曾述“此药之性味，酸苦辛温，寒热并用，故能解阴阳错杂，寒热混淆之邪也。”消渴不寐因厥阴肝阴阳失调而出现的上热下寒、寒热错杂证，故投以寒温并用之方以安神助眠。乌梅味酸性温，酸入肝而温则升，酸敛之中含生发之性，以乌梅之酸以敛泄肝木，同时滋生木液，益肝阴以防木火太过；酸枣仁甘酸而平，归心、肝、胆经，甘平养血宁心，酸平敛阴柔肝安神。乌梅、酸枣仁共用为君，有养调肝柔肝，养血宁神之功。知母苦、寒，具有清热泻火之功，以泻上焦之火热；茯神甘淡平，归心、脾、肾经，益心脾而宁心安神；当归甘、辛、温，归肝、心、脾经，具有补血和血之功效，与乌梅相配，酸甘化阴，益肝阴养心血；太子参味甘、微苦，性平，有益气健脾，生津润肺之效，此处有益脾阳、健运脾胃之效，并与乌梅、当归配伍达到气血双补、养心安神。知母、茯神、当归、太子参共为臣，有养阴血、清热安神之功。肉桂味辛、甘，性大热，归肾、脾、心、肝经，温肾暖脾，辛热壮其少火，温阳化气。黄连苦寒，归心、脾、胃、肝、胆、大肠经，有清热燥湿，泻火解毒之功。药方取黄连苦寒，入少阴心经，除上焦之火热；取肉桂辛热，入少阴肾经，暖水脏，以助肾水上济养心。肉桂配伍黄连寒热并用，如此水火既济，补肾益心。黄柏味苦性19 寒，归肾、膀胱经，有清热燥湿，泻火除蒸，解毒疗疮之效。黄连、黄柏苦寒并用，合知母以清火而除烦。川芎性辛，温，入肝、胆经，以川芎之辛散，入肝以调肝血疏肝气，与酸枣仁相伍，辛散与酸收并用，补血与行血结合，以养血调肝，养心安神。以上六味共为佐药。甘草与乌梅酸甘化阴，滋养阴液，以助阴阳平调，并调和药性，为使药。诸药合用以平调阴阳、清上温下、宁心安神。3.3.2单味中药的现代医学理论基础乌梅具有抑菌、保护肝功能、镇静催眠、抗肿瘤、降血糖、免疫调节、抗过敏等作用，黎同明[44]通过乌梅水煎液与生理盐水比较，证实乌梅水能减少小鼠的自主活动次数，缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，增加入睡效率。酸枣仁具有镇静催眠、抗惊厥、抗心律失常、改善心肌缺血、降血压、降血脂等作用，酸枣仁主要活性成分黄酮经研究证实有中枢抑制作用，拮中枢兴奋作用。知母具有降血糖、降脂、抗动脉粥样硬化、抗血小板聚集、抗应激活性等药理作用，能抑制α-葡萄糖苷酶的活性，降低血糖。茯神具有抗肿瘤、镇静、抗氧化、免疫调节、降血糖等多方面的药理作用，药理研究实验表明茯神对睡眠时间有延长作用,对入睡困难、易醒有改善作用。当归主要有保护心脏、抑制平滑肌、抗血小板聚集、抗炎等作用。当归对神经系统有中枢抑制、镇痛、抗惊厥、神经修复等多个方面作用。川芎具有抑制大脑活动，提高血管、呼吸中枢兴奋度等作用，有研究指出川芎能抑制大鼠的自发活动，具有镇静作用[45]。肉桂具有抗溃疡、抗腹泻、利胆、降压降糖等作用，药理实验证明肉桂中的主要成分肉桂挥发油有降血糖作用，肉桂所含的某些未知成分能提高胰岛素的敏感性，有助于降低血糖[46]。太子参的药理活性主要有增加免疫、抗氧化、降血糖、抗应激、抗疲劳等作用，太子参多糖可明显降低空腹血糖水平[47]。黄连有抗溃疡、降血糖、抗心律失常等作用，黄连主要成分黄连素有降糖作用平稳，不良反应少等优势。黄柏具有抗菌、收敛、抗癌、解热、降血糖及杀虫等作用，Km，Sung-Jin等人通过实验发现，黄柏提取物可以加速肝糖原的合成从而降低血糖。研究证明甘草具有抗溃疡、抑制胃酸分泌、缓解胃肠平滑肌痉挛及镇痛作用，并能促进胰液分泌，同时有抗菌、抗炎、抗肿瘤等作用。20 3.4乌梅枣仁汤治疗2型糖尿病合并失眠的体会1.乌梅枣仁汤是导师卜献春教授在多年行医过程中总结出来的经验方。本课题主要以空腹、餐后2小时及糖化血红蛋白评判血糖水平，血糖漂移评判血糖波动，胰岛素、胰岛素分泌指数、胰岛素抵抗指数评判胰岛功能，中医证候量表积分评判中医症状改善情况，匹兹堡睡眠质量指数评分表评判睡眠质量，以及相关安全性检查等，研究思路清晰，目的明确。通过本次研究证实，对2型糖尿病合并失眠（寒热错杂证）患者的症状有明显改善作用，并能降低血糖水平、减少血糖波动幅度、改善胰岛功能，疗效及安全性均获得肯定。2.实验过程中仍存在些许问题，本课题未能进行大样本、多中心随机对照临床试验，病例覆盖不够全面；实验室缺乏是动态血糖监测系统，仅以血糖漂移粗略估计血糖波动；以空腹胰岛素为主的稳态模式评估法计算胰岛功能，评估胰岛功能存在误差等。在之后应完善更为科学的实验方案设计减少实验误差以更好的评定乌梅枣仁汤的疗效，探究其作用机制，为2型糖尿病合并失眠的患者提供治疗。21 结论1.乌梅枣仁汤有利于改善2型糖尿病合并失眠寒热错杂证的心烦不寐、心悸多梦、口干多饮、小便清长等临床症状。2.乌梅枣仁汤能有效降低2型糖尿病合并失眠患者的空腹及餐后血糖、糖化血红蛋白，并减少血糖漂移，一定程度上改善胰岛功能，适用于血糖控制不佳、胰岛功能减退的2型糖尿病合并失眠患者。3.经安全性检测证实乌梅枣仁汤没有不良反应，安全可靠且无毒副作用。22 致谢时光飞逝,硕士研究生生活即将结束,值此毕业之际,我谨向所有关心、爱护、帮助我的人们表示最诚挚的感谢和最美好的祝愿。首先，衷心感谢我尊敬的导师卜献春教授,本论文是在导师卜献春教授的悉心指导与关怀下完成的，从论文的选题、研究方向以及论文内容拟定等都离不开卜献春老师耐心的指导与启发。卜老师治学严谨、求真务实、精益求精的作风、诲人不倦的高尚师德以及风趣幽默的谈吐给我留下了深刻的印象，不仅使我树立了远大的学术目标,还教导了我很多为人处世的道理,终身受用。三年来，卜老师在我的学习、工作和生活上给予了无微不至的关怀，使我终生难忘。在此，谨向恩师表示最崇高的敬意和最衷心的感谢！感谢各位评审、专家、教授在百忙之中抽出时间审阅我的论文,并提出您宝贵的意见和建议，将使我受益匪浅。衷心感谢湖南中医药大学研究生处及各湖南省中医药研究院教学办公室全体老师的培养和教育。感谢湖南省中医药研究院附属医院的全体老师在我学习期间对我的教导及支持，我亲爱的师兄、师姐、师妹在资料收集中无私的帮助、并在遇到困难时不断勉励。最后,我衷心感谢我的父母，正因为有他们的支持我才能完成三年的学业,实现我不断进取的理想。感谢我的爱人潘卓夫博士在我论文写作期间给我的帮助及支持。23 参考文献[1]XuJ,WangJ,ChenB.SLC30A8(ZnT8)variationsand,type2diabetesintheChineseHanpopulation.[J].Genetics&MolecularResearch,2012,11(2):1592-1598.[2]王绪朝,王钢柱,孙爱励,等.氟桂利嗪合用噻庚啶治疗糖尿病伴失眠[J].实用糖尿病杂志,2005,1(2):39-40.[3]周小智,肖黎明,郭剑平,等.睡眠障碍对2型糖尿病患者血糖波动的影响[J].赣南医学院学报,2016,36(2):235-237.[4]刘洪丽,韩颖,吴英凤,等.改善睡眠质量对伴睡眠障碍的2型糖尿病患者的影响[J].海南医学,2014(18):2667-2669.[5]马丽.改善睡眠质量对伴有睡眠障碍的2型糖尿病患者的影响[J].中国实用医药,2015(20):204-205.[6]林兆耆戴自英编.实用内科学[M].人民卫生出版社,1981.[7]孙军卫,郭晓珍,俞海燕.空腹高血糖对初发2型糖尿病患者口服葡萄糖激发胰岛素释放试验的影响[J].现代医学,2009,37(4):291-293.[8]中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中国成人失眠诊断与治疗指南[J].中华神经科杂志,2012,45(7):534-540.[9]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].中国医药科技出版社，2002：134-139.[10]孙传兴．临床疾病诊断依据治愈好转标准[M].北京：人民军医出版社，2006．72．[11]谢顺英.“参麦散”加减治疗糖尿病合并失眠的临床观察[J].医学信息,2013(13):173-174.[12]赵静,张建.黄连温胆汤加减治疗2型糖尿病伴失眠症疗效观察[J].中西医结合研究,2016,8(4).[13]陆伟珍,徐东丽,王翘楚.交泰丸对糖尿病伴失眠治疗的临床研究[J].河北中医药学报,2015(2):35-37.[14]薛凤敏,潘满立.血府逐瘀汤加减治疗糖尿病失眠症疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2010,19(21):2629-2630.[15]王锐,孙其伟,靳昭辉,等.高普治疗2型糖尿病合并失眠经验[J].中国中医药信息杂志,2016,23(11).[16]李静,高天舒.高天舒教授治疗2型糖尿病合并失眠的经验[J].中华中24 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附录1：综述中医药治疗2型糖尿病合并失眠及血糖波动的研究概况[摘要]2型糖尿病合并失眠是临床常见疾病，发病率逐年上升，失眠与糖尿病之间的相互影响引起关注。随着对糖尿病失眠的病理生理机制的深入研究，血糖波动的危害性越来越受到重视。因此，本文结合近年中医药治疗2型糖尿病合并失眠及血糖波动的相关文献，对中医药治疗2型糖尿病合并失眠及血糖波动的研究进展作以综述。[关键词]2型糖尿病；失眠；血糖波动【Summary】Type2diabeteswithinsomniaisacommonclinicaldisease,theincidenceofdiseaseisincreasingyearbyyear,andthemutualinfluencebetweeninsomniaanddiabetesattractsattention.Withthein-depthstudyofthepathophysiologicalmechanismofdiabeticinsomnia,thedangersofbloodglucosefluctuationhavebeenpaidmoreandmoreattention.Therefore,combinedwithrecentliteraturesabouttype2diabetescombinedwithinsomniaandbloodglucosefluctuation,thisarticlereviewstheprogressofTCMtreatmentoftype2diabeteswithinsomniaandbloodglucosefluctuation.【Keywords】Diabetesmellitus；insomnia；Bloodglucosefluctuations2型糖尿病(Type2DiabetesMellitusT2DM)是一种以糖、脂质和蛋白质代谢紊乱导致的慢性高血糖为特征的全身性、代谢性内分泌疾病。糖尿病患者在慢性高血糖状态下的容易由于微循环障碍、神经细胞损伤、胰岛功能减退等复杂的病理变化而引发失眠。长期不能获得正常睡眠可能导致人体产生应激反应或加重糖类代谢紊乱而加据糖尿病[1]。糖尿病患者不论病情严重程度、病程长短都极易引起失眠,失眠可引起胰岛功能的下降、糖代谢紊乱而使血糖不稳定造成血糖波动幅度大，血糖病理性波动加重糖尿病胰岛功能的减退及加速并发症的发生从而影响睡眠，如此循环一定程度上糖尿病、失眠、血糖波动三方就形成了恶性循环。现代医学对本病的治疗主要以镇静药物为主，抗抑郁药物亦对改善睡眠有一定效果，但都对患者的血糖控制及其他症状疗效不明显。现就近年来28 中医药治疗2型糖尿病合并失眠的临床研究综述。从中医对糖尿病伴发失眠的治疗展开，主要有辨证论治、专方专药、中成药制剂、针灸及外治法疗等。1辨证论治王锐[2]等总结高普治疗2型糖尿病合并失眠经验认为：病机分虚实，攻邪兼扶正，如有痰热、胃不和者，选方用二陈汤合温胆汤加减；若久病，瘀血阻滞经脉，使阳不入阴，心肾不交而致失眠，血府逐瘀汤较适用；阴虚内热、心神失养、久病阳虚偏重者，选方常用六味地黄汤；糖尿病伴失眠寒热错杂证，参芪麦味地黄汤加减可获良效；对肝气郁结者，临床多运用柴胡疏肝散、丹栀逍遥散或四逆散加减治疗。李静[3]总结高天舒教授治疗2型糖尿病合并失眠的经验，将消渴不寐分为痰热扰心型、阴虚火旺型、瘀血阻络型。消渴失眠的很多病人与痰的关系密切，方选黄连温胆汤加味；针对抑郁、焦虑的患者，在栀子豉汤为主的基础上加入酸枣仁45g和麦门冬10g；消渴后期其病机多见寒热错杂兼血瘀，“久病必有瘀”,应用百合地黄汤和抵当汤加减。李赛美[4]教授根据糖尿病失眠产生的原因不同，审证求因，如郁热者用桅子豉汤，气郁者用柴胡加龙牡汤，胃气不和用旋覆代储汤，痰热者用小陷胸汤，阴虚水热互结用猪苓汤，肾阴不足、心阳独亢者用黄连阿胶汤，心阳虚用桂甘龙牡汤，肾阳虚用干姜附子汤，营卫不和用桂枝汤等。2专病专药赵静、张建[5]认为2型糖尿病伴失眠症病因多为体内宿痰之郁易酿成痰热，火炽上逆，阻遏心窍，扰动心神而致心神不安，阴阳失调而致失眠。PSQI评分及血糖水平均显著优于治疗前（P＜0.05，P＜0.01），且较对照组显著改善（P＜0.05）。证实黄连温胆汤加减能有效治疗糖尿病失眠症，并有助于控制血糖。薛凤敏[6]等采用血府逐瘀汤加减治疗糖尿病失眠44例经临床验证，应用血府逐瘀汤加味治疗糖尿病失眠症，总有效率95%，疗效可靠。王玉乾[7]等观察栀子豉汤加味治疗糖尿病合并失眠，在栀子豉汤为主的基础上加入酸枣仁和麦门冬各20g。经试验验证治疗总有效率91.2％。刘芳[8]观察黄连阿胶汤加味治疗糖尿病合并失眠的临床疗效，结果显示：临床治愈15例，显效13例，有效7例，无效3例，总有效率为92％，证实黄连阿胶汤加味治疗糖尿病合并失眠症疗效显著，能明显改善患者的生活质量。陆伟珍[9]等认为糖尿病人的失眠病29 机多属五脏虚弱,阴虚阳亢,日久阴阳失交,心肾不能相济。用临床观察证实交泰丸对糖尿病伴失眠患者既能改善睡眠,又可以调节血糖的双重治疗作用。袁栋材[10]观察补阳还五汤加减配合心理疏导治疗糖尿病失眠症，总有效率治疗组96.00%，对照组78.26%，证实补阳还五汤加减配合心理疏导治疗糖尿病失眠症疗效显著。谢顺英[11]认为“消渴”的主要病机是阴亏燥热，五脏虚弱。自拟“参麦散”加减治疗糖尿病合并失眠的临床疗效，结果显示治疗组总有效率98.00%，对照组总有效率50.00%。证实“参麦散”加减治疗糖尿病合并失眠疗效显著。张彩萍、刘金耀[12]观察滋阴祛瘀安神汤治疗糖尿病伴失眠症的临床疗效。予滋阴祛瘀安神汤治疗，结果证实滋阴祛瘀安神汤治疗糖尿病伴失眠症有较好疗效。王宁[13]总结于世家教授治疗糖尿病失眠临证经验，不寐方为本，根据患者的不同兼症，四诊合参，辨证论治，在不寐方基础上灵活加减化裁，临床取得较好疗效。常用组方药物如下：黄精50g、五味子30g、酸枣仁30g、夜交藤30g、钩藤30g、天麻30g、丹参20g、珍珠母50~100g。张树桐[14]总结王德惠治疗2型糖尿病合并失眠经验，自拟睡眠方治疗2型糖尿病合并失眠，取得良好效果。组方如下:百合30g,枸杞子30g，五味子15g，合欢皮30g,酸枣仁30g,茯苓20g，知母15g,黄连15g，川芍15g，丹参20g,淫羊藿15g，半夏15g，夏枯草15g，共奏养阴安神、活血清热之效。赵健美、赵新英[15]认为本病发生的主要机理是脏腑虚损，脾肾不足，髓海空虚，痰瘀阻滞，清窍失养；或肝郁气滞，郁久化火，痰火扰心，心神失养，神不守舍所致。运用自拟渴寐方治疗DM伴失眠30例，结果显示临床痊愈7例，显效8例，有效10例，无效5例，总有效率占83．3％。徐隽斐[16]等采用随机、对照方法，通过持续动态血糖监测观察健脾清化方对2型糖尿病患者血糖波动的影响。证实健脾清化方能有效减少日间和日内血糖波动，减少低血糖发生的危险性。并能改善胰岛细胞早相分泌功能。3中成药制剂李晓敏[17]等观察丹栀逍遥颗粒治疗糖尿病合并失眠的疗效。结果显示治疗组总有效率92.5％，对照组总有效率65％。证实丹栀逍遥颗粒具有疏肝解郁，清热泻火，养血安神等功效。周斌[18]等评价百乐眠胶囊治疗2型糖尿病伴失眠症的临床疗效，证实百乐眠胶囊治疗2型糖尿病伴失眠症安全、有效，并有助于控制血糖。黄辉[19]观察乌灵胶囊与阿普唑30 仑治疗2型糖尿病伴失眠症患者临床疗效，观察实验组、对照组的总有效率、不良反应率，观察服药期间患者空腹血糖（FBG）以及糖化血清白蛋白水平。证实乌灵胶囊治疗2型糖尿病伴失眠症能够明显改善患者睡眠，一定程度上改善血糖水平，值得推广。王凌芬[20]等观察益心舒胶囊合用脉血康胶囊治疗老年糖尿病患者失眠的疗效。结果证实益心舒胶囊合用脉血康胶囊对治疗老年糖尿病失眠有显著疗效,无不良反应。4.针灸及未治法［21］林玉平将60名患者随机分为对照组与治疗组，对照组予舒乐安定口服;治疗组予灵龟八法针刺，治疗结束及随访1个月时，治疗组空腹血糖、PSQI评分、DSQL(糖尿患者生活质量特异性量表)评分较对照组低(P＜0.05)，治疗组失眠治疗总有效率为87.9%，高于对照组的68.96%(P［22］＜0.05)，证实针刺治疗糖尿病失眠患者有效。佘广玉通过对比艾灸15min组和艾灸30min组均选取神门、三阴交两对穴位行温和灸治疗，西药对照组口服舒乐安定，以治疗前后各组总有效率、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）积分及失眠严重程度指数（ISI）积分评定疗效，证实艾灸治疗可以改善2型糖尿病患者的失眠症状，显著提高睡眠质量，艾灸治疗效果与灸治时间长短之间呈正相关的关系，适当延长灸治时间，有助于提高艾灸疗效。宋慧丽[23]运用耳穴埋豆治疗糖尿病伴发失眠患者疗效分析及护理，应用耳穴埋豆治疗并护理糖尿病伴发失眠患者30例，并与常规治疗及护理30例对照观察。治疗上以镇静安神、调节阴阳为治则。治疗组取神门、皮层下、交感为主穴，心、肝、脾、肾、胆、胃、小肠为配穴。结果显示耳穴压豆治疗能清心安神，交通心肾，主治失眠。陈雪华、吴静[24]据具体的中医辨证分型对被试者进行睡前的穴位按摩。通过手法按摩穴位，可使全身经脉气血得以流畅，阴阳得以平衡，即神有所主，心神得安，使患者在按摩过程中身心放松，逐渐进入睡眠状态。结果显示总有效率91．6％。结论提示穴位按摩可有效缩短患者入睡时间，延长真正睡眠时间，明显改善老年糖尿病患者的睡眠障碍。甘丰妹[25]观察中药足浴调治老年糖尿病患者睡眠障碍疗效，对照组予温水足浴，治疗组予中药足浴。足浴配方：酸枣仁20g，夜交藤20g，合欢皮20g，熟地20g，山茱萸12g，桑螵蛸20g，当归10g，川芎15g，肉桂10g，陈皮10g，石菖蒲15g，艾叶10g。研究结果显示治疗组总有效率显著大于对照组，表明中药足浴可显著改善老年人的睡眠障碍。31 5.问题与展望综上所述，糖尿病合并失眠是临床的常见病、多发病，具有疗程长、易反复、疗效差的特点，且病情迁延易造成抑郁、焦虑等心理障碍。血糖控制是糖尿病治疗的核心。糖尿病的预后及慢性并发症的发生和发展不仅与整体血糖控制水平密切相关，也与血糖波动性密切相关。不少研究文献证明中医在整体观念和辨证论治的指导下，对本病的治疗有提高疗效，减少血糖波动、延缓并发症等优势，但目前中医药对血糖波动治疗方面研究较少，需引起越来越受到广大患者和医务工作者的重视。参考文献[1]王绪朝,王钢柱,孙爱励,等.氟桂利嗪合用噻庚啶治疗糖尿病伴失眠[J].实用糖尿病杂志,2005,1(2):39-40.[2]王锐,孙其伟,靳昭辉,等.高普治疗2型糖尿病合并失眠经验[J].中国中医药信息杂志,2016,23(11):114-116.[3]李静,高天舒.高天舒教授治疗2型糖尿病合并失眠的经验[J].中华中医药学刊,2007,25(8):1560-1561.[4]郝艺照,徐笋晶,李赛美,等.李赛美教授治疗2型糖尿病合并睡眠障碍处方用药分析[J].燕山大学学报,2015,39(1):51-56.[5]赵静,张建.黄连温胆汤加减治疗2型糖尿病伴失眠症疗效观察[J].中西医结合研究,2016,8(4):176-178.[6]薛凤敏,潘满立.血府逐瘀汤加减治疗糖尿病失眠症疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2010,19(21):2629-2630.[7]王玉乾,张利众,李培建.栀子豉汤加味治疗糖尿病合并失眠68例[J].中医药信息,2004,21(3):36-36.[8]刘芳.黄连阿胶汤加味治疗糖尿病合并失眠38例[J].中国中医药现代远程教育,2013,11(13):104-104.[9]陆伟珍,徐东丽,王翘楚.交泰丸对糖尿病伴失眠治疗的临床研究?[J].河北中医药学报,2015(2):35-37.[10]袁栋材,刘莹,伊春花,等.补阳还五汤加减治疗糖尿病失眠症50例疗效观察[J].新中医,2015(4):109-111.[11]谢顺英."参麦散"加减治疗糖尿病合并失眠的临床观察[J].医学信息,2013(13):173-174.32 [12]张彩萍,刘金耀.滋阴祛瘀安神汤治疗糖尿病伴失眠症50例临床观察[J].浙江中医杂志,2010,45(6):420-421.[13]王宁,于世家.于世家教授治疗糖尿病失眠临证经验[J].辽宁中医药大学学报,2013(1):163-165.[14]张树桐.王德惠治疗2型糖尿病合并失眠经验[J].江西中医药,2013(3):22-22.[15]赵健美,赵新英.渴寐方治疗糖尿病伴失眠30例[J].中医研究,2007,20(1):37-38.[16]徐隽斐,侯瑞芳,顾逸梦,等.健脾清化方对2型糖尿病(寒热错杂型)血糖波动的作用研究[J].辽宁中医杂志,2015(9):1674-1676.[17]李晓敏,裴瑞霞.丹栀逍遥颗粒治疗糖尿病合并失眠40例[J].大家健康旬刊,2016,10(9).[18]周斌,张磊.百乐眠胶囊治疗2型糖尿病伴失眠症60例观察[J].实用中医药杂志,2015,31(10):953-954.[19]黄辉.乌灵胶囊与阿普唑仑治疗2型糖尿病伴失眠症临床分析[J].中国实用神经疾病杂志,2015(8):16-18.[20]王凌芬,苏敬文,柳宁,等.益心舒胶囊合用脉血康胶囊治疗老年糖尿病患者失眠的疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志,2014(10):1217-1219.[21]林玉平,范冠杰.灵龟八法治疗2型糖尿病失眠的临床研究[J].中华中医药杂志,2014(9):2863-2866.[22]佘广玉,周方圆.艾灸治疗2型糖尿病失眠的临床研究[J].浙江中医药大学学报,2017,41(12).[23]宋慧丽.耳穴埋豆治疗糖尿病伴发失眠患者疗效分析及护理体会[J].河北中医,2014(5):758-759.[24]陈雪华,吴静.穴位按摩对老年糖尿病患者睡眠障碍的效果观察[J].光明中医,2014,29(3):560-561.[25]甘丰妹.中药足浴调治老年糖尿病患者睡眠障碍35例临床观察[J].江苏中医药,2012,44(3):42-43.33 附录2：随机数字表162277943949544354821737932378AAAAAAAAA844217533157245506887704744767AAAAAAAA630163785916955567199810507175AAAAA332112342978645607AAAAAAA随机数字表法，采用前瞻性随机对照方法进行观察。将患者按就诊的先后顺序编为0～59号。我们随机从随机数字表第6行第1个数（16）开始，自左向右查找，凡遇到小于等于59的数记下，直到找出30个这样的数，将与这30个数相同编号的患者分在治疗组，余下的分在对照组，在查表中凡重复数则舍去，参考上表。分在治疗组的患者为以下编号：16,22,39,49,54,43,17,37,23,42,53,31,57,24,55,6,4,47,1,59,19,10,50,33,21,12,34,29,56,7；剩下的30名则分在对照组。34 附录3：量表、积分表和实验数据登记表1基本信息随机编号受试组别□治疗组□对照组姓名性别□男□女年龄岁住院/门诊号BMI（Kg/m2）病程年既往史□无□高血压□冠心病□其他______曾经服用1.服用2.未服用过助眠药□糖尿病肾病□糖尿病周围神经病变□糖尿病足并发症情况□糖尿病胃肠病变□糖尿病视网膜病变□其他观察日期201年月日开始，201年月日结束2血糖及胰岛功能相关指标监测项目治疗前治疗后血糖（mmol/l）第1天第2天第3天第26天第27天第28天凌晨12点空腹早餐后2h午餐前午餐后晚餐前晚餐后LECGHbAlC（%）治疗前治疗后监测项目第1天第2天第3天第26天第27天第28天空腹胰岛素HOMA-IRHOMA-β35 3中医证候分级量化表（参照中药新药临床研究指导原则）治治症状评分标准疗疗前后0分：无；2分：每日睡眠不足6小时，心烦不寐偶觉心烦；4分：每日睡眠不足4小时，经常烦躁；6分：烦躁不宁，彻夜难眠0分：无；2分：偶有发生（＜2次/周）；心悸多梦4分：时常发生（＞2次/周）；6分：经常发生（＞4次/周）。0分：无；2分：偶发口干，无需饮水；口干多饮4分：口干可以忍受，饮少量水可缓解；6分：整日口干，大量饮水仍不能缓解0分：无；2分：小便色淡、次数比平日小便清长多1‐2次；4分：小便色淡、小便次数比平日多3‐5次；6分：小便色淡、每日小便10次以上0分：无；2分：四肢冰凉尚可忍受；4形寒肢冷分：四肢冰冷，添衣取暖可缓解；6分：怕冷添衣取暖不缓解0分：无；1分：头晕眼花，时作时止；头晕2分：视物旋转，不能行走；3分：眩晕欲扑，不能站立。胸胁胀痛0分：无；1分：偶尔胸胁隐隐胀痛；2分：胸胁胀痛经常发作，较明显；3分：胸胁胀痛持续很明显。口苦0分：无；1分：偶有；3分：经常发作；3分：持续不解脘痞0分：无；1分：偶有，每次持续时间＜1h；2分：经常发生，每次持续时间1-3h；3分：持续不解，每次>3h大便稀溏0分：大便质软成形；1分：大便稀软；2分：大便溏；3分：黏稀水样便。乏力0分：无；1分：精神不振，不影响工作；2分：精神疲乏，工作能力下降；3分：精神极度疲乏，工作能力明显下降。腰膝酸冷0分：无；1分：腰膝酸胀冰凉，时而作痛；2分：腰膝酸胀冰冷，需变换体位；3分：腰痛如折，疼痛不已，须服药。症状总得分36 4安全性观测指标时间项目治疗前治疗后异常备注血压(mmHg)□正常□异常□正常□异常心率(次/分)□正常□异常□正常□异常呼吸(次/分)□正常□异常□正常□异常WBC（×1012/L)血RBC(×109/L)常Hb(g/L)规Pt(×109/L)尿常规□正常□异常□正常□异常粪便常规+OB□正常□异常□正常□异常肝ALT（U/L）功能AST（U/L）肾BUN（mmol/L）功Cr（umol/L）能心电图□正常□异常□正常□异常5不良反应观察表具体表现发生时间持续时间处理措施(是否停药)37 6匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)受试者编号：评定日期：第___次评定填表提示：以下的问题仅与您过去一个月的睡眠习惯有关。你应该对过去一个月中多数白天和晚上的睡眠情况作精确的回答，要回答所有的问题：1.近一月，晚上睡觉通常是＿＿点。2.近一月，每晚入睡通常需＿＿分钟。3.近一月，通常早上＿＿点起床。4.近一月，每晚通常睡眠＿＿个小时(不等于卧床时间)。对下列问题请用”√”号划出一个最合适的答案。5.近一月，因下列情况影响睡眠而烦恼：a.入睡困难(30分钟内不能入睡)①没有②少于1次③1～2次④3次以上b.夜间易醒或早醒①没有②少于1次③1～2次④3次以上c.夜间去厕所①没有②少于1次③1～2次④3次以上d.呼吸不畅①没有②少于1次③1～2次④3次以上e.咳嗽或鼾声高①没有②少于1次③1～2次④3次以上f.感觉冷①没有②少于1次③1～2次④3次以上g.感觉热①没有②少于1次③1～2次④3次以上h.做噩梦①没有②少于1次③1～2次④3次以上i.疼痛不适①没有②少于1次③1～2次④3次以上j.其它影响睡眠的事情①没有②少于1次③1～2次④3次以上如有，请说明＿＿＿＿＿＿＿＿。6.近一月，总的来说，您认为自己的睡眠①很好②较好③较差④很差7.近一月，您用药物催眠的情况①没有②少于1次③1～2次④3次以上8.近一月，您常感到困倦吗?①没有②少于1次③1～2次④3次以上9.近一月，您做事情精力不足吗?①没有②少于1次③1～2次④3次以上得分情况：睡眠质量（）入睡时间（）睡眠时间（）睡眠效率（）睡眠障碍（）日间功能障碍（）总分（）38 7匹兹堡睡眠质量指数使用和统计方法A睡眠质量：根据条目6的应答计分较好计1分，较差计2分，很差计3分。B入睡时间：1）条目2的计分为≤15分计0分，16～30分计1分，31~60计2分，≥60分计3分。2）条目5a的计分为无计0分，<1周/次计1分，1~2周/次计2分，≥3周/次计3分。3）累加条目2和5a的计分，若累加分为0计0分，1~2计1分，3~4计2分，5~6计3分C睡眠时间：根据条目4的应答计分，>7小时计0分，6~7计1分，5~6计2分，<5小时计3分。D睡眠效率1）床上时间=条目3（起床时间）-条目1（上床时间）2）睡眠效率=条目4（睡眠时间）/床上时间×100%3）成分D计分位，睡眠效率>85%计0分，75~84%计1分，65~74%计2分，<65%计3分。E睡眠障碍：根据条目5b至5j的计分为无计0分，<1周/次计1分，1~2周/次计2分，≥3周/次计3分。累加条目5b至5j的计分，若累加分为0则成分E计0分，1~9计1分，10~18计2分，19~27计3分。F催眠药物：根据条目7的应答计分，无计0分，<1周/次计1分，1~2周/次计2分，≥3周/次计3分。G日间功能障碍：1）根据条目7的应答计分，无计0分，<1周/次计1分，1~2周/次计2分，≥3周/次计3分。2）根据条目7的应答计分，没有计0分，偶尔有计1分，有时有计2分，经常有计3分。3）累加条目8和9的得分，若累加分为0则成分G计0分，1~2计1分，3~4计2分，5~6计3分PSQI总分=成分A+成分B+成分C+成分D+成分E+成分F+成分G39 －文明求實縱承奢新
