《系统性红斑狼疮住院病人常见并发症的发病情况及其影响因素的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
？分类号：密级：ＵＤＣ：编号：安徽医科大学学位论文系统性红斑狼疮住院病人常见并发症的发病情况及其影响因素的研究Ｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｐｒｅｖａｌｅｎｃｅａｎｄｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｏｆｔｈｅｃｏｍｍｏｎｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｓｔｅｍｉｃｐｙｌｕｐｕｓｅｒｔｈｅｒｍａｔｏｓｕｓｙ李思指导教师姓名叶冬青教授）安徽医科大学公共卫生学院）重大自身免疫性疾病安徽省重点实验室申请学位级别硕士申请学位级别硕士８－提交论文日期２０１０３论文答辩日期２０－０５１８学位授予单位和日期安徽医科大学２０－１８０６答辩委员会主席沈冲副教授评阅人盲审２０１８年５月Ｉ 安徽医科大学AnhuiMedicalUniversity硕士学位论文系统性红斑狼疮住院病人常见并发症的发病情况及其影响因素的研究Studyontheprevalenceandinfluencingfactorsofthecommoncomplicationsinhospitalizedpatientswithsystemiclupuserythematosus作者姓名李思指导教师叶冬青教授学科、专业流行病与卫生统计学研究方向慢性病分子流行病学论文工作时间2015年9月至2018年3月基金项目国家自然科学基金（81673258）2018年5月 学位论文独创性声明本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研宄工作及取得的研宂成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研宄成果一。与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。（学位论文作者签名：Ｍ你孙ｆｊ：期＿日学位论文使用授权声明本人完全了解安徽医科大学有关保留、使用学位论文的规定：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。愿意将本人的学位论文提交《中国博士学位论文全文数据库》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库》和《中国学位论文全文数据库》中全文发表，并可以以电子、网络及其他数字媒体形式公开出版，并同意编入ＣＮＫＩ《中国知识资源总库》，在《中国博硕士学位论文评价数据库》中使用和在互联网上传播。保密的学位论文在解密后适用本规定＾学位论文作者签名：导师签名：日期：日期：＞和设碑切叫 目录英文缩略词表................................................................................................1正文：系统性红斑狼疮住院病人常见并发症的发病情况及其影响因素的研究............................................................................................................2中文摘要..................................................................................................2Abstract....................................................................................................6研究一系统性红斑狼疮住院病人合并肺动脉高压的发病情况和影响因素的研究..................................................................................................101前言................................................................................................102材料与方法......................................................................................123结果................................................................................................164讨论................................................................................................215结论................................................................................................236参考文献..........................................................................................23研究二系统性红斑狼疮住院病人合并浆膜炎的发病情况和影响因素的研究..........................................................................................................281前言................................................................................................282材料与方法......................................................................................293结果................................................................................................314讨论................................................................................................375结论................................................................................................396参考文献..........................................................................................39附录..............................................................................................................42 个人情况................................................................................................42致谢..............................................................................................................44综述：系统性红斑狼疮患者并发症及其影响因素的研究进展.............451肺动脉高压........................................................................................452浆膜炎................................................................................................473肌炎....................................................................................................494狼疮肾炎............................................................................................505结论....................................................................................................516参考文献.............................................................................................51 英文缩略词表Abbreviation英文缩写英文全称中文全称ACRAmericanCollegeofRheumatology美国风湿病学会CRPC-reactionproteinC反应蛋白CIConfidenceinterval可信区间ESRErythrocytesedimentationrate红细胞沉降率hsCRPHighsensitiveC-reactionprotein有超敏CRPIL-6Intedeukin-6白细胞介素6MPVMeanplateletvolume平均血小板体积NSAIDNonsteroidalanti-inflammatorydrugs非甾体抗炎药物OROddsratio比值比PASPPulmonaryarterysystolicpressure肺动脉收缩压PAHPulmonaryarterialhypertension肺动脉高压RHCRightcardiaccatheterization右心导管检查SLESystemiclupuserythematosus系统性红斑狼疮SystemiclupuserythematosusdiseaseSLEDAISLE疾病活动度评分activityindexTTETransthoracicechocardiography超声心动图1 系统性红斑狼疮住院病人常见并发症的发病情况及其影响因素的研究研究一系统性红斑狼疮住院病人合并肺动脉高压的发病情况和影响因素的研究中文摘要目的探讨系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）患者中肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension,PAH）的患病率，并评估影响SLE患者并发PAH的危险因素。方法利用课题组在2011年1月至2015年12月收集的安徽医科大学第一附属医院和安徽省立医院住院治疗的SLE患者病历资料。患者的肺动脉压是通过静息经胸超声心动图（transthoracicechocardiography，TTE）来测量，PAH的定义是肺动脉收缩压（pulmonaryarterysystolicpressure，PASP）大于30mmHg。同时需要排除其他结缔组织病，包括：aPL综合征、左心疾病、瓣膜性心脏病、先天性心脏病、艾滋病以及门静脉高压症。对SLE患者患有PAH的潜在危险因素，如形成血栓的因素，SLE临床表现，实验室检查指标以及疾病活动等进行分析。结果有1639例SLE患者被纳入本次研究。其中有1499名（91%）为女性，其中有95位并发PAH。对SLE并发PAH的影响因素进行分析后发现，患有PAH病人的高纤维蛋白原的比率显著高于未患有PAH病人的比率（P=0.021）；患有PAH的病人发生浆膜炎的比率显著高于未患有PAH的病人（P<0.001）；患有PAH病人的血小板减少的比率显著高于未患有PAH病人（P=0.011）；同时还发现，患2 有PAH病人的抗SM抗体阳性率低于未患有PAH的病人（P=0.039）。在单因素分析的基础上，如果变量在单因素分析中有统计学意义，则会被纳入logistic回归分析，结果显示，高纤维蛋白原（OR=1.600,95%CI:1.039-2.463），血清炎（OR=2.754,95%CI:1.753-4.327）以及血小板减少（OR=1.801,95%CI:1.137-2.852）是SLE患者并发PAH的危险因素。结论本研究发现SLE病人的PAH患病率为5.8％。高纤维蛋白原，浆膜炎和血小板减少与SLE并发PAH显著相关。该结果提示高凝状态，器官损害和血液学异常均可能与SLE并发PAH密切相关。关键词系统性红斑狼疮肺动脉高压危险因素3 研究二系统性红斑狼疮住院病人合并浆膜炎的发病情况和危险因素的研究中文摘要目的探讨系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）患者的浆膜炎患病率，并评估影响SLE患者并发浆膜炎的危险因素。方法利用课题组在2011年1月至2015年12月收集的安徽医科大学第一附属医院和安徽省立医院住院治疗的SLE患者病历资料。当患者出现胸膜炎或心包炎的症状和体征时，则被诊断为浆膜炎。在对SLE相关的浆膜炎进行诊断时，要排除恶性、血栓栓塞和渗出性等方面的原因（例如低白蛋白血症和心力衰竭）。对SLE患者患有浆膜炎的潜在各种危险因素，SLE患者的临床表现，实验室检查指标以及疾病活动等进行分析。结果有1668例SLE患者被纳入本次研究，其中女性有1526名（91.5%）。在1668名狼疮患者中，有298名（16.7%）患有浆膜炎。Logistic回归分析的结果发现：发热（≥38°C），处于狼疮活动期，高D二聚体，低C4和高红细胞沉降率（erythrocytesedimentationrate，ESR）是SLE患者发生浆膜炎的危险因素（均有P<0.05）；发热（≥38°C），活动性狼疮病和高D二聚体和男性是SLE患者发生胸膜炎的危险因素（P<0.05）；发热（≥38°C），活动性狼疮病，高D二聚体，低C4和高ESR是心包炎的危险因素（P<0.05）。对发热（≥38°C），活动性狼和高D二聚体与浆膜炎进展程度之间关联进行分析的有序Logistic回归分析结果显示：发热（≥38°C），活动性狼疮病和高D二聚体与浆膜炎的进展程度显著相关（P=0.003；P<0.001；P<0.001）。4 结论本研究中，SLE病人患有浆膜炎的患病率为17.9％。SLE处于活动期和高D-二聚体与SLE是否并发浆膜炎以及并发浆膜炎的疾病进展存在关联。SLE处于活动期，高D-二聚体，男性与SLE患者并发胸膜炎密切相关。SLE处于活动期，高D-二聚体，低C4和高ESR与SLE患者并发心包炎密切相关。关键词浆膜炎胸膜炎心包炎系统性红斑狼疮危险因素5 Part1StudyontheprevalenceandinfluencingfactorsofthepulmonaryarterialhypertensioninhospitalizedpatientswithsystemiclupuserythematosusAbstractObjectivesUsingechocardiographytechniquestoinvestigatetheprevalenceofpulmonaryarterialhypertension(PAH)insystemiclupuserythematosus(SLE)patients,andtoestimatetheriskfactorsforPAHinpatientswithSLE.MethodsFromJanuary2011toDecember2015,medicalrecordsofSLEpatientsintheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversityandAnhuiProvincialHospitalwerecollected.Pulmonaryarterialpressurewasmeasuredbyrestingtransthoracicechocardiography(TTE),PAHwasdefinedasasystolicPAP(PASP)>30mmHg.Andalsoneedtoruleoutotherconnectivetissuediseases(aPLsyndrome,leftheartdisease,valvularheartdisease,congenitalheartdisease,HIVandportalhypertension).Moreover,potentialriskfactorsforSLEpatientswithPAH(thromboticfactors,clinicalmanifestationsofSLE,laboratorytests,anddiseaseactivity)wereanalyzed.Results1639patientswithSLEwereincludedinthestudy,and1499(91%)patientswerewomen,95(5.8%)patientswerePAH.AftertheanalysisoftheriskfactorsofSLEpatientswithPAH,wefoundthattheprevalenceofhighfibrinogeninSLEpatientswithPAHwassignificantlyhigherthanthatintheSLEpatientswithoutPAH(P=0.021);theincidenceofserositisinSLEpatientswithPAHwasmarkedlyhigherthanthatinSLEpatientswithoutPAH(P<0.001);SLEpatientswithPAHhadhigherrateofthrombocytopenia(P=0.011).Moreover,thepositiverateofanti-SMantibody6 inSLEpatientswithPAHwaslowerthanthatinSLEpatientswithoutPAH(P=0.039).Onthebasisofunivariateanalysis,multivariatelogisticregressionanalysisshowedthathighfibrinogen(OR=1.600,95%CI:1.039-2.463),serositis(OR=2.754,95%CI:1.753-4.327)andthrombocytopenia(OR=1.801,95%CI:1.137-2.852)wereriskfactorsforPAHinSLEpatients.ConclusionsInourstudy,theprevalenceofPAHinSLEpatientswas5.8%.Highfibrinogen,serositisandthrombocytopeniaweresignificantlyassociatedwithPAHinSLEpatients.Theresultssuggestthathypercoagulablestate,organdamageandhematologicalabnormalitiesmaybecloselyrelatedwithPAHinSLEpatients.KeywordsSystemiclupuserythematosus/pulmonaryhypertension/riskfactors7 Part2StudyontheprevalenceandinfluencingfactorsoftheserositisinhospitalizedpatientswithsystemiclupuserythematosusAbstractObjectivesToassesstheprevalenceofserositisinsystemiclupuserythematosus(SLE)patients,andtoexaminedtheriskfactorsforserositiswithSLE.MethodsFromJanuary2011toDecember2015,medicalrecordsofSLEpatientsinFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversityandAnhuiProvincialHospitalwerecollected.Serositiswasdiagnosedwhenthepatientappearssymptomsofpleurisyorpericarditis.InthediagnosisofSLE-relatedserositis,thepatientswithmalignant,thromboembolicandexudativereasons(suchashypoalbuminemiaandheartfailure)wereexcluded.PotentialriskfactorsforserositisinpatientswithSLE,includingthromboticfactors,clinicalmanifestationsofSLEpatients,laboratorytests,anddiseaseactivitywereanalyzed.Results1668SLEpatientswereincludedinthepresentstudy,1526(91.5%)werewomen,and298(16.7%)hadserositis.Theresultsofmultivariatelogisticregressionanalysisshowedthatfever(≥38°C),activestageoflupusdisease,highD-dimer,lowC4andhighESRweretheriskfactorsforserositisinSLEpatients(P<0.05);fever(≥38°C).ActivelupusdiseaseandhighDdimerandmenweretheriskfactorsforpleuritisinSLEpatients(P<0.05);fever38°C).Activelupusdisease,highDdimer,lowC4andhighESRwereriskfactorsforpericarditis(P<0.05).Theresultsofordinallogisticregressionanalysisshowedthatfever(≥38°C),activelupusdiseaseandhighD8 dimersweresignificantlyassociatedwiththeprogressionofserositis(P=0.003;P<0.001;P<0.001).ConclusionsInourstudy,theprevalenceofserositisinSLEpatientswas17.9%.ActiveSLEandhighD-dimersareassociatedwithserositis.ActiveSLE,highD-dimersandgender(man)wereassociatedwithpleuritisinSLEpatients.Mareover,activeSLE,highD-dimers,lowC4andhighESRwereassociatedwithpericarditisinSLEpatients.KeywordsSerositis/pleurisy/pericarditis/systemiclupuserythematosus/riskfactors9 研究一系统性红斑狼疮住院病人合并肺动脉高压的发病情况和影响因素的研究1前言系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，常累及身体多个器官。SLE发病的男女比例为1:7~9，发病的主要人群是育龄期妇女，发病年龄多集中在20~40岁。对于SLE的病因以及发病机制，还未形成统一意见。大量研究显示，SLE与遗传、自身免疫系统异常、内分泌激素紊乱以及外部环境等因素存在很大关系[1-3]。有研究表明，B细胞、T细胞以及外周血单个核细胞中异常DNA甲基化与SLE的发生发展有一定的关联[4]。SLE可能是由于患者体内的Ｂ淋巴细胞过度增生、Ｔ淋巴细胞减少，使得机体产生大量自身抗体，接着在补体等因素的介导下，患者会出现炎症、血管炎，免疫复合物沉积以及血管病变等症状。SLE患者经常累到其他器官组织，包括皮肤、血液、循环系统、呼吸系统、内分泌系统等。呼吸系统是SLE常受累的器官，目前多项研究结果发现，SLE患者的肺部相关合并症（间质性肺炎、胸膜炎等）会对患者的生存质量及预后产生严重影响。据统计，在SLE患者的呼吸系统的并发症中，肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension，PAH）是第三大死因[5]。SLE患者患有PAH的患病率为0.5~43％[6-14]。这些数据来自包括大量患者的5~10年的回顾性研究和涉及少数患者的横断面研究。PAH患病率的巨大差异可能与采用PAH的定义不同，有不同的PAH诊断方法，患者的选择标准和患者数量不同有关。PAH指在心脏、肺和肺血管疾病中发生的肺动脉压异常增加。PAH的发病机制可能是，人体的肺循环阻力持续性增加导致肺动脉的压力升高，最终引起人体的右心功能发生衰竭。PAH中肺血管阻力的增加与多种机制有关，包括血管收缩、末梢动脉的丢失，肺血管壁的增生，微血栓形成以及炎症[15-18]。PAH的10 病理生理学相关基础则包括：病人由于受到各种因素影响，使得肺部的小血管缺氧而发生增生和重塑的现象，接着会进一步增加患者肺部血管的阻力，肺血管阻力的增加会导致右心室肥厚引起心功能不全，最终使患者产生右心衰竭的临床症状。研究发现，肺动脉高压早期可能不会有明显的症状，随着病情的进一步发展，病人会出现呼吸困难、疲劳、乏力等症状。其中患者最早出现的为呼吸困难症状，通常表现出进行性活动后气短，如果病情严重则在休息时也可能会出现。PAH的预后很差，且死亡率高，因而会使患者的生活质量严重降低。Humbert等人[19]在对17例重度PAH患者进行３年的治疗随访后发现，有7例患者死亡，均由于PAH引起的并发症，病死率高达41.2%。SLE患者并发PAH起病较为隐匿，与PAH相关的非特异性特征，包括心悸，疲劳和晕厥等症状往往会被忽视，病情进展又非常迅速，可能耽误SLE并发PAH患者的诊断与治疗，因此预后比较差。因而对SLE患者开展早期筛检诊断以及合理的治疗显得尤为重要。由于国内对SLE患者并发PAH的情况没有足够的重视，同时缺乏相关的临床资料，因而漏诊率较高，从而对SLE患者的生活质量产生严重的影响。然而想要早期筛检PAH病人，使用右心导管检查（rightcardiaccatheterization，RHC）方法又存在许多现实问题，这种检测方法费用昂贵，而且是有创检查，会对人体造成伤害，并让他们产生心理阴影，因此RHC不适合作为筛检的方法[20]。相比之下，经胸超声心动图（transthoracicechocardiography，TTE）检测已被证明是筛选PAH的较好工具，TTE操作简单，可以安全有效无创地对患者进行检测，并且外界因素不会对检查结果产生影响，因此这种检测方法更容易被患者所接受[21,22]。众多研究发现TTE是诊断PAH的一种有效手段，可以清晰地显示患者的肺动脉扩张情况，室间隔形态异常的情况，右心扩大的情况等，能够给PAH的诊断提供有效依据。例如，Wigley等人[22]已经将TTE用于结缔组织病患者并发PAH患病率的调查。同样，张红菊等人[23]也使用TTE方法来诊断特发性肺动脉高压，结果发现，超声心动图可以清楚地反映PAH患者肺动脉高压疾病的阶段以及发病的程度，可以准确评估心脏的结构功能以及血流动力学特点。本次研究采用这种技术来调查SLE病人中PAH的患病率，并评估风险因素，包括SLE的临床表现，血栓形成因子，疾病活动以及实验室检查相关指标，这些因素可能在SLE患者并发PAH的发病中非常重要。11 2材料与方法2.1研究对象2.1.1SLE患者的选取利用课题组在2011年1月至2015年12月收集的安徽医科大学第一附属医院和安徽省立医院住院治疗的SLE患者病历资料。纳入研究的SLE病人均由两名副主任医师或以上级别的医师进行确诊，并至少满足4项美国风湿病协会（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）1997年修订的SLE分类标准[24]，详见表1。同时患有系统性硬化病、风湿性关节炎、多发性肌炎或其他结缔组织疾病的SLE病人被排除在外。此外，同时患有aPL综合症、心脏病、心脏瓣膜病、先天性心脏病、艾滋病和门静脉高压的SLE病人也被排除在外，因为这些疾病会影响对PAH的诊断。依据以上标准，最终有1639位SLE患者纳入本次研究。2.1.2PAH病例的确定研究对象在安静状态下由有经验的心血管专科医生进行TTE测量，对于被检查出有PAH的SLE病人，不知道患者治疗情况的经验丰富的心脏病医生会再次对病人进行TTE测量，确保诊断的客观性。PAH的定义为在静息状态下TTE测量肺动脉收缩压(pulmonaryarterysystolicpressure，PASP)>30mmHg[25,26]。2.2资料的收集本研究由统一培训的调查员对调查对象开展当面的问卷调查。如果调查对象签署了知情同意书，则采用本研究自行设计的调查问卷（见附表1）来收集相关信息。本次调查的内容包括：研究对象的一般人口学特征、与血栓形成相关的危险因素、临床表现和实验室指标。一般人口学特征包括调查对象的性别、年龄、民族、籍贯、职业、学历等情况。与血栓形成相关的危险因素包括纤维蛋白原和D二聚体的血浆水平，糖尿病以及高胆固醇血症。使用常规检测方法检测研究对象的纤维蛋白原和D二聚体的血浆水平。其中高纤维蛋白原的标准是>4ug/ml，高D二聚体的标准是>0.5ug/ml。糖尿病的诊断标准是空腹血浆葡萄糖水平>7.0mmol/L，或正在接受糖尿病的治疗。同时本研究也会收集病人的是否在之前的检查中被查出高胆固醇血症，病人曾经规定降脂药物，或者在研究的情况下测量12 表1SLE分类标准（ACR,1997）Table1ThecriteriaforclassificationofSLE(AmericanCollegeofRheumatology，1997)分类标准指标定义面部蝶形红斑有遍布颈部的固定性红斑，形状为扁平或高出皮肤，通常鼻唇沟部位不受累盘状红斑有隆起红斑且可见角质的鳞屑以及损害的毛囊，在陈旧病灶上可看到瘢痕为萎缩性的光过敏日光照射使皮肤部位发生异常的反应，可发皮疹口腔溃疡鼻咽部/口腔部位患无痛性质的溃疡关节炎非侵蚀性关节炎，可有两个(或)多个外周关节受累，需有炎症出现（比如有肿胀，压痛或发生积液）浆膜炎（1）有胸膜炎，含胸膜摩擦音、胸痛或胸膜渗液；或（2）发生心包炎，心电异常，有心包渗液或摩擦音发生肾脏病变蛋白尿在每天0.5克以上/3个“＋”以上，或有颗粒管型，血红蛋白，红细胞或混合管型等神经系统异常（1）抽搐（癫痫），为代谢/非药物混乱，如尿毒症，酮症酸中毒，或因电解质混乱引起；（2）精神病（有精神神经症状），为代谢/非药物混乱，如尿毒症，酮症酸中毒，或因电解质混乱引发血液学异常（1）白细胞降低（低于4×109／L），或者（2）溶血性贫血，或者（3）血小板降低（低于100×109／L）（药物的影响除外），或者（4）淋巴细胞降低（低于1.5×109／L）免疫学异常（1）抗DNA抗体：抗dsDNA抗体的滴度为异常；或（2）阳性的抗Sm抗体（阳性比百分之25，是该病标志性抗体）；或（3）抗磷脂抗体为阳性：a、血清IgG/IgM型抗心脂抗体水平发现异常；或b、用标准法检测狼疮抗凝物发现阳性结果，或c、发现梅毒血清学试验有6个月以上的假阳性，且用荧光螺旋体抗体吸收实验/用梅毒螺旋体固定术进行确认抗核抗体荧光抗体法结果阳性，或和该法等同的其他试验发现ANA滴度位于异常水平，另排除因药物引发的“狼疮综合征”（几乎所有SLE病患的ANA呈阳性，为筛检SLE病患最好指标之一）13 表2SLE疾病活动度评分Table2Systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex积分临床表现8癫痫发作：最近开始发作的，除外代谢、感染、药物所致8精神症状：严重紊乱干扰正常活动。除外尿毒症、药物影响所致8器质性脑病：智力的改变伴定向力、记忆力或其它智力功能的损害并出现反复不定的临床症状，至少同时有以下两项：感觉紊乱、不连贯的松散语言、失眠或白天瞌睡、精神运动性活动升高或降低。除外代谢、感染、药物所致8视觉障碍：SLE视网膜病变，除外高血压、感染、药物所致8颅神经病变：累及颅神经的新出现的感觉、运动神经病变8狼疮性头痛：严重持续性头痛，麻醉性止痛药无效8脑血管意外：新出现的脑血管意外。应除外动脉硬化8脉管炎：溃疡、坏疽、有触痛的手指小结节、甲周碎片状梗塞、出血或经活检、血管造影证实4关节炎：2个以上关节痛和炎性体征〈压痛、肿胀、渗出〉4肌炎：近端肌痛或无力伴CPK升高，或肌电图改变或活检证实4管型尿：HB、颗粒管型或RBC管型4血尿：>5RBC/HP，除外结石、感染和其它原因4脓尿：>5WBC/HP，除外感染2脱发：新出现或复发的异常斑片状或弥散性脱发2新出现皮疹：新出现或复发的炎症性皮疹2粘膜溃疡：新出现或复发的口腔或鼻粘膜溃疡2胸膜炎：胸膜炎性胸痛伴胸膜摩擦音、渗出或胸膜肥厚1发热：体温大于或等于38℃，排除感染原因1血小板减少：小于100*109/L，排除药物原因1白细胞减少：小于3.0*109/L，排除药物原因14 其血浆胆固醇水平>200mg/dl。SLE患者的临床表现则包括狼疮肾炎（lupusnephritis，LN）、黏膜与皮肤的症状、血管炎、肌炎、关节炎和神经精神症状，浆膜炎。实验室异常，包括血小板减少症(<100×109/L)，白血象的纤维蛋白原和D二聚体的血浆水平。其中高纤维蛋白原的标准是>4ug/ml，高D二聚体的标准是>0.5ug/ml。糖尿病的诊断标准是空腹血浆葡萄糖水平>7.0mmol/L，或正在接受糖尿病的治疗。同时本研究也会收集病人的是否在之前的检查中被查出高胆固醇血症，病人曾经规定降脂药物，或者在研究对象空腹的情况下测量其血浆胆固醇水平>200mg/dl。SLE患者的临床表现则包括狼疮肾炎（lupusnephritis，LN）、黏膜与皮肤的症状、血管炎、肌炎、关节炎和神经精神症状，浆膜炎。实验室异常，包括血小板减少症(<100×109/L)，白血球减少症(<4.0×109/L)，C3、C4水平以及红细胞沉降率(erythrocytesedimentationrate，ESR)也从病历中摘抄（低C3的定义为<0.85mg/ml，低C4的定义为<0.12mg/ml，高ESR的定义为>20mm/h）。自身抗体水平测量，包括抗ds-DNA抗体，抗Sm抗体，抗SSA（Ro）抗体，抗SSB（La）抗体，抗RNP抗体和抗rRNP抗体。患者SLE疾病活动度评分（systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex，SLEDAI）依据SLE疾病活动度评分量表（表2），综合患者近期临床表现及实验室检查结果进行评分[27]。评分标准依据：SLE活动期的定义为SLEDAI值≥8。是否使用过皮质类固醇或免疫抑制药物也被记录下来。2.3统计分析本研究采用EpiData3.1录入所有调查表数据，采用双录入的方式；数据分析采用SPSS23.0软件进行统计分析。对于分类变量，采用频率和百分比进行描述，分类数据的组间比较采用χ2检验；当连续型变量满足正态分布时，使用均值±标准差（x±s）对其进行描述，当连续型变量不满足正态分布时，使用中位数和四分位数间距M（P25，P75）进行描述。两组正态分布的定量资料之间进行比较采用t检验，非正态分布资料则采用Wilcoxon秩和检验进行分析，检验水准α=0.05。采用Logistic回归分析方法对SLE合并PAH的影响因素进行分析，分析数据的结果以比值比（oddsratio，OR）及其95%置信区间（confidenceinternal，CI）来表示，自变量的纳入标准是在单因素分析中与因变量显著相关的因素（P<0.05）。15 2.4质量控制（1）参考查阅已有的相关文献，结合专家建议设计调查表，在正式调查之前进行预调查，并利用预调查反馈的信息的反馈，经过集中讨论多次对其进行检验修改，最终确定调查问卷的内容，使问卷更具合理性和可操作性；（2）在调查前，对调查员开展统一培训，让调查员充分了解本次研究的目的与意义，对调查表的各项指标进行解读，经考核合格方可开展调查；（3）SLE患者的确诊采用目前国际公认的诊断标准，且需由两名副主任以上医师进行诊断，确保诊断的准确性；（4）问卷调查在独立的治疗室开展，在调查之前，调查人员会对调查对象说明调查目的和调查意义，在征得他们同意后对其进行相关问题的询问，并使用通俗易懂的语言让被调查者充分明白调查的内容；收集调查问卷后及时核查，对漏项及错误信息及时补充修改，尽快登记入库；（5）录入数据采用逻辑核查的方法，保证数据的准确性；资料录入采取双重录入并实时校验，确保数据录入的一致性和准确性，降低人为因素引起的误差。3结果3.1研究对象的一般情况有1639例SLE患者被纳入研究。其中有1499名（91%）为女性。他们的平均年龄为36（25，47）岁，疾病持续时间的均值为为1.5（0，7）年。在纳入的研究对象中，共有95位SLE患者合并PAH，PAH的流行率为5.8%。患有SLE但未患有PAH的病人共1544名，有1411名（91.4%）为女性，他们的平均年龄是36（25，47）岁，平均疾病持续时间为1.5（0，7）年，有40人吸烟（2.6%），平均体重为（56.2±9.0）Kg。SLE合并PAH病人共95人，有88名（92.6%）为女性，平均年龄是34（26，47）岁，平均疾病持续时间为1.5（0，6）年，有5人吸烟（5.3%），平均体重为52.8±6.6。患有SLE但未患有PAH的病人和SLE合并PAH病人在不同年龄、性别、疾病持续时间、吸烟比例以及体重上没有显著差异，具体情况见表3。16 表3SLE病人中患有PAH和未患有PAH病人的人口学特征的比较分析Table3Comparisonofdemographicdatabetweensystemiclupuserythematosuspatientswithpulmonaryarterialhypertensionandwithoutpulmonaryarterialhypertension年龄,性别疾病持续时间,吸烟体重分组中位数(P25,P75)女/男,n中位数(P25,P75)n(%)(⎯x±s)未患有PAH(n=1544)36(25-47)1411/1331.5(0-7)40(2.6)56.2±9.0患有PAH(n=95)34(26-47)88/71(0-6)5(5.3)52.8±6.6P值0.9570.6730.6570.2210.111本研究中SLE患者的临床表现及分布如表4所示：高D二聚体1243例（75.84%），狼疮肾炎754例（46.00%），粘膜与皮肤表现732例（44.66%），高纤维蛋白原579例（35.32%），糖尿病285例（17.39%），浆膜炎280例（17.08%），关节炎251例（15.31%），血管炎163例（9.95%），神经精神表现134例（8.18%），高血脂胆固醇49例（2.99%），肌炎42例（2.56%），深静脉血栓28例（1.71%）。表4SLE患者临床特征分布情况Table4DistributionsofclinicalcharacteristicsofSLEpatients主要临床特征阳性病例数构成比（%）高D二聚体124375.84狼疮肾炎75446.00粘膜与皮肤表现73244.66高纤维蛋白原57935.32糖尿病28517.39浆膜炎28017.08关节炎25115.31血管炎1639.95神经精神表现1348.18高血脂胆固醇492.99肌炎422.56深静脉血栓281.7117 3.2SLE患者形成血栓的因素与患有PAH的关联采用t检验对SLE病人中患有PAH和未患有PAH病人的形成血栓的因素也进行分析，结果发现，患有PAH病人的高纤维蛋白原的比率为46%，未患有PAH病人的高纤维蛋白原的比率为35%，两者有显著差异（P=0.021）；患有PAH病人的高D二聚体比率为84%，未患有PAH病人的高D二聚体比率为75%，两者也存在显著差异（P=0.049）。患有PAH的病人患有糖尿病的比率为15.8%，未患有PAH的病人患有糖尿病的比率为17.5%；两者之间无显著差异（P=0.672）；患有PAH的病人高血脂胆固醇比率为6.3%，未患有PAH病人的高血脂胆固醇比率为2.8%，者之间无显著差异（P=0.099）。具体情况见表5。表5SLE患者并发PAH的形成血栓危险因素的分析Table5Comparisonofthrombogenicfactorsbetweensystemiclupuserythematosuspatientswithpulmonaryarterialhypertensionandwithoutpulmonaryarterialhypertension未患有PAH患有PAH变量P值(n=1544)(n=95)高纤维蛋白原，n(%)535(34.7)44(46.3)0.021高D二聚体，n(%)1163(75.3)80(84.2)0.049糖尿病，n(%)270(17.5)15(15.8)0.672高血脂胆固醇，n(%)43(2.8)6(6.3)0.0993.3SLE患者的临床特征与患有PAH的关联采用t检验对SLE病人中患有PAH和未患有PAH病人的临床特征和SLE疾病活动度进行分析，结果发现，患有PAH的病人发生浆膜炎的比率为36.8%，未患有PAH的病人发生浆膜炎的比率为15.9%，两者存在显著差异（P<0.001）。但是其他临床表现在这两组的比较中无显著差异，具体情况见表6。18 表6SLE病人中患有PAH和未患有PAH病人的临床特征和疾病活动度的比较分析Table6Comparisonofclinicalmanifestationsbetweensystemiclupuserythematosuspatientswithpulmonaryarterialhypertensionandwithoutpulmonaryarterialhypertension未患有PAH患有PAH变量P值(n=1544)n(%)(n=95)n(%)狼疮肾炎，n(%)707(45.8)47(49.5)0.484粘膜与皮肤表现，n(%)696(45.1)39(41.1)0.444神经精神表现，n(%)128(8.3)6(6.3)0.495关节炎，n(%)242(15.7)9(9.5)0.103浆膜炎，n(%)245(15.9)35(36.8)<0.001血管炎，n(%)151(9.8)12(12.6)0.367肌炎，n(%)38(2.5)4(4.2)0.476深静脉血栓，n(%)26(1.7)2(3.2)0.511流产史，n(%)411(26.7)30(31.6)0.431表7SLE病人中患有PAH和未患有PAH病人的实验室检测指标的比较分析Table7Comparisonoflaboratorydatabetweensystemiclupuserythematosuspatientswithpulmonaryarterialhypertensionandwithoutpulmonaryarterialhypertension未患有PAH患有PAH变量P值(n=1544)(n=95)抗Sm抗体,n(%)516(33.4)22(23.2)0.039抗SSA/Ro抗体,n(%)922(59.7)63(66.3)0.202抗SSB/La抗体,n(%)206(13.3)9(9.5)0.279抗RNP抗体,n(%)448(29.0)31(32.6)0.452抗RP抗体,n(%)352(22.8)17(17.9)0.267抗dsDNA抗体,n(%)636(41.2)34(35.8)0.299血小板减少症,n(%)332(21.5)31(32.6)0.011白细胞减少症,n(%)474(30.7)31(32.6)0.692低C3,n(%)1045(67.8)64(67.4)0.950低C4,n(%)774(50.1)44(46.3)0.471高ESR,n(%)1115(72.2)68(71.6)0.89319 3.4SLE患者的实验室检查指标与患有PAH的关系采用t检验对SLE病人中患有PAH和未患有PAH病人的实验室检测指标进行统计分析，结果发现，患有PAH病人的血小板减少的比率为33%，未患有PAH病人的血小板减少的比率为22%，两者之间有显著差异（P=0.011）。本研究还发现，患有PAH病人的抗SM抗体阳性率为23%，未患有PAH病人的抗SM抗体阳性率为33%，显两者存在显著差异（P=0.039）。然而其他的实验室检测指标在两组之间没有显著差异，具体情况见表7。3.5SLE患者的狼疮活动度和以及是否使用皮质固醇类激素或免疫抑制剂与患有PAH之间的关系采用t检验对SLE病人中患有PAH和未患有PAH病人的狼疮活动度和以及是否使用皮质固醇类激素或免疫抑制剂进行统计分析。结果发现，患有PAH的病人平均狼疮活动度为10(2-33)，未患有PAH的病人平均狼疮活动度为11(2-34)，两者之间无显著差异（P=0.623）;患有PAH的病人使用皮质固醇类激素和免疫抑制剂的比率为66.3%，未患有PAH的病人使用这些药物的比率为65.3%，两者无显著差异（P=0.838），具体情况见表8。表8SLE病人中患有PAH和未患有PAH病人的狼疮活动度和以及是否使用皮质固醇类激素或免疫抑制剂的比较分析Table8Comparisonoflupusactivityandimmunosuppressiveusebetweensystemiclupuserythematosuspatientswithpulmonaryarterialhypertensionandwithoutpulmonaryarterialhypertension未患有PAH患有PAH变量P值(n=1544)(n=95)狼疮活动度,中位数(P25，P75)10(2-33)11(2-34)0.623使用皮质固醇类激素1008(65.3)63(66.3)0.838和免疫抑制剂,n(%)3.6SLE病人患有PAH影响因素的Logistic回归分析在单因素分析的基础上，将单因素分析后有统计学意义的变量（高纤维蛋白原、高D二聚体、浆膜炎、血小板减少症）纳入作为自变量，以是否患有PAH20 为因变量（0=阴性，1=阳性），进行Logistic回归分析。Logistic回归分析结果显示：高纤维蛋白原、浆膜炎和血小板减少症被纳入回归方程。高纤维蛋白原、浆膜炎和血小板减少症是SLE病人患有PAH的危险因素（OR=1.600；OR=2.754；OR=1.801），具体情况见表9。表9SLE病人患有PAH影响因素的Logistic回归分析Table9Multivariablelogisticanalysisonriskfactorsofpulmonaryarterialhypertensioninpatientswithsystemiclupuserythematosus变量BS.E.Waldχ2P值OR95%CI高纤维蛋白原0.4700.2204.5560.0331.6001.039-2.463高D二聚体0.2380.2970.6390.4241.2680.708-2.272浆膜炎1.0130.23119.317<0.0012.7541.753-4.327血小板减少症0.5880.2856.2830.0121.8011.137-2.8524讨论PAH是SLE患者常见的并发症，因病情进展快、晚期疗效差，病死率高，给SLE患者的健康造成了严重的威胁。目前公认的SLE-PAH病理过程是SLE患者由于肺小动脉内皮损伤、肺血管炎、肺小动脉血栓栓塞、致丛性肺动脉病变、肺小动脉痉挛、肺间质广泛纤维化以及肺组织的免疫反应等引起患者的肺实质和肺血管遭到破坏，致使形成肺动脉高压[7]。本研究发现，PAH在SLE病人中的患病率是5.8%，该患病率高于之前研究的报道数据[11]。这可能是因为本研究纳入的SLE病人都是住院患者，能够获取详细的临床资料。本研究对SLE病人患PAH的危险因素进行分析研究，结果发现浆膜炎是SLE病人患PAH的一个独立的危险因素。虽然已有研究证实浆膜炎是PAH的常见病理学特征[11,28]，但是浆膜炎在PAH中的具体作用还是未知的。有一些研究学者发现，浆膜炎会加重SLE的疾病严重程度，这可能与浆膜炎是SLE处于活动期的表现有关。然而，本次研究却未发现狼疮活动与SLE患者患有PAH存在关联。综上发现，浆膜炎可能只是肺部病理改变的附属临床特征。但是当SLE病人病情复发时，尤其是患有浆膜炎的时候，他们应该接受PAH的筛检。据相关研究报道，血栓形成是PAH常见的标志[18,29,30]。异常凝血因子、抗21 血栓因子和纤维蛋白溶血系统会加重患有PAH病人的血栓堵塞状况[30]。研究发现，患者如果内皮细胞功能存在障碍，会因此通过干扰促凝血和抗凝血的平衡来诱发PAH的发生[31]。有研究发现，PAH患者的肺血管中，组织因子显著上调[32]。同样，也有研究发现PAH患者的血纤维蛋白肽A也显著上调，血纤维蛋白肽A在血小板和内皮细胞的结合中有着很重要的作用[33]。在本次研究中，高纤维蛋白原水平与SLE患者患有PAH也显著相关。本次研究也发现，血小板减少症与SLE并发PAH显著相关。然而，目前尚不清楚血小板减少症是由血小板生产不足引起的还是由于血小板未能正常激活引起的。最近，有一项研究对22名PAH患者和25名健康对照进行研究，结果发现，平均血小板体积（meanplateletvolume，MPV）在PAH病人中显著升高，MPV是一种反映血小板活性的指标，MPV升高往往与血小板计数成反比，提示外周血的血小板不足[34]。已有一些研究学者对SLE病人中血小板激活的机制进行了研究。首先，SLE患者的全身炎症可能诱发血小板激活。SLE的一个重要表现就是炎症反应，例如在SLE病人中会高表达白细胞介素6（Intedeukin-6，IL-6）[35]。巨核细胞在调节血小板的大小方面发挥重要作用，而IL-6可以调节巨核细胞的活性，促进更多血小板的生成[36,37]。此外，炎症反应也会引起肺血管内皮功能障碍，诱导血小板激活[31]。因为他们在诱导肺动脉血栓障碍以及调节血管重塑方面发挥着关键作用，所以血小板异常以及血小板异常激活被认为是PAH病程发展的促进因素[37]。为了深入了解血小板在SLE病人发生PAH中的具体作用，进一步的研究需要开展。本研究也存在一定的局限性。虽然大部分临床数据是在病人临床诊断时收集的，但有一些信息则是在病人复诊或复发的时候收集的。这些患者可能已经接受过药物治疗，导致分析结果产生偏差。其次，在诊断PAH时可能存在漏诊的情况，以及本研究可能存在错分偏倚，可能对研究结果产生影响。同时PAH的诊断是基于TTE的间接诊断方法。因此，在接下来的研究中应该使用RHC方法直接确诊PAH来准确评估PAH的流行率。最后，由于本研究是横断面研究，没有时序性，接下来需要开展纵向研究来对这一方面进行研究。22 5结论综上所述，本研究数据显示，中国的SLE患者有着较低的PAH流行率。研究还发现，SLE患者合并PAH与高水平的纤维蛋白原，浆膜炎以及血小板减少症有关。这提示，血液凝固性过高，存在器官损伤以及血液学异常都可能会导致SLE病人并发PAH。根据这些研究结果，建议对SLE合并PAH的高危人群进行TTE筛检。6参考文献[1]SestakAL,FurnrohrBG,HarleyJB,MerrillJT,NamjouB:Thegeneticsofsystemiclupuserythematosusandimplicationsfortargetedtherapy[J].AnnRheumDis2011,70Suppl1:i37-43.[2]HarleyIT,KaufmanKM,LangefeldCD,HarleyJB,KellyJA:GeneticsusceptibilitytoSLE:newinsightsfromfinemappingandgenome-wideassociationstudies[J].NatRevGenet2009,10(5):285-290.[3]MakA,TaySH:Environmentalfactors,toxicantsandsystemiclupuserythematosus[J].IntJMolSci2014,15(9):16043-16056.[4]ChenSH,LvQL,HuL,PengMJ,WangGH,SunB:DNAmethylationalterationsinthepathogenesisoflupus[J].ClinExpImmunol2017,187(2):185-192.[5]QianJ,WangY,HuangC,YangX,ZhaoJ,WangQ,TianZ,LiM,ZengX:Survivalandprognosticfactorsofsystemiclupuserythematosus-associatedpulmonaryarterialhypertension:APRISMA-compliantsystematicreviewandmeta-analysis[J].AutoimmunRev2016,15(3):250-257.[6]SimonsonJS,SchillerNB,PetriM,HellmannDB:Pulmonaryhypertensioninsystemiclupuserythematosus[J].JRheumatol1989,16(7):918-925.[7]WinslowTM,OssipovMA,FazioGP,SimonsonJS,RedbergRF,SchillerNB:Five-yearfollow-upstudyoftheprevalenceandprogressionofpulmonaryhypertensioninsystemiclupuserythematosus[J].AmHeartJ1995,129(3):510-515.[8]JohnsonSR,GladmanDD,UrowitzMB,IbanezD,GrantonJT:Pulmonary23 hypertensioninsystemiclupus[J].Lupus2004,13(7):506-509.[9]QuismorioFP,Jr.,SharmaO,KossM,BoylenT,EdmistonAW,ThorntonPJ,TatterD:Immunopathologicandclinicalstudiesinpulmonaryhypertensionassociatedwithsystemiclupuserythematosus[J].SeminArthritisRheum1984,13(4):349-359.[10]Perez-PenateGM,Rua-FigueroaI,Julia-SerdaG,Leon-MarreroF,Garcia-QuintanaA,Ortega-TrujilloJR,Erausquin-ArruabarrenaC,Rodriguez-LozanoC,Cabrera-NavarroP,Ojeda-BetancorN,Gomez-SanchezMA:PulmonaryArterialHypertensioninSystemicLupusErythematosus:PrevalenceandPredictors[J].JRheumatol2016,43(2):323-329.[11]LiM,WangQ,ZhaoJ,LiZ,YeZ,LiC,LiX,ZhuP,WangZ,ZhengY,etal:ChineseSLETreatmentandResearchgroup(CSTAR)registry:II.PrevalenceandriskfactorsofpulmonaryarterialhypertensioninChinesepatientswithsystemiclupuserythematosus[J].Lupus2014,23(10):1085-1091.[12]ChoiJH,JooSJ,KimJ:Determiningthenecessityforrightheartcatheterizationinpulmonaryhypertensionassociatedwithconnectivetissuediseasesassessedbyechocardiography[J].IntJRheumDis2016,19(1):65-73.[13]WangH,GuoX,LaiJ,WangQ,TianZ,LiuY,LiM,ZhaoJ,ZengX,FangQ:Predictorsofhealth-relatedqualityoflifeinpatientswithsystemiclupuserythematosusassociatedpulmonaryarterialhypertension[J].ClinExpRheumatol2016,34(2):291-295.[14]HuangC,LiM,LiuY,WangQ,GuoX,ZhaoJ,LaiJ,TianZ,ZhaoY,ZengX:BaselineCharacteristicsandRiskFactorsofPulmonaryArterialHypertensioninSystemicLupusErythematosusPatients[J].Medicine(Baltimore)2016,95(10):e2761.[15]LeopoldJA,MaronBA:MolecularMechanismsofPulmonaryVascularRemodelinginPulmonaryArterialHypertension[J].IntJMolSci2016,17(5).[16]SungYK,YuanK,deJesusPerezVA:Novelapproachestopulmonaryarterialhypertensiondrugdiscovery[J].ExpertOpinDrugDiscov2016,11(4):407-414.24 [17]O'CallaghanDS,SavaleL,MontaniD,JaisX,SitbonO,SimonneauG,HumbertM:Treatmentofpulmonaryarterialhypertensionwithtargetedtherapies[J].NatRevCardiol2011,8(9):526-538.[18]SchermulyRT,GhofraniHA,WilkinsMR,GrimmingerF:Mechanismsofdisease:pulmonaryarterialhypertension[J].NatRevCardiol2011,8(8):443-455.[19]HumbertM,SanchezO,FartoukhM,JagotJL,LeGallC,SitbonO,ParentF,SimonneauG:Short-termandlong-termepoprostenol(prostacyclin)therapyinpulmonaryhypertensionsecondarytoconnectivetissuediseases:resultsofapilotstudy[J].EurRespirJ1999,13(6):1351-1356.[20]McGoonM,GuttermanD,SteenV,BarstR,McCroryDC,FortinTA,LoydJE,AmericanCollegeofChestP:Screening,earlydetection,anddiagnosisofpulmonaryarterialhypertension:ACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelines[J].Chest2004,126(1Suppl):14S-34S.[21]HsuVM,MoreyraAE,WilsonAC,ShinnarM,ShindlerDM,WilsonJE,DesaiA,SeiboldJR:Assessmentofpulmonaryarterialhypertensioninpatientswithsystemicsclerosis:comparisonofnoninvasivetestswithresultsofright-heartcatheterization[J].JRheumatol2008,35(3):458-465.[22]WigleyFM,LimaJA,MayesM,McLainD,ChapinJL,Ward-AbleC:Theprevalenceofundiagnosedpulmonaryarterialhypertensioninsubjectswithconnectivetissuediseaseatthesecondaryhealthcarelevelofcommunity-basedrheumatologists(theUNCOVERstudy)[J].ArthritisRheum2005,52(7):2125-2132.[23]张红菊，王浩，郭忆，孙欣，徐楠，吴伟春:经胸超声心动图在特发性肺动脉高压诊断中的临床价值[J].中国超声医学杂志2012,28(5):432-434.[24]HochbergMC:UpdatingtheAmericanCollegeofRheumatologyrevisedcriteriafortheclassificationofsystemiclupuserythematosus[J].ArthritisRheum1997,40(9):1725.[25]GalieN,HoeperMM,HumbertM,TorbickiA,VachieryJL,BarberaJA,25 BeghettiM,CorrisP,GaineS,GibbsJS,etal:Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertension:theTaskForcefortheDiagnosisandTreatmentofPulmonaryHypertensionoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)andtheEuropeanRespiratorySociety(ERS),endorsedbytheInternationalSocietyofHeartandLungTransplantation(ISHLT)[J].EurHeartJ2009,30(20):2493-2537.[26]Ruiz-IrastorzaG,GarmendiaM,VillarI,EgurbideMV,AguirreC:Pulmonaryhypertensioninsystemiclupuserythematosus:prevalence,predictorsanddiagnosticstrategy[J].AutoimmunRev2013,12(3):410-415.[27]BombardierC,GladmanDD,UrowitzMB,CaronD,ChangCH:DerivationoftheSLEDAI.Adiseaseactivityindexforlupuspatients.TheCommitteeonPrognosisStudiesinSLE[J].ArthritisRheum1992,35(6):630-640.[28]ZhaoJ,BaiW,ZhuP,ZhangX,LiuS,WuL,MaL,BiL,ZuoX,SunL,etal:ChineseSLETreatmentandResearchgroup(CSTAR)registryVII:prevalenceandclinicalsignificanceofserositisinChinesepatientswithsystemiclupuserythematosus[J].Lupus2016,25(6):652-657.[29]RoldanT,LandzbergMJ,DeicicchiDJ,AtayJK,WaxmanAB:Anticoagulationinpatientswithpulmonaryarterialhypertension:Anupdateoncurrentknowledge[J].JHeartLungTransplant2016,35(2):151-164.[30]TournierA,WahlD,ChaouatA,MaxJP,RegnaultV,LecompteT,ChabotF:Calibratedautomatedthrombographydemonstrateshypercoagulabilityinpatientswithidiopathicpulmonaryarterialhypertension[J].ThrombRes2010,126(6):e418-422.[31]BergerG,AzzamZS,HoffmanR,YiglaM:Coagulationandanticoagulationinpulmonaryarterialhypertension[J].IsrMedAssocJ2009,11(6):376-379.[32]WhiteRJ,MeoliDF,SwarthoutRF,KallopDY,Galaria,II,HarveyJL,MillerCM,BlaxallBC,HallCM,PierceRA,etal:Plexiform-likelesionsandincreasedtissuefactorexpressioninaratmodelofseverepulmonaryarterialhypertension[J].AmJPhysiolLungCellMolPhysiol2007,293(3):L583-590.26 [33]JohnsonSR,GrantonJT,MehtaS:Thromboticarteriopathyandanticoagulationinpulmonaryhypertension[J].Chest2006,130(2):545-552.[34]GuvencTS,ErerHB,IlhanS,ZerenG,IlhanE,KarakusG,SayarN,OrhanAL,ErenM:Comparisonofmeanplateletvolumevaluesamongdifferentcausesofpulmonaryhypertension[J].CardiolJ2012,19(2):180-187.[35]MurakamiM,NishimotoN:ThevalueofblockingIL-6outsideofrheumatoidarthritis:currentperspective[J].CurrOpinRheumatol2011,23(3):273-277.[36]DebiliN,MasseJM,KatzA,GuichardJ,Breton-GoriusJ,VainchenkerW:Effectsoftherecombinanthematopoieticgrowthfactorsinterleukin-3,interleukin-6,stemcellfactor,andleukemiainhibitoryfactoronthemegakaryocyticdifferentiationofCD34+cells[J].Blood1993,82(1):84-95.[37]BursteinSA,DownsT,FrieseP,LynamS,AndersonS,HenthornJ,EpsteinRB,SavageK:Thrombocytopoiesisinnormalandsublethallyirradiateddogs:responsetohumaninterleukin-6[J].Blood1992,80(2):420-428.27 研究二系统性红斑狼疮住院病人合并浆膜炎的发病情况和影响因素的研究1前言系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是常见自身免疫性疾病之一。SLE的发病机制比较复杂，常累及机体多个组织器官。有关SLE皮肤、肾脏、血液及神经系统受累的文献报道相对较多[1]，然而对SLE浆膜炎病变的文献报道相对较少。浆膜炎是多种粘膜的炎症反应，经常并发于SLE。根据1997年修订的美国风湿病学会（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）的标准，浆膜炎包括胸膜或心包的浆膜炎症[2,3]，并且可能导致疼痛、液体积聚、粘连甚至纤维化，从而影响SLE患者的身体健康。浆膜炎的发生与SLE的活动程度密切相关，有研究发现，SLE的累积临床特征、蝶形红斑、淋巴结病和溶血性贫血与浆膜炎的发生密切相关[4,5]。SLE中浆膜炎的发病机制仍然没有确定。但对患有浆膜炎的浆膜活组织检查研究提示，浆膜炎症组织存在淋巴细胞和巨噬细胞的浸润以及血管周围纤维蛋白样坏死的炎症状况[6]。有研究者还在浆膜液的浆膜中发现了免疫复合物，补体活化产物和免疫球蛋白[7,8]。然而，这些免疫相关的机制可能代表各种风湿性疾病中胸膜炎的共同途径，而并不一定是SLE并发浆膜炎的特殊途径[9]。众多研究得出的SLE患者浆膜炎的患病率有很大不同，这可能与各个研究的种族，患者的选择标准，纳入患者的数量，对浆膜炎的定义和以及诊断方法不同有关。Crozier等人[10]对50例SLE患者和50例对照人群进行研究后发现，54％的患者有心包积液，这一比率明显高于对照组。Cervera等人[11]则对欧洲7个国家的1000多名SLE患者进行研究，发现欧洲地区SLE病人并发浆膜炎的比率为16.0%。Nazarinia等人[12]在2001至20006年间，对410名伊朗SLE患者进行调查，结果发现伊朗SLE患者中有38.3%患有浆膜炎。此外，我国也有研究学者对SLE并发浆膜炎进行研究，例如Man等人[4]对中国香港地区的310名SLE患28 者进行研究，发现有12%的SLE病人同时患有浆膜炎。之后，Zhao等人[13]对2104例中国SLE患者进行研究。结果发现，16％的SLE患者同时患有浆膜炎，研究还发现SLE病人并发浆膜炎与肾炎、肺动脉高压、间质性肺疾病、低补体血症、白细胞减少、抗dsDNA抗体升高、血小板减少症以及活性疾病密切相关。对患者进行临床评估的一个重要目的是及时识别那些可能发生疾病的临床表现，并在疾病不可逆之前阻止器官和组织的损伤。SLE并发浆膜炎的症状范围包括起初的胸膜炎或心包摩擦音到危及生命的大量胸腔积液或充血性心力衰竭等表现[14-16]。本研究对浆膜炎在SLE患者中的患病率进行评估，并探寻浆膜炎发生的危险因素，同时探究胸膜炎和心包炎发生的常见危险因素与浆膜炎的发生之间的相关性。2材料与方法2.1研究对象2.1.1SLE患者的选取利用课题组在2011年1月至2015年12月收集的安徽医科大学第一附属医院和安徽省立医院住院治疗的SLE患者病历资料。纳入研究的SLE病人均由两名副主任医师或以上级别的医师进行确诊，并至少满足4项ACR1997年修订的SLE分类标准[2]。2.1.2胸膜炎，心包炎和浆膜炎的定义当患者出现胸膜炎或心包炎的症状和体征时，则被诊断为浆膜炎。胸膜炎的诊断依据是（出现任意一个即可）：典型的胸膜炎性胸痛、放射学诊断依据（如胸部X线或CT扫描检查）或对胸膜积液进行胸膜腔穿刺进行实验室检查的诊断结果。心包炎的诊断依据（出现任意一个即可）：典型的心尖痛、心电图异常、应用超声心动图检查出心包积液或者对心包积液进行心包穿刺以及实验室检查确认。对SLE相关的浆膜炎进行诊断时，要排除恶性、血栓栓塞和渗出性等方面原因（例如低白蛋白血症和心力衰竭）[6]。此外，如果发现病人是非感染性并发浆膜炎的SLE病人，其临床记录会被进一步审查，以排除由结核病、病毒和细菌感染引起的可能[17]。根据这些标准，共有1766例SLE患者纳入研究，98名病人因无法联系或者无法取得完整资料而排除出研究，最终有1668名SLE患29 者纳入本次研究。2.2资料的收集本研究由统一培训的调查员对调查对象开展当面的问卷调查，当调查对象签署知情同意书后，采用本研究自行设计的调查问卷（见附表1）来收集相关信息。本次调查的内容包括：研究对象的一般人口学特征、临床表现和实验室指标以及狼疮活动度和药物使用情况。一般人口学特征包括调查对象性别、年龄、民族、籍贯、职业、学历等情况。在病历中获得SLE病人的临床表现包括：狼疮肾炎、皮疹、脱发、口腔溃疡、神经精神症状、关节炎、肌炎、发热（≥38°C）和血管炎。实验室指标则包括：血小板减少症（<100×109/L），白细胞减少症（<4.0×109/L），抗ds-DNA抗体，抗Sm抗体，抗SSA（Ro）抗体，抗SSB（La）抗体，抗RNP抗体和抗rRNP抗体，低C3（<0.85mg/mL），低C4（<0.12mg/mL），红细胞沉降率（erythrocytesedimentationrate，ESR）（>20mm/h），高D二聚体（0.5g/mL）和高纤维蛋白原（>4.0mg/ml）。患者SLE疾病活动度评分（systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex，SLEDAI）依据SLE疾病活动度评分量表（见研究一表2），综合患者近期临床表现及实验室检查结果进行评分[18]。活动性狼疮定义为SLEDAI评分>8。另外，病人使用皮质类固醇或免疫抑制药物的情况（过去一个月或以后使用）从医疗记录中获得。2.3统计分析本研究采用EpiData3.1录入所有调查表数据，采用双录入的方式；数据分析采用SPSS23.0软件进行统计分析。对于分类变量，采用频率和百分比进行描述，分类数据的组间比较采用χ2检验；当连续型变量满足正态分布时，使用均值±标准差（⎯x±s）进行描述，当连续型变量不满足正态分布时，使用中位数和四分位数间距M（P25，P75）进行描述。两组正态分布的定量资料之间进行比较采用t检验，非正态分布资料则采用Wilcoxon秩和检验进行分析，检验水准α=0.05。采用Logistic回归分析方法对SLE并发浆膜炎、胸膜炎以及心包炎的影响因素进行分析。采用有序Logistic回归分析对各种危险因素与疾病的不同程度的关联进行统计分析，在分析之前对疾病的严重程度进行分类：程度一：患者既没有胸膜炎也没有心包炎；程度二：患者有胸膜炎或心包炎其中一种程度三：患者同时患有胸膜炎和心包炎。分析数据的结果以比值比（oddsratio，OR）及其30 95%置信区间（confidenceinternal，CI）来表示，自变量的纳入标准是在单因素分析中与因变量显著相关的因素（P<0.05）。2.4质量控制（1）参考查阅已有的相关文献，结合专家建议设计调查表，在正式调查之前进行预调查，并利用预调查反馈的信息的反馈，经过集中讨论多次对其进行检验修改，最终确定调查问卷的内容，使问卷更具合理性和可操作性；（2）在调查前，统一培训参与调查的调查，让调查员充分了解本次研究的目的与意义，对调查表的各项指标进行解读，经考核合格方可开展调查；（3）SLE患者的确诊采用目前国际公认的诊断标准，且需由两名副主任以上医师进行诊断，确保诊断的准确性；（4）问卷调查在独立的治疗室开展，在调查之前，调查人员会对调查对象说明调查目的和调查意义，在征得他们同意后对其进行相关问题的询问，并使用通俗易懂的语言让被调查者充分明白调查的内容；收集调查问卷后及时核查，对漏项及错误信息及时补充修改，尽快登记入库；（5）录入数据采用逻辑核查的方法，保证数据的准确性；资料录入采取双重录入并实时校验，确保数据录入的一致性和准确性，降低人为因素引起的误差。3结果3.1研究对象的一般情况有1668例SLE患者被纳入研究。其中女性有1526名（91.5%），男性有142名（8.5%）。平均年龄是36（25，47）岁，平均病程为1.5（0，7）年。采用t检验对SLE病人中患有胸膜炎、心包炎或浆膜炎和未患有的病人的人口学特征进行分析，结果如表1所示，在纳入本次研究的1668例SLE患者中，298例有浆膜炎，患病率为17.9％。疾病持续时间<1.5年的SLE患者比具有较长疾病程度的SLE患者更可能发生浆膜炎（P=0.009），而患有浆膜炎的SLE患者与不患有浆膜炎的SLE患者的年龄或性别无显著差异。在SLE患者中，有233例患者出现胸膜炎，比率为14.0％。与女性相比，男性患者更容易患胸膜炎（P=0.02）。但是，SLE患者是否患有胸膜炎与年龄和疾病持续时间没有显著关联。同样，在SLE患者中，161名患者患有心包炎，比率为9.7％。年龄<36岁的患者比年龄≥3631 岁的患者更有可能患心包炎（P=0.009）。另外，SLE疾病持续时间<1.5年的患者比病程更长的患者更容易患心包炎（P=0.009）。相比之下，患有心包炎的SLE患者与未患有心包炎的SLE患者的性别差异无统计学意义。具体情况见表1。表1SLE病人中患有胸膜炎、心包炎或浆膜炎和未患有的病人人口学特征的比较分析Table1Comparisonofdemographicdatabetweensystemiclupuserythematosuspatientswithpleuritis/pericarditis/serositisandwithoutthesefeatures胸膜炎心包炎浆膜炎变量未患病患病未患病患病未患病患病P值P值P值(n=1435)(n=233)(n=1507)(n=161)(n=1370)(n=298)年龄,≥36岁,739(51)127(55)0.394795(53)71(44)0.037709(52)157(53)0.770n(%)疾病持续时间≥731(51)105(45)0.094771(51)65(40)0.009707(52)129(43)0.0091.5年,n(%)性别（男）,113(8)29(12)0.020129(9)13(8)0.834109(8)33(11)0.081n(%)3.2临床特征与是否患有胸膜炎、心包炎或浆膜炎的关系采用t检验对患有浆膜炎、胸膜炎或心包炎的患者的临床特征进行统计分析。结果发现，SLE病人患有浆膜炎与狼疮性肾炎和发热（≥38°C）存在显著关联（均有P<0.001）；SLE患者患有心包炎则与脱发、肌炎和发热显著相关（均有P<0.05）；SLE患者患有心包炎与狼疮性肾炎和发热（≥38°C）显著相关（均有P<0.001）。具体情况见表2。3.3实验室检查指标与是否患胸膜炎、心包炎或浆膜炎的关系采用t检验对患有浆膜炎、胸膜炎或心包炎的患者的实验室检查指标进行统计分析。患有浆膜炎的SLE患者的抗Sm抗体、抗dsDNA抗体、血小板减少、低C3、低C4、高ESR、高D-二聚体和高纤维蛋白原的发生率均显著高于未患有浆膜炎的SLE患者（均有P<0.05）。然而，其他临床表现和实验室结果的比率32 表2SLE病人中患有胸膜炎、心包炎或浆膜炎和未患有的病人临床特征的比较分析Table2Comparisonofclinicalmanifestationsbetweensystemiclupuserythematosuspatientswithpleuritis/pericarditis/serositisandwithoutthesefeatures胸膜炎心包炎浆膜炎变量未患病患病未患病患病未患病患病P值P值P值(n=1435)(n=233)(n=1507)(n=161)(n=1370)(n=298)狼疮肾炎,n(%)641(45)135(58)<0.001693(46)83(52)0.178611(45)165(55)0.001皮疹,n(%)548(38)74(32)0.059555(37)57(35)0.235517(38)105(35)0.413脱发,n(%)126(9)30(13)0.047131(9)25(16)0.005120(9)36(12)0.075口腔溃疡,n(%)109(8)19(8)0.766114(8)14(9)0.608102(7)26(9)0.452神经精神症状,n(%)99(7)21(9)0.247103(7)17(11)0.08295(7)25(8)0.378关节炎,n(%)217(15)31(13)0.470227(15)21(13)0.494205(15)43(14)0.814肌炎,n(%)37(3)6(3)0.99833(2)10(6)0.00532(2)11(4)0.181血管炎,n(%)152(11)15(6)0.050148(10)19(12)0.426142(10)25(8)0.303发热(≥38°C),n(%)167(12)51(22)<0.001182(12)36(22)<0.001156(11)62(21)<0.00133 表3SLE病人中患有胸膜炎、心包炎或浆膜炎和未患有的病人实验室指标的比较分析Table3Comparisonoflaboratorydatabetweensystemiclupuserythematosuspatientswithpleuritis/pericarditis/serositisandwithoutthesefeatures胸膜炎心包炎浆膜炎变量未患病患病未患病患病未患病患病P值P值P值(n=1435)(n=233)(n=1507)(n=161)(n=1370)(n=298)抗Sm抗体,n(%)451(31)85(36)0.126467(31)69(43)0.002420(31)116(39)0.006抗SSA/Ro抗体,n(%)865(60)138(59)0.761898(60)105(65)0.166825(60)178(60)0.876抗SSB/La抗体,n(%)184(13)33(14)0.573191(13)26(16)0.213176(13)41(14)0.672抗RNP抗体,n(%)417(29)66(28)0.819423(28)60(37)0.014390(28)93(31)0.344抗RibP抗体,n(%)325(23)43(18)0.152337(22)31(19)0.366314(23)54(18)0.070抗dsDNA抗体,n(%)563(39)108(46)0.040578(38)93(58)<0.001523(38)148(50)<0.001血小板减少症,n(%)312(22)66(28)0.026327(22)51(32)0.004297(22)81(27)0.040白细胞减少症,n(%)435(30)74(32)0.657451(30)58(36)0.110410(30)99(33)0.263低C3,n(%)950(66)185(79)<0.0011005(67)130(81)<0.001903(66)232(78)<0.001低C4,n(%)684(48)145(62)<0.001715(47)114(71)<0.001641(47)188(63)<0.001高ESR,n(%)1000(70)193(83)<0.0011053(70)140(87)<0.001943(69)250(84)<0.001高D二聚体,n(%)1056(74)218(94)<0.0011124(75)150(93)<0.001997(73)277(93)<0.001高纤维蛋白原,n(%)486(34)100(43)0.007515(34)71(44)0.012458(33)128(43)0.00234 表4SLE病人中患有胸膜炎、心包炎或浆膜炎和未患有的病人狼疮活动度和药物使用情况的的比较分析Table4Comparisonofdiseaseactivityanddrugusebetweensystemiclupuserythematosuspatientswithpleuritis/pericarditis/serositisandwithoutthesefeatures胸膜炎心包炎浆膜炎变量未患病患病未患病患病未患病患病P值P值P值(n=1435)(n=233)(n=1507)(n=161)(n=1370)(n=298)活动性狼疮,n(%)767(53)182(78)<0.001809(54)140(87)<0.001713(52)236(79)<0.001药物的使用,n(%)958(67)138(59)0.0251008(67)88(55)0.002923(67)173(58)0.002表5SLE病人患有胸膜炎、心包炎或浆膜炎的Logistic回归分析Table5Binarylogisticregressionanalysisonriskfactorsforpleuritis/pericarditis/serositisinpatientswithsystemiclupuserythematosus胸膜炎心包炎浆膜炎变量P值OR95%CIP值OR95%CIP值OR95%CI发热（≥38°C）0.0061.6581.157–2.3770.0481.5251.005–2.3150.0131.5341.093–2.15活动性狼疮<0.0012.4221.731–3.388<0.0013.7352.282–6.115<0.0012.4541.781–3.38高D二聚体<0.0013.9222.268–6.7810.0082.4221.263–4.645<0.0013.1461.951–5.07性别（男性）0.0181.7251.097–2.713——————低C4———0.0051.7091.177–2.4820.0491.3211.000–1.74高ESR———0.0241.7651.078–2.8930.0221.5021.060–2.1235 在两组间的比较无显著差异。胸膜炎患者的抗dsDNA抗体、血小板减少症、低C3、低C4、高ESR、高D-二聚体和高纤维蛋白原的发生率也显著高于未患有胸膜炎的SLE患者（均有P<0.05）。然而，其他临床表现和实验室结果在组间比较后没有发现显著差异。心包炎患者的抗Sm抗体、抗RNP抗体、抗dsDNA抗体、血小板减少、低C3、低C4、高ESR、高D-二聚体和高纤维蛋白原的发生率均显著升高（均有P<0.05）。然而，其他临床表现和实验室结果在组间比较中没有显著差异。具体情况见表3。3.4狼疮活动和是否使用药物与是否患胸膜炎、心包炎或浆膜炎的关系采用t检验对患有浆膜炎、胸膜炎或心包炎患者的狼疮活动和是否使用药物情况进行统计分析。患有浆膜炎的SLE患者中处于SLE活动期的比率显著多于未患有浆膜炎的SLE患者（P<0.001）；同时，患有浆膜炎的SLE患者中使用皮质类固醇或免疫抑制药物的比率显著低于未患有浆膜炎的SLE患者（P=0.002）。患有胸膜炎的SLE患者的活动性狼疮的发生率显著高于未患有胸膜炎的SLE患者（P<0.001）。但是，患有胸膜炎的SLE患者的使用皮质类固醇或免疫抑制药物的比率显著低于未患有胸膜炎的SLE患者（P=0.025）。患有心包炎的SLE患者的活动性狼疮发生率显著升高（P<0.001）。然而，患有心包炎的SLE患者的皮质类固醇或免疫抑制药物的使用率却显著低于未患有心包炎的SLE患者（P=0.002）。具体情况见表4。3.5SLE病人患有胸膜炎、心包炎或浆膜炎的Logistic回归分析在单因素分析的基础上，将单因素分析后有统计学意义的变量（发热、活动性狼疮、高D二聚体、性别、低C4和高ESR）纳入作为自变量，以是否患有胸膜炎、心包炎或浆膜炎为因变量（0=阴性，1=阳性），进行Logistic回归分析。Logistic回归分析结果显示：发热（≥38°C），处于狼疮活动期，高D二聚体，低C4和高ESR是SLE患者发生浆膜炎的危险因素（均有P<0.05）；发热（≥38°C），活动性狼疮病和高D二聚体和男性是SLE患者发生胸膜炎的危险因素（均有P<0.05）；发热（≥38°C），活动性狼疮病，高D二聚体，低C4和高ESR是心包炎的危险因素（均有P<0.05）。具体情况见表5。36 3.6发热（≥38°C），活动性狼和高D二聚体与浆膜炎进展程度之间的关联本研究将患者分为程度一、二、三三种类型，具体的分类方法见“材料与方法”中的“统计分析”。浆膜炎发生在一个部位（胸膜或心包膜）的患者有202例（12.1％）。浆膜炎同时发生在两个部位（胸膜或心包膜）的患者有96例（5.7％）。有序Logistic回归分析结果显示，发热（≥38°C），活动性狼疮病和高D二聚体与浆膜炎的进展程度显著相关（P=0.003；P<0.001；P<0.001），具体情况见表6。表6浆膜炎严重程度和发热、活动性狼疮和高D二聚体的有序logistic回归分析Table6Ordinallogisticregressionanalysisassociationbetweenfever(≥38°C),activelupusdiseaseandhighD-dimerwiththequantityofserositis未患胸膜炎胸膜炎或患有胸膜炎变量P值OR95%CI或心包炎心包炎和心包炎发热（≥38°C）是1214(89)165(82)71(74)—1.000—否156(11)37(18)25(26)0.0031.6391.178–2.277活动性狼疮是657(48)52(26)10(10)—1.000—否713(52)150(74)86(90)<0.0012.8692.113–3.900高D二聚体是373(27)16(8)5(5)—1.000—否997(73)186(92)91(95)<0.0013.5472.219–5.6694讨论浆膜炎是SLE患者的常见并发症，浆膜炎的发生与SLE的活动程度密切相关，有研究发现，SLE的累积临床特征、蝶形红斑、淋巴结病和溶血性贫血与浆膜炎的发生密切相关。由于主要发生机制是免疫复合物沉积血管床，激活补体，从而引起机体的浆膜发生变态反应[4]。本研究结果显示，SLE患者浆膜炎的患病率为17.9％。这个数据与中国大陆地区SLE患者的最新数据相一致[13]。相比之下，却低于香港SLE患者浆膜炎的患病率[10]。由于本次研究是横断面研究，本研究通过收集在医院风湿科住院的SLE患者的病历，希望能够提高结果的准确性。此外，住院病人患者的病历资料比门诊患者的病史资料更加详细。因此，本37 研究可能比之前的研究能更好地反映SLE患者浆膜炎的患病率情况。在相关的疾病中，SLE是发生浆膜炎的最重要因素。对SLE患者发生浆膜炎的高危人群进行识别对于早期干预意义重大。本研究发现活动性狼疮与浆膜炎显著相关。这与Li等人[19]和Zhao等人[13]的研究结果一致，他们均发现处于活动期的SLE患者发生浆膜炎的比率显著高于非活动期的SLE患者。此外，低补体血症和ESR水平的增高是两种公认的SLE处于活动期的标志，这些都与浆膜炎有关。从而提示，处于SLE处于活动期可以作为浆膜炎的预测指标。除了SLE的活动度，高D二聚体与浆膜炎的发生有关。该结果提示高凝状态在SLE发生浆膜炎的发病机制中有着重要作用，这与前人的实验和临床干预研究结果一致。例如，通过在四环素诱导的胸膜炎的兔子中施用胸膜内肝素来阻断胸膜高凝状态减轻了与内脏--顶叶粘连，从而减少相关疾病的严重性[20,21]。此外，一项关于纤维蛋白溶解机制的临床实验也证明人胸膜腔中存在纤维沉积[22,23]。因此，对于处于疾病爆发期的SLE患者，尤其D二聚体水平高的病人，可能是浆膜炎的高危人群，应该给予浆膜炎的筛查。同时本研究结果还提示，发热是发生浆膜炎的独立危险因素。对此有多项研究提示，SLE病人并发心包炎会出现不明原因的发热[24]，但是发热是炎症反应的一种表现，因此发热是SLE并发浆膜炎的一种表现还是参与了发病机制并不确定，还有待进一步探讨。同样，男性也是胸膜炎的危险因素，但不是心包炎的危险因素；低C4和高ESR则是心包炎的独立危险因素，而不是胸膜炎的危险因素。虽然浆膜炎是指SLE患者患有胸膜炎或心包炎（或同时患有），但两种疾病之间还是存在差异的。本研究还发现，发热、SLE处于活动期和高D二聚体的存在被证明是SLE并发浆膜炎进展程度的指标。众所周知，SLE并发浆膜炎的症状范围包括起初的胸膜炎或心包摩擦音到危及生命的大量胸腔积液或充血性心力衰竭的表现。虽然使用非甾体抗炎药物治疗轻度病例有效[14,25,26]，但对于复杂的多症状患者中，可以考虑采用免疫抑制治疗与抗凝治疗联合使用的方法。该研究也存在一些局限性。首先，在收集医疗记录的过程中，发现只有约50％的SLE患者具有C反应蛋白（C-reactionprotein，CRP）的数据。其余的SLE患者具有超敏C反应蛋白（highsensitiveC-reactionprotein，hsCRP）而不是CRP38 的数据。CRP和hsCRP相似，但在生物学上是不同的。因此，本研究无法对CRP与浆膜炎的关系进行评估。其次，在诊断PAH时可能存在漏诊的情况，以及本研究可能存在错分偏倚，可能对研究结果产生影响。最后，由于本研究是横断面研究，没有时序性，可以探究各因素之间的关联，但不能确定因果关系。接下来需要开展纵向研究来对这一方面进行研究。5结论综上所述，本研究中，SLE病人患有浆膜炎的比率为17.9％。各种危险因素，包括SLE处于活动期和高D-二聚体与SLE是否并发浆膜炎以及并发浆膜炎的疾病进展存在关联。SLE处于活动期，高D-二聚体，男性与SLE患者并发胸膜炎密切相关。SLE处于活动期，高D-二聚体，低C4和高ESR与SLE患者并发心包炎密切相关。6参考文献[1]卫斐然,张育.系统性红斑狼疮(SLE)与TNIP1基因相关性的Meta分析[J].中华疾病控制杂志,2015,19(11):1152-1157.[2]HochbergMC.UpdatingtheAmericanCollegeofRheumatologyrevisedcriteriafortheclassificationofsystemiclupuserythematosus[J].Arthritisandrheumatism1997,40(9):1725.[3]RyuS,FuW,PetriMA.AssociatesandpredictorsofpleurisyorpericarditisinSLE[J].Lupus.2017,4(1):1-9.[4]ManBL,MokCC.Serositisrelatedtosystemiclupuserythematosus:prevalenceandoutcome[J].Lupus2005,14(10):822-826.[5]丁翔,孙凌云,张缪佳,任义乐,邵平.系统性红斑狼疮浆膜炎临床分析[J].江苏医药,2011,37(05):552-553.[6]AndrewsBS,AroraNS,ShadforthMF,GoldbergSK,DavisJSt:Theroleofimmunecomplexesinthepathogenesisofpleuraleffusions[J].TheAmericanreviewofrespiratorydisease1981,124(2):115-120.[7]SchocketAL,LainD,KohlerPF,SteigerwaldJ:Immunecomplexvasculitisasa39 causeofascitesandpleuraleffusionsinsystemiclupuserythematosus[J].TheJournalofrheumatology1978,5(1):33-38.[8]QuismorioFP,Jr.:Immunecomplexesinthepericardialfluidinsystemiclupuserythematosus[J].Archivesofinternalmedicine1980,140(1):112-114.[9]ZhaoJ1,BaiW1,ZhuP.ChineseSLETreatmentandResearchgroup(CSTAR)registryVII:prevalenceandclinicalsignificanceofserositisinChinesepatientswithsystemiclupuserythematosus[J].Lupus.2016May;25(6):652-657.[10]CrozierIG,LiE,MilneMJ,NichollsMG:Cardiacinvolvementinsystemiclupuserythematosusdetectedbyechocardiography[J].TheAmericanjournalofcardiology1990,65(16):1145-1148.[11]CerveraR,KhamashtaMA,FontJ,SebastianiGD,GilA,LavillaP,MejiaJC,AydintugAO,Chwalinska-SadowskaH,deRamonEetal:Morbidityandmortalityinsystemiclupuserythematosusduringa10-yearperiod:acomparisonofearlyandlatemanifestationsinacohortof1,000patients[J].Medicine2003,82(5):299-308.[12]NazariniaMA,GhaffarpasandF,ShamsdinA,KarimiAA,AbbasiN,AmiriA:SystemiclupuserythematosusintheFarsProvinceofIran[J].Lupus2008,17(3):221-227.[13]ZhaoJ,BaiW,ZhuP,ZhangX,LiuS,WuL,MaL,BiL,ZuoX,SunLetal:ChineseSLETreatmentandResearchgroup(CSTAR)registryVII:prevalenceandclinicalsignificanceofserositisinChinesepatientswithsystemiclupuserythematosus[J].Lupus2016,25(6):652-657.[14]WangDY:Diagnosisandmanagementoflupuspleuritis[J].Currentopinioninpulmonarymedicine2002,8(4):312-316.[15]MeissnerM,ShererY,LevyY.Intravenousimmunoglobulintherapyinapatientwithlupusserositisandnephritis.RheumatolInt.2000;19(5):199-201.[16]ClarkeA:Proposedmodificationsto1982ACRclassificationcriteriaforsystemiclupuserythematosus:serositiscriterion[J].Lupus2004,13(11):855-856.40 [17]SeishimaM1,ShibuyaY,WatanabeK,etal.PericarditisandpleuritisassociatedwithhumanparvovirusB19infectioninasystemiclupuserythematosuspatient.ModRheumatol[J].2010,20(6):617-620.[18]BombardierC,GladmanDD,UrowitzMB,CaronD,ChangCH:DerivationoftheSLEDAI.Adiseaseactivityindexforlupuspatients.TheCommitteeonPrognosisStudiesinSLE[J].Arthritisandrheumatism1992,35(6):630-640.[19]LiLH,PanHF,LiWX,LiXP,XuJH,YeDQ:Studyonclinicalfeaturesandcomplicationswithsystemiclupuserythematosus(SLE)activityinChineseHanpopulation[J].Clinicalrheumatology2009,28(11):1301-1307.[20]GlauserFL,OtisPT,LevineRI,SmithWR:Coagulationfactorsandfibrinogeninpleuraleffusions[J].Respiration;internationalreviewofthoracicdiseases1976,33(5):396-402.[21]StrangeC,BaumannMH,SahnSA,IdellS:Effectsofintrapleuralheparinorurokinaseontheextentoftetracycline-inducedpleuraldisease[J].Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine1995,151(2Pt1):508-515.[22]IdellS,GirardW,KoenigKB,McLartyJ,FairDS:Abnormalitiesofpathwaysoffibrinturnoverinthehumanpleuralspace[J].TheAmericanreviewofrespiratorydisease1991,144(1):187-194.[23]RosenE:Streptokinase-streptodornasetherapyofsterilepostpneumonicempyemaoflongstanding[J].Californiamedicine1953,79(5):402-404.[24]PetelinA,JohnsonDH,CunhaBA:Feverofunknownorigin(FUO)duetosystemiclupuserythematosus(SLE)presentingaspericarditis[J].Heart&lung:thejournalofcriticalcare2013,42(2):152-153.[25]MorelN,BonjourM,LeGuernV.Colchicine:asimpleandeffectivetreatmentforpericarditisinsystemiclupuserythematosus?Areportof10cases[J].Lupus.2015,24(14):1479-1485.[26]BuppajamrnthamT,PalavutitotaiN,KatchamartW.Clinicalmanifestation,diagnosis,management,andtreatmentoutcomeofpericarditisinpatientswithsystemiclupuserythematosus[J].JMedAssocThai.2014,97(12):1234-1240.41 附录个人情况一、个人简历李思，男，汉族，1991年7月出生，江苏扬州人，中共党员。2005.9－2008.7扬州市翠岗中学初中2008.9－2011.7江苏省扬州中学高中2011.9－2015.7安徽医科大学预防医学本科2015.9－2018.7安徽医科大学流行病与卫生统计学硕士二、硕士研究生期间以第一作者完成的论文1.LiS（李思）,ZhangQ,WangP,LiJ,NiJ,WuJ,LiangY,LengRX,PanHF,YeDQ.AssociationbetweenHLA-DQB1polymorphismsandpemphigusvulgaris:ameta-analysis.ImmunologicalInvestigations.2018,47(1):101-112.2.WangP,LiS（李思）（共同第一作者）,LiuLN,LvTT,LiXM,LiXP,PanHF.Circulatingosteoprotegerinlevelsareelevatedinrheumatoidarthritis:asystematicreviewandmeta-analysis.ClinRheumatol.2017,36(10):2193-2200.三、攻读硕士研究生期间获奖情况2015年，安徽医科大学学业奖学金一等奖2015-2016学年，安徽医科大学学业奖学金二等奖2016-2017学年，安徽医科大学学业奖学金二等奖四、攻读硕士研究生期间主要科研实践和学术活动情况（1）国家自然科学基金面上项目（81461148022）：寻常型天疱疮的遗传学基础研究42 （2）国家“十二五”重大科技专项分题六（2012ZX10001-007-006）：MSM人群日服抗病毒药物预防HIV新感染研究参加学术活动1.2015年06月：华东地区第十二届流行病学学术研讨会2.2015年12月：2015年度安徽省流行病与卫生统计学学术论坛3.2016年12月：2016年度安徽省流行病与卫生统计学学术论坛4.2017年05月：华东地区第十三届流行病学学术研讨会暨中华预防医学会流行病学分会专题学术研讨会5.2017年12月：安徽医科大学流行病与卫生统计学系建系60周年发展论坛2016年度安徽省流行病与卫生统计学学术论坛《中华疾病控制杂志》创刊20周年43 致谢匆匆三年，一晃而过。提笔至此，我们的研究生生涯即将画上完美的句号。回首往昔，那些偷偷溜走的青葱岁月仍记忆犹新，所有的奋斗与辛劳都结成了甜蜜的硕果。离校日期已日趋渐进，毕业论文的完成也随之进入了尾声。在这三年期间，我得到了很多老师、同学以及朋友的关怀和帮忙。在学位论文即将完成之际，我要向所有给予我帮忙、支持和鼓励的人表示我最诚挚的谢意。师恩如海，首先，我要感谢我的导师叶冬青教授对我的悉心教导。在论文撰写的整个过程中，从论文选题、撰写开题报告、到正文撰写，叶冬青教授都提出了很多宝贵意见，让我收获颇丰。同时叶冬青教授对学术的钻研精神、对工作的认真负责以及严谨的学风，都是值得我终生学习的。同时感谢潘海峰老师在我论文的方向选择、内容设计、实施过程和论文写作中的悉心指导，感谢冷瑞雪老师和范引光老师对我论文的数据分析和论文修改中提出了宝贵意见，使我的论文更加完善。在这三年的学习以及科研工作中，我非常感谢张勤师姐、李连举师兄、赵薇师姐、张天平师兄对我研究生学习工作的指导，还要感谢我的同门王鹏、徐淑珍、汪洁冰、吴俊、张明月、吕甜甜、朱志伟、关世阳同学在在学术学习和论文讨论时候给予我的帮助，感谢我的师弟师妹们对我研究课题工作的支持，还有的我的众多朋友们在研究生期间给我的照顾和关怀。最后，感谢我的家人在这三年间给予我的关爱与支持。正是由于他们一如既往的支持，我才有足够的动力奋发向前，并顺利完成我的学业。“长风破浪会有时，直挂云帆济沧海。”以此作为我阶段性学习的结束，也是下一段精彩生活的开始。我会谨记所有老师们的谆谆教诲，带着梦想继续不懈努力与奋斗，以此回报所有支持和帮助过我的人！44 综述系统性红斑狼疮患者并发症及其影响因素的研究进展系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE）是一种罕见的较为复杂的自身免疫性疾病，其病因不明，其中组织和细胞被自身免疫性抗体和免疫复合物损伤。SLE发病的男女比例为1:7~9，发病的主要人群是育龄期妇女，发病年龄多集中在20~40岁[1]。虽然以后诊断出这种疾病，但女性/男性的比例较低，活动性较差，但器官损伤较大，死亡率较高。大量研究发现，SLE与遗传、自身免疫系统异常、内分泌素乱以及外部环境等因素存在很大关系[2-4]。同时SLE病人在疾病发展过程中也会出现其他与SLE发病相关的疾病，例如肺动脉高压、浆膜炎、肌炎、心包炎等，也严重影响着SLE患者的健康。因此对于SLE常见的并发症进行研究显得尤为重要。现对SLE常见并发症及其影响因素进行综述。1肺动脉高压肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension,PAH）是一种累及肺部的疾病，是指在静息状态下，经右心导管测量的肺动脉压>30mmHg的情况，PAH发病的原因是患者肺循环阻力的増加引起肺动脉压力进行性升高，最终引起右心功能衰竭等症状。SLE患者并发PAH的病情发展非常快，在晚期的疗效也比较差，因此其病死率很高，对病人产生了很大的威胁。PAH根据病因可以分为五类：第一类PAH是特发性，遗传性或药物或毒素诱导的，可能与人类免疫缺陷病毒，血吸虫病，门静脉高压和先天性心脏病以及结缔组织病（connectivetissuediseases，CTD）有关；第二类PAH则与左心脏疾病有关；第三类PAH则与肺部疾病相关；第四类PAH则与慢性血栓栓塞有关；而第五类PAH则是由其他未知的原因引起的[5]。45 1.1肺动脉高压的流行情况与自身免疫性疾病相关的PAH发病率为1/百万—3/百万，流行率为5/万--15/万[6,7]。多项队列研究报告，SLE患者患有PAH的患病率从0.5％—43％之间不等[8-10]，最近的一项研究报道SLE患者患有PAH的患病率为0.5％—17.5％[11]。同样，还有其他研究人员依据岁SLE患者进行经胸超声心动图（transthoracicechocardiogram，TTE）检查后估计的SLE患者患有PAH的患病率为14%[12]。各项研究的差异主要由于采用PAH的不同定义，不同的PAH诊断方法，患者的选择标准和患者数量有关。大多数并发PAH的SLE患者是女性，PAH被诊断出平均年龄为45岁（45.5±11.9）。在极少数病例中，PAH是SLE表现出的最早特征[13]。1.2肺动脉高压的发病机制与影响因素SLE并发PAH的发病机制目前尚未明确。但是多项研究数据表明，遗传易感性，环境刺激因素以及机体免疫系统功能障碍等诸多因素在PAH发病中有着重要作用[14]。还有研究发现，血管收缩和血管舒张可溶性介质之间的不平衡可以引起血管收缩[15]。内皮素-1（Endothelin-1，ET-1）和血栓素A2（thromboxane,TXA-2）是引起血管收缩的主要介质，有研究发现SLE并发PAH患者的ET-1和TXA-2的血清水平显著高于未患有PAH的SLE患者，并且其血清水平与PAH的严重程度密切相关[16,17]。此外，有研究发现约42％的SLE并发PAH的患者体内存在具有针对A型内皮素受体的抗体，其滴度与PASP密切相关[18]，这些抗体会引起内皮功能障碍，并且可能抑制内皮细胞产生前列环素，而内皮细胞分泌的剂[14,15]前列环素是重要的血管扩张，因此该抗体的产生可能会导致血管收缩，继而引起PAH。根据血管收缩理论，最近有研究证明SLE并发PAH患者的动脉硬度会变大（通过肱—踝脉搏波进行评估），这是PAH的独立危险因素[19]。血管收缩是PAH发病的早期表现，无论PAH病因是什么，在RHC测量期间服用血管活性物后，PASP降低大于10mmHg的患者，对钙通道阻滞剂有良好的反应[20]。肺血管收缩将导致低氧诱导因子和促红细胞生成素的氧饱和度降低，促使平滑肌细胞增殖并导致广泛的血管重塑[15,21]。研究表明，存在多种途径可以对血管46 进行重建，例如细胞凋亡导致的损伤，抗细胞凋亡蛋白的上调，内皮细胞和外膜细胞的异常增殖等[14,15]。同时，炎症反应使得单核细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞向弹性层、聚集，某些趋化因子、细胞因子和生长因子也促进异常重塑的持续[22]。在PAH发病的后期，肺血管中的微血栓将导致PASP的进一步升高[15]。在以上描述的PAH致病模型中，涉及与SLE相关的许多临床特征，例如血管炎，血栓形成和间质性肺纤维化[14]。免疫复合物会引起肺血管炎症，同时，免疫球蛋白和补体都会沉积在动脉壁上[23]。SLE的肺血管病理特征与特发性PAH相似也很相似，主要包括丛状病变，平滑肌细胞肥大，内膜增生以及胶原沉积。此外，CTD相关的PAH特征是肺静脉和血管周围血液的炎症渗出。有抗磷脂抗体存在的SLE患者血更容易且更频繁地发生血栓。虽然抗磷脂综合征本身可能导致慢性血栓栓塞性肺动脉高压，但是抗磷脂抗体已被发现可以介导内皮功能障碍并诱导粘附分子的分泌[14]。当内皮细胞抗体存在时，以上的情况也会发生，这可能是因为内皮细胞抗体与内皮细胞的结合会导致IL-6和IL-8增多[24]。SLE并发PAH的患者中存在的其他免疫学异常，例如调节性T细胞数量的减少以及抗U1-RNP抗体的增多等还没有得到证实[14,25]。2浆膜炎浆膜炎是多种粘膜的炎症反应，经常并发于SLE。根据1997年修订的美国风湿病学会（AmericanCollegeofRheumatology，ACR）的标准，浆膜炎包括胸膜或心包的浆膜炎症[26,27]，并且可能导致疼痛、液体积聚、粘连甚至纤维化，从而影响SLE患者的身体健康。浆膜炎的发生与SLE的活动程度密切相关，有研究发现，SLE的累积临床特征、蝶形红斑、淋巴结病和溶血性贫血与浆膜炎的发生密切相关[28,29]。SLE中浆膜炎的发病机制仍然没有确定。但对患有浆膜炎的浆膜活组织检查研究提示，浆膜炎组织存在淋巴细胞和巨噬细胞的浸润以及血管周围纤维蛋白样坏死的炎症状况[30]。有研究者还在浆膜液的浆膜中发现了免疫复合物，补体活化产物和免疫球蛋白[31,32]。然而，这些免疫相关的机制可能代表各种风湿性疾病中胸膜炎的共同途径，而并不一定是SLE并发浆膜炎的特殊途径[33]。47 2.1浆膜炎的流行情况众多研究得出的SLE患者浆膜炎的患病率有很大不同，这可能与各个研究的种族，患者的选择标准，纳入患者的数量，对浆膜炎的定义和以及诊断方法不同有关。Crozier等人[34]对50例SLE患者和50例对照人群进行研究后发现，54％的患者有心包积液，这一比率明显高于对照组。Cervera等人[35]则对欧洲7个国家的1000多名SLE患者进行研究，发现欧洲地区SLE病人并发浆膜炎的比率为16.0%。Nazarinia等人[36]在2001至20006年间，对410名伊朗SLE患者进行调查，结果发现伊朗SLE患者中有38.3%患有浆膜炎。此外，我国也有研究学者对SLE并发浆膜炎进行研究，例如Man等人[28]对中国香港地区的310名SLE患者进行研究，发现有12%的SLE病人同时患有浆膜炎。之后，Zhao等人[37]对2104例中国SLE患者进行研究。结果发现，16％的SLE患者同时患有浆膜炎，研究还发现SLE病人并发浆膜炎与肾炎、肺动脉高压、间质性肺疾病、低补体血症、白细胞减少、抗dsDNA抗体升高、血小板减少症以及活性疾病有密切相关。2.2浆膜炎的发病机制与影响因素对SLE患者并发浆膜炎发病机制的研究相对缺乏，但已有一些研究报道。在相关的疾病中，SLE是发生浆膜炎的最重要因素。多项研究发现活动性狼疮与浆膜炎显著相关，处于活动期的SLE患者发生浆膜炎的比率显著高于非活动期的SLE患者[37,38]。同时还有研究提示，SLE浆膜炎患者肾脏病变、血液异常发生率明显高于非浆膜炎患者,SLE浆膜炎患者病情活动明显、病情相对较重，并认为浆膜炎、肾脏病变、血液异常等因素是SLE病情活动的重要参考指标[35]。此外，低补体血症和ESR水平的增高是两种公认的SLE处于活动期的标志，这些都与浆膜炎有关。从而提示，处于SLE处于活动期可以作为浆膜炎的预测指标。除了SLE的活动度，高D二聚体与浆膜炎的发生有关。除了SLE的活动度，高D二聚体与浆膜炎的发生有关。该结果提示高凝状态在SLE发生浆膜炎的发病机制中有着重要作用，这与前人的实验和临床干预研究结果一致。例如，通过在四环素诱导的胸膜炎的兔子中施用胸膜内肝素来阻断胸膜高凝状态减轻了与48 内脏--顶叶粘连，从而减少相关疾病的严重性[39,40]。此外，一项关于纤维蛋白溶解机制的临床实验也证明人胸膜腔中存在纤维沉积[41,42]。因此，对于处于疾病爆发期的SLE患者，尤其D二聚体水平高的病人，可能是浆膜炎的高危人群，应该给予浆膜炎的筛查。3肌炎肌炎（myositis）虽然没有纳入美国风湿病学会（ACR）的标准，但肌炎被认为是SLE的一个重要特征，可能是一种SLE患者并发症，该疾病可能没有SLE病情严重，但随着病情的发展可能表现出比SLE更加严重的症状[43-45]。与可以影响近半数SLE患者的肌痛相比，真性肌炎在SLE患者中相对罕见。3.1肌炎的流行情况据报道有30%-50%的SLE患者可出现肌痛、压痛、肌无力和肌萎缩等症状[43]。但是SLE患者中出现肌炎的比率相对较低，且SLE患者中肌炎的患病率在全世界范围内变化很大。在一项非洲研究中，患病率为3.4％[43]，而在欧洲和美国，患病率从4％到16％不等[45-51]。我国近期也有研究也发现，SLE患者的流行率为2.6%[52]，该比率显著低于国外研究。流行率额巨大差异与肌炎的不同定义，不同的诊断方法，患者选择标准和所涉及的患者数量密切有关。同时相关研究相对缺乏使得结果不具有普遍性，因此对于SLE患者并发肌炎的流行率还需大样本量的后续研究进行确认。3.2肌炎的发病机制和影响因素众多研究者先前已探讨过肌炎与SLE的关系[43,53]，表明SLE患者出现弥漫性疼痛或肌肉无力形式的肌肉疼痛比较多见。一项研究报道7例SLE患者伴肌炎，3例有肌无力[53]。另一项对6名发生系统性红斑狼疮和肌炎重叠综合征的患者进行的研究报道，所有患者均有对称性肌无力（6例近端肌无力，2例远端肌无力）[43]。同时SLE并发肌炎的患者可能会存在多种组织病理学变化，包括炎症（肌炎），血管炎，II型纤维萎缩，血管壁增厚，液泡性肌病，神经源性肌萎49 缩，以及很少包涵体[43,45,53]。因此炎症和坏死是SLE和肌炎重叠综合征患者最常见的症状。此外，还有研究发现，年轻的SLE患者和疾病持续时间较短的患者更容易并发肌炎[49]。对此，可能是由于较年轻的SLE患者和/或病程较短的患者可能具有更活跃的疾病，导致肌炎的发展。因为SLE患者的年龄和疾病持续时间与SLEDAI评分呈负相关。其次，年轻SLE患者和/或疾病持续时间较短的患者也有可能更频繁地进行测量，特别是对于患有活动性疾病的患者。因此，肌炎可能更容易在这些患者中检测和诊断。4狼疮肾炎SLE能够累及人体各组织与器官,其中肾脏最容易受累，包括肾间质和肾小球病变。由于病程容易反复且迁延，使得治疗有难度。SLE患者发生蛋白尿和(或)管型尿则可以被诊断为狼疮肾炎。狼疮肾炎的严重程度会影响SLE的预后,肾衰竭是SLE的主要死亡原因之一[54]。3.1狼疮肾炎的流行情况有研究统计，狼疮肾炎在SLE患者中发病率为40~75%[55]。同时也有研究在全球人种中的情况，亚洲SLE患者与白种人相比，更容易患肾脏疾病。据报道，中国SLE患者狼疮肾炎的累积发病率高达75.8％[56]，56.6％[57]，而马来西亚的SLE患者狼疮肾炎的比率为66.7％，同时两项以印度人为研究对象的研究发现，SLE并发狼疮肾炎比率为69.7％[58]和57％[59]。这表明SLE患者患有狼疮肾炎的比率较高，但是不同种族之间存在着差异，这可能与不同种族遗传性的不同和生活习性有关，需要进一步的研究加以证实。3.2狼疮肾炎的发病机制和影响因素根据国际“肾脏病学会/肾脏病理学会”对狼疮肾炎的分类标准，可以将狼疮肾炎分为以下几种类型：Ι微小病变型狼疮肾炎；Ⅱ系膜增生型狼疮肾炎；Ⅲ局灶增生型肾小球肾炎；Ⅳ弥漫增生型狼疮肾炎；Ⅴ膜型狼疮肾炎；Ⅵ硬化型狼50 疮肾炎[55]。虽然狼疮肾炎的发病机制非常复杂,但是目前研究界一致认为狼疮肾炎是一种免疫复合物介导性炎症。狼疮肾炎的进展过程包括四个环节：（1）人体的B细胞产生抗DNA抗体等自身免疫性抗体；（2）在Th细胞参与下激活B细胞；（3）产生的抗DNA抗体与免疫复合物共同诱导人体肾脏的损伤；（4）人体内核小体的数目增多，并开始出现异常核小体[54]。对于核小体，近年越来越多的证据表明,DNA并非是引起SLE患者发生狼疮肾炎的唯一抗原,组蛋白和DNA组成的核小体很可能是最主要的致病抗原来启动最终的自身免疫反应。目前有研究研究证实,狼疮肾炎患者外周循环中核小体水平明显升高,而且还发现了异常核小体[60]。5结论SLE由于是一种累积多器官、多系统的复杂的自身免疫性疾病，因此在疾病的发生发展中会造成多种并发症的发生，有些并发症由于起病隐匿，临床症状不明显，不易被临床医生和病人发现，会严重影响患者的健康。因此，临床医生在对SLE患者进行诊断治疗时，同时需要结合并发症的特点，留意患者是否存在并发症，并早做检查筛检确认，从而能够及早地控制并发症的发生发展，更有利于促进SLE患者的康复。6参考文献[1]SiegelM,LeeSL:Theepidemiologyofsystemiclupuserythematosus.Seminarsinarthritisandrheumatism1973,3(1):1-54.[2]SestakAL,FurnrohrBG,HarleyJB,MerrillJT,NamjouB:Thegeneticsofsystemiclupuserythematosusandimplicationsfortargetedtherapy.Annalsoftherheumaticdiseases2011,70Suppl1:i37-43.[3]HarleyIT,KaufmanKM,LangefeldCD,HarleyJB,KellyJA:GeneticsusceptibilitytoSLE:newinsightsfromfinemappingandgenome-wideassociationstudies.NaturereviewsGenetics2009,10(5):285-290.51 [4]MakA,TaySH:Environmentalfactors,toxicantsandsystemiclupuserythematosus.Internationaljournalofmolecularsciences2014,15(9):16043-16056.[5]TseliosK,GladmanDD,UrowitzMB:Systemiclupuserythematosusandpulmonaryarterialhypertension:links,risks,andmanagementstrategies.Openaccessrheumatology:researchandreviews2017,9:1-9.[6]PeacockAJ,MurphyNF,McMurrayJJ,CaballeroL,StewartS:Anepidemiologicalstudyofpulmonaryarterialhypertension.TheEuropeanrespiratoryjournal2007,30(1):104-109.[7]HumbertM,SitbonO,ChaouatA,BertocchiM,HabibG,GressinV,YaiciA,WeitzenblumE,CordierJF,ChabotFetal:PulmonaryarterialhypertensioninFrance:resultsfromanationalregistry.Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine2006,173(9):1023-1030.[8]PrabuA,PatelK,YeeCS,NightingaleP,SitunayakeRD,ThickettDR,TownendJN,GordonC:Prevalenceandriskfactorsforpulmonaryarterialhypertensioninpatientswithlupus.Rheumatology2009,48(12):1506-1511.[9]SimonsonJS,SchillerNB,PetriM,HellmannDB:Pulmonaryhypertensioninsystemiclupuserythematosus.TheJournalofrheumatology1989,16(7):918-925.[10]WinslowTM,OssipovMA,FazioGP,SimonsonJS,RedbergRF,SchillerNB:Five-yearfollow-upstudyoftheprevalenceandprogressionofpulmonaryhypertensioninsystemiclupuserythematosus.Americanheartjournal1995,129(3):510-515.[11]ArnaudL,AgardC,HarocheJ,CacoubP,PietteJC,AmouraZ:[Pulmonaryarterialhypertensioninsystemiclupuserythematosus].LaRevuedemedecineinterne2011,32(11):689-697.[12]JohnsonSR,GladmanDD,UrowitzMB,IbanezD,GrantonJT:Pulmonaryhypertensioninsystemiclupus.Lupus2004,13(7):506-509.[13]PreteM,FatoneMC,VaccaA,RacanelliV,PerosaF:Severepulmonaryhypertensionastheinitialmanifestationofsystemiclupuserythematosus:acase52 reportandreviewoftheliterature.Clinicalandexperimentalrheumatology2014,32(2):267-274.[14]DhalaA:Pulmonaryarterialhypertensioninsystemiclupuserythematosus:currentstatusandfuturedirection.Clinical&developmentalimmunology2012,2012:854941.[15]HuberLC,ByeH,BrockM,SwissSocietyofPulmonaryH:Thepathogenesisofpulmonaryhypertension--anupdate.Swissmedicalweekly2015,145:w14202.[16]LaiYC,PotokaKC,ChampionHC,MoraAL,GladwinMT:Pulmonaryarterialhypertension:theclinicalsyndrome.Circulationresearch2014,115(1):115-130.[17]ShenJY,ChenSL,WuYX,TaoRQ,GuYY,BaoCD,WangQ:Pulmonaryhypertensioninsystemiclupuserythematosus.Rheumatologyinternational1999,18(4):147-151.[18]GuoL,LiM,ChenY,WangQ,TianZ,PanS,ZengX,YeS:Anti-EndothelinReceptorTypeAAutoantibodiesinSystemicLupusErythematosus-AssociatedPulmonaryArterialHypertension.Arthritis&rheumatology2015,67(9):2394-2402.[19]LeeJH,ImChoK:Arterialstiffness,antiphospholipidantibodies,andpulmonaryarterialhypertensioninsystemiclupuserythematosus.Journalofcardiology2014,64(6):450-455.[20]MontaniD,SavaleL,NataliD,JaisX,HerveP,GarciaG,HumbertM,SimonneauG,SitbonO:Long-termresponsetocalcium-channelblockersinnon-idiopathicpulmonaryarterialhypertension.Europeanheartjournal2010,31(15):1898-1907.[21]FarhaS,AsosinghK,XuW,SharpJ,GeorgeD,ComhairS,ParkM,TangWH,LoydJE,TheilKetal:Hypoxia-induciblefactorsinhumanpulmonaryarterialhypertension:alinktotheintrinsicmyeloidabnormalities.Blood2011,117(13):3485-3493.[22]PullamsettiSS,SavaiR,JanssenW,DahalBK,SeegerW,GrimmingerF,GhofraniHA,WeissmannN,SchermulyRT:Inflammation,immunological53 reactionandroleofinfectioninpulmonaryhypertension.Clinicalmicrobiologyandinfection:theofficialpublicationoftheEuropeanSocietyofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases2011,17(1):7-14.[23]SasakiN,KamatakiA,SawaiT:Ahistopathologicalstudyofpulmonaryhypertensioninconnectivetissuedisease.Allergologyinternational:officialjournaloftheJapaneseSocietyofAllergology2011,60(4):411-417.[24]ArendsSJ,DamoiseauxJG,DuijvestijnAM,Debrus-PalmansL,BoomarsKA,Brunner-LaRoccaHP,CohenTervaertJW,vanPaassenP:FunctionalimplicationsofIgGanti-endothelialcellantibodiesinpulmonaryarterialhypertension.Autoimmunity2013,46(7):463-470.[25]NicollsMR,Taraseviciene-StewartL,RaiPR,BadeschDB,VoelkelNF:Autoimmunityandpulmonaryhypertension:aperspective.TheEuropeanrespiratoryjournal2005,26(6):1110-1118.[26]HochbergMC.UpdatingtheAmericanCollegeofRheumatologyrevisedcriteriafortheclassificationofsystemiclupuserythematosus[J].Arthritisandrheumatism1997,40(9):1725.[27]RyuS,FuW,PetriMA.AssociatesandpredictorsofpleurisyorpericarditisinSLE[J].Lupus.2017,4(1):1-9.[28]ManBL,MokCC.Serositisrelatedtosystemiclupuserythematosus:prevalenceandoutcome[J].Lupus2005,14(10):822-826.[29]丁翔,孙凌云,张缪佳,任义乐,邵平.系统性红斑狼疮浆膜炎临床分析[J].江苏医药,2011,37(05):552-553.[30]AndrewsBS,AroraNS,ShadforthMF,GoldbergSK,DavisJSt:Theroleofimmunecomplexesinthepathogenesisofpleuraleffusions[J].TheAmericanreviewofrespiratorydisease1981,124(2):115-120.[31]SchocketAL,LainD,KohlerPF,SteigerwaldJ:Immunecomplexvasculitisasacauseofascitesandpleuraleffusionsinsystemiclupuserythematosus[J].TheJournalofrheumatology1978,5(1):33-38.[32]QuismorioFP,Jr.:Immunecomplexesinthepericardialfluidinsystemiclupus54 erythematosus[J].Archivesofinternalmedicine1980,140(1):112-114.[33]ZhaoJ1,BaiW1,ZhuP.ChineseSLETreatmentandResearchgroup(CSTAR)registryVII:prevalenceandclinicalsignificanceofserositisinChinesepatientswithsystemiclupuserythematosus[J].Lupus.2016May;25(6):652-657.[34]CrozierIG,LiE,MilneMJ,NichollsMG:Cardiacinvolvementinsystemiclupuserythematosusdetectedbyechocardiography[J].TheAmericanjournalofcardiology1990,65(16):1145-1148.[35]CerveraR,KhamashtaMA,FontJ,SebastianiGD,GilA,LavillaP,MejiaJC,AydintugAO,Chwalinska-SadowskaH,deRamonEetal:Morbidityandmortalityinsystemiclupuserythematosusduringa10-yearperiod:acomparisonofearlyandlatemanifestationsinacohortof1,000patients[J].Medicine2003,82(5):299-308.[36]NazariniaMA,GhaffarpasandF,ShamsdinA,KarimiAA,AbbasiN,AmiriA:SystemiclupuserythematosusintheFarsProvinceofIran[J].Lupus2008,17(3):221-227.[37]ZhaoJ,BaiW,ZhuP,ZhangX,LiuS,WuL,MaL,BiL,ZuoX,SunLetal:ChineseSLETreatmentandResearchgroup(CSTAR)registryVII:prevalenceandclinicalsignificanceofserositisinChinesepatientswithsystemiclupuserythematosus[J].Lupus2016,25(6):652-657.[38]LiLH,PanHF,LiWX,LiXP,XuJH,YeDQ:Studyonclinicalfeaturesandcomplicationswithsystemiclupuserythematosus(SLE)activityinChineseHanpopulation[J].Clinicalrheumatology2009,28(11):1301-1307.[39]GlauserFL,OtisPT,LevineRI,SmithWR:Coagulationfactorsandfibrinogeninpleuraleffusions[J].Respiration;internationalreviewofthoracicdiseases1976,33(5):396-402.[40]StrangeC,BaumannMH,SahnSA,IdellS:Effectsofintrapleuralheparinorurokinaseontheextentoftetracycline-inducedpleuraldisease[J].Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine1995,151(2Pt1):508-515.[41]IdellS,GirardW,KoenigKB,McLartyJ,FairDS:Abnormalitiesofpathwaysof55 fibrinturnoverinthehumanpleuralspace[J].TheAmericanreviewofrespiratorydisease1991,144(1):187-194.[42]RosenE:Streptokinase-streptodornasetherapyofsterilepostpneumonicempyemaoflongstanding[J].Californiamedicine1953,79(5):402-404.[43]MaazounF,FrikhaF,SnoussiMetal:Systemiclupuserythematosusmyositisoverlapsyndrome:reportof6cases[J].ClinPract,2011;1:e89.[44]RecordJL,BeukelmanT,CronRQ:HighprevalenceofmyositisinasoutheasternUnitedStatespediatricsystemiclupuserythematosuscohort[J].PediatrRheumatolOnlineJ,2011;9:20.[45]DayalNA,IsenbergDA:SLE/myositisoverlap:ArethemanifestationsofSLEdifferentinoverlapdisease?[J].Lupus,2002;11:293-98.[46]EstesD,ChlaristianCL:Thenaturalhistoryofsystemiclupuserythematosusbyprospectiveanalysis[J].Medicine(Balt),1971;50:85-95.[47]FeinglassEJ,ArnettFC,DorschCAetal:Neuropsychiatricmanifestationsofsystemiclupuserythematosus:diagnosis,clinicalspectrumandrelationshiptootherthedisease[J].Medicine(Balt),1976;55:323-39.[48]FesselWJ:Systemiclupusinerythematosusinthecommunity[J].ArchInternMed,1974;134:1027-35.[49]TsokosGC,MoutsopolousHM,SteinbergAD:Muscleinvolvementinsystemiclupuserythematosus[J].JAMA,1981;246:766-68.[50]FootRA,KimbroughSM,StevensJC:Lupusmyositis[J].MuscleNerve,1982;5:65-68.[51]MichetCJJr.,McKennaCH,ElvebackLRetal:EpidemiologyofsystemiclupuserythematosusandotherconnectivetissuediseaseinRochester,Minnesota,1950through1979[J].MayoClinicProc,1985,60:105-13.[52]LiangY,LengRX,PanHF,YeDQ.AssociatedVariablesofMyositisinSystemicLupusErythematosus:ACross-SectionalStudy[J].MedicalScienceMonitor.2017,26(23):2543-2549.[53]JakatiS,RajasekharL,UppinM,ChallaS:SLEmyopathy:Aclinicopathological56 study[J].InternationalJournalRheumatoidDisease,2015;18:886-91.[54]VladimirT,ZdenkaH.LupusNephritis:ADifferentDiseaseinEuropeanPatients?[J].KidneyDisease,2015,1(2):110-118.[55]周绪杰,张宏.狼疮肾炎遗传学研究现状[J].中国实用内科杂志,2014,34(03):247-250.[56]WangF,WangCL,TanCT,etal:SystemiclupuserythematosusinMalaysia:astudyof539patientsandcomparisonofprevalenceanddiseaseexpressionindifferentracialandgendergroups[J].Lupus1997;6:248–253.[57]MokCC,ToCH,HoLY,etal:IncidenceandmortalityofsystemiclupuserythematosusinasouthernChinesepopulation,2000–2006[J].JRheumatol2008;35:1978–1982.[58]WardMM,PyunE,StudenskiS:Long-termsurvivalinsystemiclupuserythematosus.Patientcharacteristicsassociatedwithpooreroutcome[J].ArthritisRheum1995;38:274–283.[59]MalaviyaAN,ChandrasekaranAN,KumarA,etal:SystemiclupuserythematosusinIndia[J].Lupus1997;6:690-700.[60]HsiehSC,TsaiCY,YuCL.Potentialserumandurinebiomarkersinpatientswithlupusnephritisandtheunsolvedproblems[J].OpenAccessRheumatol.2016,19(8):81-91.57 附表1住院号编号：SLE患者（家系）调查表（DNA）1被调查者是1SLE患者2家系（转至4）*2被调查者是否患其它疾病0否1是3病例来源1省立2一附院3二附院4其他4与先证者的关系1父亲2母亲3同胞一、一般情况1.1姓名*1.7籍贯1.2性别1男2女*1.8身高cm体重kg1.3手机1.9职业1农民2工人3其他其他联系方式1.10婚姻状况1未婚2初婚3再婚1.4家庭住址4离婚5丧偶1.5出生年月年月日*1.11文化程度1文盲/小学2初中/高中1.6民族1汉2其他*3大专及以上二、发病情况、ACR分类标准及临床指标调查（家系不填）1首次发病时间年月日*初次诊断时间年月日*2临床症状及实验室指标症状及指标初次诊断时情况累积症状及指标2.1蝶形红斑0无1有0无1有2.2盘状红斑0无1有0无1有2.3光敏感0无1有0无1有2.4口腔溃疡0无1有0无1有2.5关节炎0无1有0无1有2.6浆膜炎0无1有0无1有2.7肾脏病变0无1有0无1有2.8神经系统异常0无1有0无1有2.9血液学异常0无1有0无1有2.10免疫学异常0无1有0无1有2.11抗核抗体0无1有0无1有2.12抗ds-DNA0无1有0无1有2.13抗Sm0无1有0无1有2.14抗SSA/Ro0无1有0无1有2.15抗SSB/La0无1有0无1有2.16抗RNP0无1有0无1有2.17抗RibosomalP0无1有0无1有注解：初次诊断时情况：以初次诊断当时的症状及临床指标为准累积症状及指标：从首次发病到本次调查期间的累积症状及临床指标抗RNP：抗核糖核蛋白抗体抗RibosomalP：抗核糖体P蛋白抗体标（*）及累积症状（2.1-2.10）项目为必填项，资料完整性应>90%，否则不调查调查员调查日期年月日*核对员核对日期年月日*58 附录SLE诊断标准（ACR1997）分类标准相关指标定义面部蝶形红斑遍及颈部的扁平或高出皮肤固定性红斑，常不累及鼻唇沟部位盘状红斑隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊损害，陈旧病灶上可有萎缩性瘢痕日光过敏日光照射引起皮肤异常反应，产生皮疹口腔溃疡口腔或鼻咽部无痛性溃疡关节炎非侵蚀性关节炎,累及2个或更多外周关节,须有炎症表现（如压痛,肿胀或积液）浆膜炎1）胸膜炎－胸痛、胸膜摩擦音或胸膜渗液；或2）心包炎－心电图异常，心包摩擦音或心包渗液肾脏病变蛋白尿＞0.5g/d或＞＋＋＋，或细胞管型—可为红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合性管型神经系统异常1）抽搐（癫痫）－非药物或代谢混乱，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质混乱所致；或2）精神病（具精神神经症状）－非药物或代谢混乱如尿毒症、酮症酸中毒或电解质混乱所致血液学异常1）溶血性贫血；或2）白细胞减少（＜4×109／L）；或3）淋巴细胞减少（＜1.5×109／L）；或4）血小板减少（＜100×109／L）（除外药物影响）免疫学异常1）抗-DNA抗体：抗双链DNA抗体滴度异常；或2）抗Sm抗体阳性（25％阳性，是SLE的标志抗体）；或3）抗磷脂抗体阳性：基于a、血清中IgM或IgG型抗心脂抗体水平异常；或b、用标准方法测定狼疮抗凝物结果阳性，或c、梅毒血清学实验假阳性至少6个月，并经过梅毒螺旋体固定术或荧光螺旋体抗体吸收试验证实抗核抗体荧光抗体法阳性或相当于该法的其他试验抗核抗体滴度异常，排除了药物诱发的“狼疮综合征”。（几乎所有SLE患者ANA均阳性，是筛选SLE的最好指标）59
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