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《帕金森病及快速眼动睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
学校代码；１０２８５嗎：２０５３０４３学号］３。《訓乂爭ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ，：．…、，．．ｉｆｌ＾ａＩＢＨ帕金森病及快速眼动睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察’ＴｈｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆｒｅｔｉｎａｌｎｅｒｖｅｆｉｂｅｒｌａｙｅｒｉｎＰａｒｋｉｎｓｏｎｓＤｉｓｅａｓ己ａｎｄｍｐｉｄｅｙｅｍｏｖｅｍｅｎｔｓｌｅ巴ｐｂｅｈａｖｉｏｒｄｉｓｏｒｄｅｒｓ研究生姓名杨紫狡指导教师姓名刘春风专业名称神经病学＿＿＿研究方向帕金森病—所在院部苏州大学附属第二医院论文提交日期２０１５年５月 苏州大学学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中Ｗ明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。论文作者签名與、：編嗦氣日期： 苏州大学学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，長Ｐ：学位论文著作极归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸一质论文的内容相致。苏州大学有权向国家图书馆、中国巧科院文献信息倩报中也、中国科学技术信息研究所（含万方数据电子出版社）、中国学术期刊（光盘版）电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被查阀和借网，可Ｗ采用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可Ｗ将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文〇本学位论文属在年＿＿＿月解密后适用本规定。论文非涉密论文曰／作者签名：絲夜—日撕取ＩＩ＾导师签名：＾毒＾日期：ｆ． 帕金森病及快速眼动睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察中文摘要帕金森病及快速眼动睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察中文摘要目的：采用光学相干断层成像术（opticalcoherencetomography,OCT）测量帕金森病（Parkinson’sDisease，PD）及快速眼动睡眠行为障碍（REMsleepbehaviordisorder,RBD）患者视网膜神经纤维层（Retinalnervefiberlayer,RNFL)厚度，探讨PD患者RNFL厚度改变的相关因素。方法：收集2014年3月至2015年3月苏州大学附属第二医院神经内科住院的PD患者的临床资料，以及睡眠中心确诊的原发性RBD患者临床资料，同时收集正常人作为健康对照组。根据RBD筛查量表（RBDSQ）将PD患者分为PD合并临床可能的RBD组（RBDSQ≥6分）与PD不合并RBD组（RBDSQ＜6分），并详细询问PD患者RBD发生的时间，用药情况；根据RBD发生于PD前后，分为RBD≥PD组（RBD发生在PD之前）与RBD＜PD组（RBD发生在PD之后），根据是否服用左旋多巴药物治疗，分为治疗组与未用药组；对病例组及对照组统一采用光学相干断层成像行视盘旁RNFL检测。比较PD合并临床可能的RBD组、PD不合并RBD组与原发性RBD组之间的差异；RBD≥PD组与RBD＜PD组之间的差异；PD治疗组、未用药组之间的差异；采用多元线性回归分析影响PD患者RNFL的因素。结果：PD合并临床可能的RBD组，原发性RBD组，其平均RNFL厚度明显薄于健康对照组(P<0.05)，PD不合并RBD组与健康对照组相比，视盘周围各象限RNFL厚度均无统计差异（P＞0.05）。PD不合并RBD组、PD合并临床可能的RBD组、原发性RBD组三组之间平均及下象限RNFL厚度有显著统计学差异（P＜0.05），进一步组间比较，PD合并临床可能的RBD组、原发性RBD组其平均RNFL厚度较PD不合并RBD组薄（P＜0.05）。RBD≥PD组与RBD＜PD组视盘周围各象限RNFL厚度比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。PD治疗组与未用药组相比，UPDRS运动部分得分更高（P＜0.05），但各象限RNFL厚度比较，差异均无统计学差异（P＞0.05）。多元线性回归分析显示RBDSQ得分越高，PD平均及下象限RNFL厚度越I 中文摘要帕金森病及快速眼动睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察薄（P＜0.005）。结论：原发性RBD患者视网膜神经纤维层的厚度较正常人薄；PD患者视网膜神经纤维厚度的改变与RBD的发生相关，视网膜神经纤维厚度薄的患者，其RBD发生的机会增大。关键词：帕金森病；视网膜神经纤维层厚度；快速眼动睡眠行为障碍；光学相干断层成像术作者：杨紫姣指导教师：刘春风II 帕金森病及快速眼动睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察英文摘要TheobservationofretinalnervefiberlayerinParkinson’sDiseaseandrapideyemovementsleepbehaviordisordersAbstractObjective:1.Toidentifyretinalnervefiberlayer(RNFL)thicknessinParkinson’sdisease(PD)withrapideyemovement(REM)sleepbehaviordisorders(RBD)andidiopathicRBD(iRBD).2.TodeterminerelativefactorsassociationwithretinalnervefiberlayeralterationsinPD.Methods:PatientswithaclinicaldiagnosisofPDandiRBDwererecruitedfromtheOutpatientandDepartmentofNeurologyandSleepCenteroftheSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity.Age-andsex-matchedhealthycontrolswerealsorecruitedatourinstitution.TheREMSleepBehaviorDisorderScreeningQuestionnaire(RBDSQ)wasusedtoclassifyPDpatientswithclinicalprobableRBD(PD+pRBD)orwithoutprobableRBD(PD-pRBD).Allenrolledsubjectshaveunderwentextensiveclinicalevaluationsandopticalcoherencetomographymeasurements(HD-OCT(Zeiss))fortheaverageandeveryquadrantofRNFLthickness.AllPDpatientswereaskedformedicationhistoryandtheonsetofRBD,whichwasclassifiedforPDwithdrug-naiveandPDexposuretodrug-treatment,RBD≥PD（theonsetofRBDprecedetheonsetofPD)andRBD＜PD（theonsetofRBDlaterthantheonsetofPD).Results:AverageRNFLthicknesswasthinnerinPDpatientswithclinicalprobableRBDandidiopathicRBDversushealthycontrols(P<0.05).RNFLthicknessdidnotdifferbetweenPDpatientswithoutRBDandhealthycontrols.AverageandinferiorRNFLthicknesssignificantlydifferamongPDpatientswithandwithoutRBD,idiopathicRBD(P<0.05).Specifically,AverageRNFLthicknessinpatientswithidiopathicRBDandRBDsecondarytoPDexhibitedthinnerthanPDpatientswithoutRBD(P<0.05).ForpatientswithRBD,RNFLthicknessdidnotdiffersignificantlyintermsoftheonsetofRBD.RNFLthicknessdidnotdifferbetweenPDpatientsintermsofdrug-treatment.MultiplelinearregressionanalysesshowedthatRBDSQscorewasnegativelyassociatedwithaverageandinferiorRNFLvariationinPD(allp<0.005).III 英文摘要帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察Conclusions:RetinalnervefiberlayerthicknessinidiopathicRBDpatientsisthinnerthanhealthycontrols.InPD,retinalnervefiberlayerthicknessmayvarydependingonthepresenceofRBD.RNFLthinningmayberelatedtotheincreasedprobabilityofcomorbidRBD.Keywords:Parkinson’sdisease；Retinalnervefiberlayerthickness;Rapideyemovementsleepbehaviordisorders;Opticalcoherencetomography;Writtenby:Zi-jiaoYangSupervisedby:Chun-fengLiuIV 目录前言...............................................................................................................1资料和方法.......................................................................................................3结果...............................................................................................................5讨论.............................................................................................................11结论.............................................................................................................14参考文献.........................................................................................................15综述.............................................................................................................18中英文对照缩略词表.....................................................................................28攻读硕士学位期间公开发表的论文.............................................................29致谢.............................................................................................................30 帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察前言前言帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）是一种常见的进展性神经退行性疾病，其主要病理改变是黑质多巴胺能神经元丢失，以及包含α-突触核蛋白和泛素化蛋白、路[1]易小体的形成。PD患者除了静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态障碍等典型的运动症状之外，还有许多非运动症状，如抑郁、焦虑、嗅觉减退、视觉损害、认知功能下降、自主神经功能障碍、快速眼动(REM)期睡眠行为障碍（RBD）等，严[2]重影响患者的生活质量。在临床上，当黑质多巴胺能神经元减少50％以上，纹状体多巴胺递质含量减少80％以上，才会出现PD运动障碍症状，只依靠运动症状的表现[3]很难对PD进行早期诊断。早期发现、早期诊断、早期治疗对于延缓PD病情的发展、改善患者的生活质量具有非常重要的意义。RBD是一种以REM睡眠期肌肉失弛缓现象消失(RWA)，出现与梦境内容相关的[4][5]复杂运动为特征的行为表现；RBD在一般人群中的发生率大约只有0.38%，在神[6]经退行性疾病，尤其是突触核蛋白病中发生率很高。RBD不仅是PD的非运动症状，国外研究发现，RBD与突触核蛋白病关系密切，是PD等突触核蛋白病早期诊[6]断及重要预测的生物学指标。RBD患者进展为突触核蛋白病，特别是PD、路易体痴呆（DementiawithLewybodies，DLB）、多系统萎缩（multiplesystematrophy,MSA）的风险特别高，一项前瞻性研究报道，确诊为原发性RBD的26名患者随访10年后，[7]约81%（21/26）进展为帕金森综合症或痴呆。最早在1900年Harnois于尸检组织病理学研究发现，PD患者视网膜多巴胺浓度[8]显著的降低。最近，Beach.T.G等利用一种α-突触核蛋白磷酸化抗体对9例PD、3例DLB患者的视网膜组织进行免疫组化，结果在7例PD，3例DLB患者视网膜组[9]织中发现磷酸化的α突触核蛋白的免疫沉淀的神经纤维,这可能提示视网膜也发生了与大脑相似的病理改变。光学相干断层扫描(opticalcoherencetomography，OCT)可以对眼组织进行非接触式、非侵入性的断层成像，能够观察到视网膜、视神经细微的形态结构改变。最近[10]10年，国外很多研究，利用OCT检测方法观察PD、MSA等神经退行性疾病视网膜神经纤维（Retinalnervefiberlayer,RNFL）的改变，有些研究发现RNFL的改变与1 前言帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察[11][12]PD病情的严重程度相关，与MSA的疾病进展相关，还有研究显示RNFL厚度[13]在PD震颤以及强直的不同PD亚型的患者中也有所不同，但也有研究报道PD患[14]者RNFL与正常老年人无差异。视网膜是中枢神经系统的外延，与大脑有相近的组织来源和解剖特征，对视网膜[15]的观察，将有助于寻找特异、简便的PD病情进展的观测评估手段。RBD是神经[6]变性疾病，特别是PD等突触核蛋白病的危险因素和前驱症状，RBD的发生影响PD亚型的临床表现不同，研究报道，PD合并RBD的病人，起病年龄更大，病程更[16]长，以非震颤运动亚型为主，疾病的严重程度更重。但是，RBD的发生将怎样影响视网膜的变化，尚无研究报道，因此，本研究拟通过观察PD合并RBD及不合并RBD的患者以及原发性RBD患者RNFL厚度的变化，分析PD及RBD患者RNFL厚度变化的影响因素。2 帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察资料和方法资料和方法一、研究对象1、PD组：纳入自2014年3月至2015年3月苏州大学附属第二医院神经内科住[17]院的PD患者，入组标准：诊断均符合英国帕金森病脑库制定的PD诊断标准。排除标准：（1）脑炎、脑血管病、外伤、药物等所致的帕金森综合征、帕金森叠加综合征、特发性震颤，严重痴呆不能配合临床评估的患者；（2）高度近视、白内障、青光眼、黄斑变性等眼部疾病史（3）眼科手术、眼底激光治疗史及眼部外伤史；（4）高血压、糖尿病等全身系统性疾病史。2、原发性RBD组：纳入自2014年3月至2015年3月苏州大学附属第二医院睡眠中心登记确诊的原发性RBD患者，入组标准：诊断均符合睡眠障碍国际分类第2版（InternationalClassificationofSleepDisorderssecondedition,ICSD⁃2）中快速眼动[18]睡眠期行为障碍的诊断标准，无痴呆、帕金森病、帕金森叠加综合征的临床表现。排除诊断标准同PD组。3、健康对照组：从患者配偶及眼科门诊选取年龄、性别与病例组相匹配的健康对照组，排除诊断标准同PD组。4、所有受试者均签署了本研究的知情同意书，本研究经过苏州大学附属第二医院伦理委员会同意。二、研究方法1、临床评估所有入组的PD患者均在PD及运动障碍性疾病的专科病房进行全面的病史采集及临床评估。其内容主要包括以下几方面：受试者年龄、性别等基本资料，使用Hoehn-Yahr分期、统一帕金森病评分量表（UPDRS）对PD患者进行帕金森症状的评估；对所有PD患者采用RBD筛查量表（RBDSQ）将PD患者分为PD合并RBD[19]组（RBDSQ≥6分）与PD不合并RBD组（RBDSQ＜6分），并详细询问RBD患者其RBD发生的时间，根据RBD发生于PD前或后，分为RBD≥PD组（RBD发生在PD之前）与RBD＜PD组（RBD发生在PD之后）；详细记录PD患者用药情况，根据既往是否服用抗帕金森药物治疗，分为未用药组与治疗组，患者每日服用抗3 资料和方法帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察帕金森药物量计算为左旋多巴等效剂量(L-DopaDosageEquivalents(LED))（左旋多巴等效剂量=左旋多巴+控释片*0.75+普拉克索*100+恩他卡朋*0.2+泰舒达*1+金思平[20]*10）。2、眼科一般检查及RNFL的测量所有受试对象均接受眼科一般检查，包括最佳矫正视力、眼压、眼底检查、裂隙灯显微镜检查。入组的研究对象最佳矫正视力≥0.6，眼压＜21mmHg，并在眼科医师的协助下排除影响RNFL的相关性眼病(如高度近视、青光眼、白内障、黄斑变性等)。由同一名熟练操作者应用OCT测量所有受试者RNFL厚度。OCT检测前对所有研究对象使用0．25％托吡卡胺充分散瞳，根据受检者的屈光状态进行矫正以获得最清晰的图像。本研究采用CirrusHD-OCT（CarlZeissMeditec,Inc,Dublin,CA），选择视盘容积“200×200”模式，以视盘中心为圆心、直径为3．46mm的环形快速扫描视盘，获取视神经盘旁的平均RNFL厚度，利用计算机图像分析系统进行RNFL上方、下方、颞侧、鼻侧4个象限厚度的测量。三、统计学分析运用SPSS17.0软件进行统计学分析，正态分布的计量资料结果以均数±标准差形式表达。两组比较采用t检验，多组比较采用方差分析,组间两两比较采用Dunnet-ttest、Scheffe检验；非正态分布的计量资料及等级资料采用Mann-Whitney检验；运用多因素线性回归模型，校正年龄、UPDRS运动部分得分、左旋多巴等效剂量，分析RBDSQ得分与RNFL厚度的相关性。4 帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察结果结果一、PD患者视网膜神经纤维厚度的改变与RBD发生的相关性1、PD患者、原发性RBD患者与正常对照组人口统计学的比较完成临床评估、眼科一般检查及光学相干断层成像的PD患者共有70例，原发性RBD患者15例，其中有7例PD患者、1例原发性RBD患者经检查发现有眼科疾病排除，最终纳入63例PD患者、14例原发性RBD患者。PD患者中男性33例，女性30例；原发性RBD患者中男性10例，女性4例；正常对照组26例，其中男性13例，女性13例，三组之间男女比例比较P=0.428，差异无统计学意义。PD组平均年龄61.19±7.43岁，原发性RBD组平均年龄62.71±12.76岁，对照组平均年龄61.23±6.86岁，P=0.811，差异无统计学意义。表1.1PD组、原发性RBD组与健康对照组人口统计学的比较原发性RBDPD(n=63)健康对照(n=26)P（n=14）性别(男/女)33/3010/413/130.428年龄(岁)61.19±7.4362.71±12.7661.23±6.860.8112、PD合并RBD组与PD不合并RBD组一般资料的比较按照RBDSQ得分≥6分与＜6分，分为PD合并可能的RBD，PD不合并RBD，63例PD患者中，有37例为PD合并可能RBD组，26例为PD不合并RBD组。PD合并可能的RBD组中，男性19例，女性7例；PD不合并RBD组中，男性14例，女性23例，两组之间男女比例比较P=0.006，RBD组以男性为主，差异有统计学意义。PD合并可能的RBD组，平均年龄63.53±5.02岁，PD不合并RBD组平均年龄59.54±8.41岁，P=0.022，RBD组患者年龄较大。总PD组平均病程2.76±2.28年，平均H-Y分期1.71±0.53，平均UPDRSIII得分18.34±8.90，左旋多巴等效日剂量330.67±167.05。PD合并可能的RBD组平均病程3.29±2.19年，PD不合并RBD组2.46±2.33年，P=0.748，差异无统计学意义。PD合并可能的RBD组平均H-Y分期1.73±0.56，PD不合并RBD组H-Y分期1.70±0.52，P=0.994，差异无统计学意义。PD合并可能的RBD组平均UPDRSIII得分5 结果帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察19.68±7.99，PD不合并RBD组17.43±9.47，P=0.256，差异无统计学意义。PD合并可能的RBD组左旋多巴等效日剂量382.62±150.10mg，PD不合并RBD组293.57±171.16mg，P=0.068，差异无统计学意义。表1.2PD合并可能的RBD组与不合并RBD组一般资料的比较PD+pRBDPD-pRBDPD(n=63)P(n=26)(n=37)性别(男/女)33/3019/728/140.006年龄(岁)61.19±7.4363.53±5.0259.54±8.410.022病程(年)2.76±2.283.29±2.192.46±2.330.748H&Y(1-3)1.71±0.531.73±0.561.70±0.520.994UPDRSIII18.34±8.9019.68±7.9917.43±9.470.256LEDD，mg330.67±167.05382.62±150.10293.57±171.160.068PD+pRBD（PDpatientswithprobableRBD），PD合并可能的RBD组；PD-pRBD（PDpatientswithoutprobableRBD），PD不合并RBD组；UPDRSIII（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，partIII），帕金森统一评定量表第三部分；H&Y，Hoehn-Yahr分期；LEDD（L-dopaequivalentdailydose），左旋多巴等效日剂量；P：PD+pRBD与PD-pRBD两组对比。3、RBD组与不合并RBD组视盘周围各象限RNFL比较本研究首先采用双因素析因分析，将RBD与PD两因素共同纳入方差分析。结果显示合并RBD的患者（原发性RBD及继发于PD的患者）RNFL平均厚度、上方、下方、鼻侧、颞侧四象限环区平均厚度较不合并RBD患者薄，差异均有统计学意义，而入组的所有PD患者与非PD患者（包括健康对照组与原发性RBD组）相比在视盘周围各象限RNFL比较均无统计学差异。单因素方差分析各病例组与健康对照组，结果显示PD合并可能的RBD组RNFL平均厚度、下方平均厚度较健康对照组薄，原发性RBD组RNFL平均厚度、上方平均厚度较健康对照组薄。病例组之间，方差分析示PD合并可能的RBD组较PD不合并RBD组RNFL平均厚度、下方平均厚度薄，原发性RBD组较PD不合并RBD组RNFL平均厚度薄，差异均具有统计学意义。6 帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察结果表1.3RBD组与非RBD组视盘周围各象限RNFL比较视网膜神非RBD组RBD组经纤维层P1P2P3厚度健康对照PD-pRBDPD+pRBD原发性RBD（RNFL）(n=26)(n=37)(n=26)(n=14)平均99.36±7.6897.68±7.3691.15±7.05*91.75±6.71*0.0000.4510.001上方平均125.44±15.87121.78±16.35117.65±13.56113.03±11.36*0.0100.8790.219下方平均133.19±14.16131.02±10.85118.92±13.92*124.17±15.740.0000.1830.001鼻侧平均68.82±10.5766.08±6.7563.15±7.6564.64±8.540.0440.2770.508颞侧平均69.80±10.4571.01±11.4266.23±8.5665.32±7.080.0290.6150.060所有数值单位均为μm，以均数±标准差形式表达(95%可信区间)。PD-pRBD组（PDpatientswithoutprobableRBD），PD不合并RBD组；PD+pRBD组（PDpatientswithprobableRBD），PD合并可能的RBD组；P1值：双因素析因分析RBD因素；P2值：双因素析因分析PD因素；P3值：单因素方差分析（病例组之间比较，校正年龄、性别）；*病例组与对照组之间比较，p＜0.05（有统计学意义的均用粗体标出）。二、RBD≥PD与RBD＜PD患者临床特征及视盘周围各象限RNFL比较通过详细的询问病史，根据RBD发生于PD前或后，我们将PD合并可能的RBD患者分为RBD≥PD组（RBD发生在PD之前）与RBD＜PD组（RBD发生在PD之后），结果显示两组之间在性别、年龄、病程、H&Y分期、UPDRS运动部分得分、左旋多巴日等效剂量、RBDSQ得分均无统计学差异，此外两组之间在视盘周围各象限RNFL厚度也无明显差异。7 结果帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察表2RBD≥PD组与RBD＜PD组临床特征及视盘周围各象限RNFL比较项目RBD≥PD(n=13)RBD＜PD(n=13)P性别(男/女)9/410/30.762年龄(岁)63.46±5.3563.62±4.910.940病程(年)2.73±2.123.67±2.240.284RBD病程13.69±15.872.50±1.580.026RBDSQ得分9.08±2.258.23±1.830.304H&Y(1-3)1.77±0.561.69±0.600.614UPDRSIII20.23±8.8019.08±7.350.728LEDD，mg335.00±91.43430.25±184.830.168视网膜神经纤维厚度（RNFL）平均厚度90.62±6.7291.62±7.600.384上方平均厚度117.42±15.18117.88±12.360.743下方平均厚度120.23±13.25117.62±14.990.982鼻侧平均厚度62.81±3.8563.50±10.340.131颞侧平均厚度64.42±8.0068.04±9.040.781RBD≥PD（theonsetofRBDprecedetheonsetofPD），RBD发生在PD之前；RBD＜PD（theonsetofRBDaftertheonsetofPD），RBD发生在PD之后；UPDRSIII（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale,partIII），帕金森统一评定量表第三部分；H&Y，Hoehn-Yahr分期；LEDD（L-dopaequivalentdailydose），左旋多巴等效日剂量；P：RBD≥PD与PD＜RBD两组对比（有统计学意义的均用粗体标出）。三、未用药PD患者与用药治疗PD患者视盘周围各象限RNFL比较通过详细记录PD患者用药情况，根据既往是否服用抗帕金森药物治疗，分为未用药组与治疗组，63例PD患者，有15例PD患者既往未接受左旋多巴治疗，通过比较PD未用药组（drug-naivePD,PDND)、PD治疗组（PDexposuretodrug-treatment,PDED)视盘周围各象限RNFL，结果PD治疗组病程较未用药PD患者病程长、运动症状重，但是两组之间RNFL厚度无统计学差异。8 帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察结果表3PD未用药组与治疗组临床特征及视盘周围各象限RNFL比较项目PDND(n=15)PDED(n=48)P性别(男/女)5/1028/200.093年龄(岁)60.27±6.9361.48±7.630.585病程(年)1.3±0.803.23±2.410.000RBDSQ得分5.47±4.414.69±3.350.470H&Y(1-3)1.67±0.651.73±0.500.684UPDRSIII14.00±6.8619.60±9.090.037视网膜神经纤维厚度（RNFL）平均厚度93.47±8.8295.45±7.600.400上方平均厚度122.40±20.65119.35±13.370.505下方平均厚度120.40±12.58127.79±13.580.064鼻侧平均厚度64.00±7.8165.15±7.090.596颞侧平均厚度68.80±8.9669.1±11.070.921PDND（drug-naivePD，PD未用药组)、PDED（PDexposuretodrug-treatment,PD治疗组)，UPDRSIII（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale,partIII，帕金森统一评定量表第三部分；H&Y，Hoehn-Yahr分期；P：PDND与PDED两组对比（有统计学意义的均用粗体标出）。四、RBDSQ得分与PD患者RNFL厚度的线性相关性考虑到年龄、病情严重程度、左旋多巴药物等治疗是影响RNFL的改变的混杂因素，故进一步采用多因素线性相关，校正年龄、UPDRS第三部分评分、左旋多巴日等效剂量后，结果显示RBDSQ得分与PD患者平均、下方平均RNFL厚度呈线性负相关，具有统计学意义。9 结果帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察表4线性相关分析非标准化标准化多元线性回归模型系数标准误系数检验值p平均厚度年龄-0.1900.135-0.191-1.4130.165UPDRSIII-0.0510.111-0.061-0.4570.650LEDD0.0040.0060.0930.6910.493RBDSQ-1.0020.311-0.441-0.4410.002上方平均厚度年龄-0.2630.260-0.150-1.0130.317UPDRSIII-0.1970.215-0.134-0.9200.363LEDD-0.0020.012-0.027-0.1820.857RBDSQ-0.8710.601-0.218-1.4500.154下方平均厚度年龄-0.3380.239-0.190-1.4180.163UPDRSIII-0.0370.197-0.025-0.1890.851LEDD0.0050.0110.0570.4270.672RBDSQ-1.8490.551-0.457-3.3580.002鼻侧平均厚度年龄-0.1020.135-0.109-0.7510.457UPDRSIII-0.1510.112-0.194-1.3540.183LEDD0.0060.0060.1511.0410.304RBDSQ-0.5950.313-0.281-1.9020.064颞侧平均厚度年龄0.0070.2240.0050.0310.975UPDRSIII0.1350.1850.1110.7290.470LEDD0.0050.0100.0810.5260.602RBDSQ-0.5490.158-0.166-1.0600.295UPDRSIII（UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale，partIII），帕金森统一评定量表第三部分；H&Y，Hoehn-Yahr分期；LEDD（L-dopaequivalentdailydose），左旋多巴等效日剂量；（有统计学意义的均用粗体标出）。10 帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察讨论讨论2004年Inzelberg首次应用OCT检测10例PD患者，发现其视神经盘旁下象限[20]和颞象限视网膜神经纤维层厚度较正常人明显薄。此后，近10年来，光学相干断层成像技术在神经领域的应用越来越引起人们的重视，多项研究报道除了PD，阿尔兹海默病（Alzheimer’sdisease，AD）、DLB、MSA的患者也可能存在视网膜形态的[12,22]改变。[8]1900年有学者首先在尸检中发现PD患者视网膜多巴胺的浓度减少。多巴胺能[23]神经元（无长突细胞）分布在视网膜内核层、丛状层，其在传递光信号及向视网膜神经细胞提供营养方面发挥重要作用,有学者认为当网间细胞及无长突细胞等视网膜细胞中的多巴胺能神经元减少,会造成视网膜神经节细胞营养供应障碍,从而引起视[24]RGC细胞的进行性凋亡,最终引起视网膜神经纤维层厚度变薄。最近，Beach,T.G.等通过对9例PD、3例DLB患者视网膜组织，用α-syn磷酸化的抗体进行免疫组化，最终在7例PD、1例DLB患者视网膜上发现有磷酸化-syn神经纤维，这说明视网膜[9]可能也发生了类似脑内α-突触核蛋白病的病理改变。原发性RBD转化为α-突触核蛋白病类神经退行性疾病的风险非常高，许多前瞻性研究表明大部分原发性RBD患者是诸多神经退行性疾病，尤其是α-突触核蛋白[6]病的前驱表现；其中，Schenck等对29例原发性RBD进行随访，确诊约3.7年后（RBD病程12.7±7.3年），38％的原发性RBD转化为帕金森病，随访7年后，65％[7]转化为帕金森综合征和(或)认知功能障碍；Postuma等通过多中心的研究，结果1/3的原发性RBD患者，随访约3.8年后发展为α-突触核蛋白病，其中包括PD、DLB、[25]MSA。因此，对原发性RBD患者的研究，可以让我们更好的了解α-突触核蛋白病的临床前驱特点。我们利用HD-OCT对PD患者、原发性RBD患者RNFL进行观察分析，结果显示，RBD患者（原发性RBD及继发于PD的RBD）较不合并RBD患者视盘周围各象限平均RNFL厚度薄，差异有统计学意义；与正常对照组（26例）相比，原发性RBD患者（14例）视盘周围平均及上方RNFL厚度薄，这说明RBD的发生会引起RNFL厚度的改变，RBD患者在进展为PD等神经退行性疾病之前已经发生了视网膜11 讨论帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察退行性的改变。结合此前多项研究报道的DLB、MSA患者也存在视网膜形态结构的[12,22]改变，提示α-突触核蛋白病视网膜形态的异常可能涉及共同的病理生理机制。国内外许多研究均探讨了RBD可以影响PD的临床表现，例如合并RBD的病人，年龄更大，多为男性，以非震颤运动亚型为主，冻结步态的发生率更高，色觉异常、[16,26-27]运动并发症更多见，我们的研究中，校正年龄、性别的差异后,PD亚组中合并RBD的患者较不合并RBD的患者视盘周围下方的RNFL损害更严重，这支持了此前多项研究得出RBD影响PD多面性临床表现的结论，但是我们对RBD发生于PD前或者后两组之间的比较，则未发现统计学差异。进一步多元线性回归，校正年龄、左旋多巴等效剂量、运动症状严重程度后，结果显示RBDSQ的得分与PD患者视盘周围平均及下方的RNFL厚度呈显著负相关，说明PD患者RNFL厚度的改变与RBD的发生相关，视网膜神经纤维厚度薄的患者，其RBD发生的机会增大。有研究报道以强直型为主的PD患者下方和鼻侧RNFL损害的程度大于震颤型为[13]主的PD患者。另外，LeeJY等针对61例PD患者和30例健康正常人研究，发现PD患者只有旁中央凹周围的内核层较正常对照组薄，视盘周围RNFL、黄斑厚度与正常人无差别。但亚组分析，PD伴与不伴幻觉两组的RNFL厚度则不同，具体而言，无痴呆但伴幻觉的患者视盘周围RNFL最薄，其次是PD痴呆伴幻觉的患者以及PD无幻觉的患者，该研究认为PD患者视盘周围RNFL厚度的改变与幻觉的发生可[28]能具有相关性，这提示PD不同亚型之间不仅临床特点具有异质性，其视网膜形态结构也有差异。我们研究中纳入的63例PD患者中，有15例患者此前未用左旋多巴等药物治疗，通过对用药与未用药治疗的两组PD患者临床特征及RNFL厚度进行比较，虽然用药治疗的PD患者病程较未用药组相比更长，UPDRS运动部分得分更高，但是视盘周围各象限的RNFL厚度却均无统计学差异，推测左旋多巴等药物治疗对PD患者视网[29]膜可能有保护作用，这与SenA等人研究结果相似。最早就有学者通过尸检的PD视网膜组织发现，死亡时未用左旋多巴胺治疗的患[8]者其视网膜多巴胺浓度较正常组及死亡前15小时内服用左旋多巴胺的治疗组下降。事实上，多巴胺不仅是中枢神经系统的重要神经递质，也是视网膜富含的重要活性物质。视网膜多巴胺的合成及释放受光照时间及光照强度的影响，具有昼夜节律性，多巴胺可能参与视网膜神经节细胞和两级细胞感受域的活动，调节光感受器的物理活性12 帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察讨论[23]。结合我们的研究结果，PD患者RNFL厚度与RBDSQ得分呈负相关，原发性RBD患者存在RNFL损害，我们推测RBD的发生可能会引起视网膜多巴胺的合成及释放异常，与睡眠障碍、昼夜节律的改变有关。总之，本研究利用HD-OCT观察原发性RBD、PD患者视网膜形态结构，发现原发性RBD患者存在视盘周围RNFL损害，PD患者视盘周围RNFL的改变与RBD的发生密切相关，视网膜神经纤维薄的患者，其RBD发生的机会增大。原发性RBD患者转化为PD、DLB、MSA的风险非常高，我们将继续随访观察这些患者视网膜神经纤维厚度的变化以及疾病的转归。本研究的不足之处，原发性RBD组患者的样本量较少，并不是所有的PD患者均未用过药物治疗，我们将继续扩大样本进行前瞻性研究。13 结论帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察结论1、原发性RBD患者视网膜神经纤维厚度较正常人薄。2、PD患者视网膜神经纤维厚度的改变与RBD的发生相关，视网膜神经纤维薄的患者，其RBD发生的机会增大。14 帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察参考文献参考文献[1]SpillantiniMG,SchmidtML,LeeVM,TrojanowskiJQ,JakesR,GoedertM(1997).Alpha-synucleininLewybodies.Nature388:839-840.[2]SalawuFK,DanburamA,OlokobaAB.Non-motorsymptomsofParkinson'sdisease:diagnosisandmanagement.NigerJMed.2010.19(2):126-31.[3]MeissnerWG.WhendoesParkinson'sdiseasebegin?Fromprodromaldiseasetomotorsigns.RevNeurol(Paris).2012.168(11):809-14.[4]BoeveBF,SilberMH,SaperCB,FermanTJ,DicksonDW,ParisiJEetal.(2007).PathophysiologyofREMsleepbehaviourdisorderandrelevancetoneurodegenerativedisease.Brain130:2770-2788.[5]ChiuHF,WingYK,LamLC,LiSW,LumCM,LeungTetal.(2000).Sleep-relatedinjuryintheelderly--anepidemiologicalstudyinHongKong.Sleep23:513-517.[6]BoeveBF,SilberMH,FermanTJ,LucasJA,ParisiJE(2001).AssociationofREMsleepbehaviordisorderandneurodegenerativediseasemayreflectanunderlyingsynucleinopathy.MovDisord16:622-630.[7]SchenckCH,BoeveBF,MahowaldMW(2013).Delayedemergenceofaparkinsoniandisordeordementiain81%ofoldermeninitiallydiagnosedwithidiopathicrapideyemovementsleepbehaviordisorder:a16-yearupdateonapreviouslyreportedseries.SleepMed14:744-748.[8]HarnoisC,DiPT(1990).DecreaseddopamineintheretinasofpatientswithParkinson'sdisease.InvestOphthalmolVisSci31:2473-2475.[9]BeachTG,CarewJ,SerranoG,AdlerCH,ShillHA,SueLIetal.(2014).Phosphorylatedα-synuclein-immunoreactiveretinalneuronalelementsinParkinson'sdiseasesubjects.NeurosciLett571:34-38.[10]YuJG,FengYF,XiangY,HuangJH,SaviniG,ParisiVetal.(2014).RetinalnervefiberlayerthicknesschangesinParkinsondisease:ameta-analysis.PLoSOne9:e85718.[11]JiménezB,AscasoFJ,CristóbalJA,LópezdVJ(2014).DevelopmentofapredictionformulaofParkinsondiseaseseveritybyopticalcoherencetomography.MovDisord29:68-74.15 参考文献帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察[12]Mendoza-SantiestebanCE,PalmaJA,MartinezJ,Norcliffe-KaufmannL,HedgesTR,3rd,etal.(2015)Progressiveretinalstructureabnormalitiesinmultiplesystematrophy.MovDisord30:1944-1953.[13]RohaniM,LangroodiAS,GhourchianS,FalavarjaniKG,SoUdiR,etal.(2013)RetinalnervechangesinpatientswithtremordominantandakineticrigidParkinson'sdisease.NeurolSci34:689-693.[14]ArchibaldNK,ClarkeMP,MosimannUP,BurnDJ.RetinalthicknessinParkinson'sdisease.Parkinsonism&relateddisorders2011;17(6):431-436[15]LeeJY,AhnJ,KimTW,JeonBS(2014).OpticalcoherencetomographyinParkinson'sdisease:istheretinaabiomarker.JParkinsonsDis4:197-204.[16]NeikrugAB,AvanzinoJA,LiuL,MaglioneJE,NatarajanL,Corey-BloomJetal.(2014).Parkinson'sdiseaseandREMsleepbehaviordisorderresultinincreasednon-motorsymptoms.SleepMed15:959-966.[17]HughesAJ,DanielSE,KilfordL,etal.AccuracyofclinicaldiagnosisofidiopathicParkinson'sdisease:aclinico-pathologicalstudyof100cases.JNeurolNeurosurgPsychiatry,1992,55(3):181-184[18]AmericanAcademyofSleepMedicine(2005)Internationalclassificationofsleepdisorders,secondedition:diagnosticandcodingmanual.AmericanAcademyofSleepMedicine,Westchester[19]NomuraT,InoueY,KagimuraT,UemuraY,NakashimaK.UtilityoftheREMsleepbehaviordisorderscreeningquestionnaire(RBDSQ)inParkinson'sdiseasepatients.SleepMed.2011.12(7):711-3.[20]IranzoA,MolinuevoJL,SantamariaJ,etal.Rapid-eye-movementsleepbehaviordisorderasanearlymarkerforaneurodegenerativedisorder:adescriptivestudy.Lancetneurology.Jul2006;5(7):572-577[21]InzelbergR,RamirezJA,NisipeanuP,OphirA(2004).RetinalnervefiberlayerthinninginParkinsondisease.VisionRes44:2793-2797.[22]Moreno-RamosT,Benito-LeónJ,VillarejoA,Bermejo-ParejaF(2013).RetinalnervefiberlayerthinningindementiaassociatedwithParkinson'sdisease,dementiawithLewybodies,andAlzheimer'sdisease.JAlzheimersDis34:659-664[23]FrederickJM,RaybornME,LatiesAM,LamDM,HollyfieldJG.Dopaminergicneuronsinthehumanretina.JCompNeurol.1982.210(1):65-79.16 帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察参考文献[24]BolgerC,BoianicS,SheahanNF,etal.OcularmicrotremorinpatieutswithidiopathicParkinson’sdisease.JNeurolNeurosurgPsychiatry,1999,66(4)：528-3l[25]PostumaRB,IranzoA,HoglB,ArnulfI,Ferini-StrambiL,ManniRetal.(2015).Riskfactorsforneurodegenerationinidiopathicrapideyemovementsleepbehaviordisorder:amulticenterstudy.AnnNeurol77:830-839.[26]HuY,YuSY,ZuoLJ,CaoCJ,WangF,ChenZJetal.(2015).ParkinsondiseasewithREMsleepbehaviordisorder:features,α-synuclein,andinflammation.Neurology84:888-894.[27]GongY,XiongKP,MaoCJ,ShenY,HuWD,etal.(2014)ClinicalmanifestationsofParkinsondiseaseandtheonsetofrapideyemovementsleepbehaviordisorder.SleepMed15:647-653.[28]LeeJY,KimJM,AhnJ,KimHJ,JeonBS,etal.(2014)RetinalnervefiberlayerthicknessandvisualhallucinationsinParkinson'sDisease.MovDisord29:61-67[29]SenA,TugcuB,CoskunC,EkinciC,NacarogluSA(2014)EffectsoflevodopaonretinainParkinsondisease.EurJOphthalmol24:114-119.17 综述帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察综述帕金森病视觉功能改变研究进展杨紫姣综述刘春风审校帕金森病（Parkinson'sDisease,PD）是第二大常见的神经系统变性疾病，普通人群中的患病率约0.3%，其发病率达每年8-18/100000人，且随年龄增大发病率增高，[1]60岁以上患病率约1%，80岁以上患病率约4%。PD患者除了静止性震颤、肌强直、运动迟缓及姿势步态障碍等运动症状外，还表现为情感淡漠、抑郁、睡眠障碍、认知功能减退、痴呆、自主神经功能障碍，胃肠道及感觉系统改变等一系列的非运动[2]症状，近年来，PD视觉功能改变也受到关注，具有多种临床表现形式，如视敏度、色觉、眼球运动功能异常等，复杂的视觉任务障碍，如对距离的判断、对物体外形的[3]识别，阅读困难、视幻觉等。视功能损害涉及视觉通路的许多过程，包括视网膜结构、功能的病理、电生理、形态学改变等，以及更高级的视皮层改变等。研究提示PD危险人群已出现某些视觉功能的改变，视觉相关指标可能具有一定早期诊断价值。本文就PD视觉功能改变的临床表现及可能存在的机制作一综述。一、视网膜与多巴胺PD的病理改变为中脑黑质多巴胺能神经元选择性的进行性丢失，黑质纹状体多巴胺能神经元丢失50%以上才会出现PD典型的运动症状，从多巴胺能神经元开始发[4]生变性到表现出运动症状，大约经过5-20年。事实上，多巴胺不仅是中枢神经系统的重要神经递质，也是视网膜富含的重要活性物质。视网膜除了视杆和视锥细胞两种对光敏感的感受器外，还含有四种类型的神经元：水平细胞、双极细胞、无长突细胞和神经节细胞。视网膜内多巴胺主要由视网膜无长突细胞和内网状层细胞分泌，视网膜多巴胺的合成及释放受光照时间及光照强度的影响，具有昼夜节律性。多巴胺可能[5]参与视网膜神经节细胞和两级细胞感受域的活动，调节光感受器的物理活性。多巴胺在视觉信息加工中的作用尚不完全清楚，但是多巴胺能扩散至3mm以上，涵盖整[6]个视网膜的厚度，可扩散分布于整个视网膜的靶神经元和非神经元细胞。[7]1988年Nguyen-Legros首次报道PD视网膜多巴胺免疫组化活性下降，随后又18 帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察综述有学者通过PD尸检的视网膜组织发现，死亡时未用左旋多巴胺治疗的患者其视网膜[8]多巴胺浓度较正常组及死亡前15小时内服用左旋多巴胺的治疗组下降，在基础实验的研究中，有学者在MPTP诱导的PD动物模型中发现视网膜无长突细胞TH染色[9]免疫活性下降。以上研究均提示PD患者除了中脑多巴胺能神经元丢失，其视网膜多巴胺浓度也可能下降，但是纵观文献报道，关于PD尸检视网膜组织的研究极少，仍需要大量研究予与证实。视网膜多巴胺的缺乏可以改变视网膜神经节细胞的感受域值而影响其视觉信息传输。而且视路中传导视觉信息的无长突细胞及神经节等神经细胞中多巴胺能神经元丢失，会造成神经节细胞凋亡，导致视觉传入冲动的减少，加重外侧膝状体神经元的废用性萎缩和变性，神经节细胞不能从外侧膝状体内获取营养而进一步萎缩凋亡，最[10,11]终会出现视网膜形态结构受损的表现。脑内多巴胺能通路，主要是黑质纹状体通路，其次是起源于中脑腹侧被盖区，投射到脑区伏核和外侧膝状体系统（边缘叶通路），还有额皮质（中脑皮质通路），下丘脑传递多巴胺到垂体的通路，这些通路连接腹侧大脑脚盖到扁桃体、海马、扣带回和嗅球。其中，基底节、额皮质的多巴胺递质的减少引起的黑质网状部—上丘抑制去[12]除障碍可能是PD眼球扫视运动异常的原因之一。多巴胺在交感神经节、内脏神经节等外周神经系统也发挥重要的作用，这些部位多巴胺递质的减少可能引起PD眼球运动问题、瞳孔反应异常。二、PD相关视功能改变的临床表现PD相关视功能改变是PD非运动症状之一，但其临床表现隐匿，受年龄、多巴胺能药物等混杂因素影响，在临床识别度不高，没有引起足够的重视，综合文献报道，PD相关视功能改变的临床表现主要有一下几个方面：2.1色觉异常[13]PD患者色觉异常可能是多巴胺功能失调的早期标志，表现为颜色辨别和识别[14]能力的下降。有研究利用法尔斯沃斯一孟塞尔（Farnsworth-Munsell，F-M）100色棋进行辨色能力（colordiscrimination，CD）测试，PD患者CD错误率高，且与PD病情的严重程度（UPDRSIII）、生活质量（UPDRSII）相关，色觉异常可以用来鉴别[15,16][17]PD与原发性震颤。但是，并不是所有的PD患者早期就出现色觉异常，色觉异常的病理生理机制很复杂，有学者认为色觉异常很可能是α-突触核蛋白病的的共19 综述帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察[18]同特点。研究显示PD色觉异常主要是红、绿色谱的损害，而PD黄、蓝色谱损害，[19]是年龄因素混杂影响的结果，此外，不同颜色的光线刺激可以影响PD患者的冻结步态，有研究显示绿光刺激能够改善PD患者的冻结步态，但是红光刺激以及无光刺[20]激时无改善步态的作用。2.2视野缺损[21]目前关于PD患者视野缺失的研究虽然较少，但是国内外有研究提示PD患者[22,23]会出现类似青光眼的视野缺损。可能的原因是随着神经节细胞丢失而出现视网膜[24]光敏感度逐渐下降，当神经节细胞损伤到一定程度时，会出现特征性视野缺损。2.3眼球运动异常据报道，有75%的PD患者会出现眼球运动异常，表现为眼球扫视运动及平稳跟踪运动异常，一般采用临床检查和眼震电图对眼球运动进行检测。与正常老年人相比，PD患者眼球扫视的反应时间延长、水平扫视时最大速度减慢；扫视运动时不能到达[25]目标物体；眼球平稳追踪视物过程中会出现小幅度眼球扫视的干扰。此外，有研究报道，空间工作记忆与眼球运动相关，PD患者执行空间记忆任务时会出现眼球扫视[26]幅度的下降。2.4眼睑运动障碍瞬目频率下降在PD患者中非常常见，与多巴胺能活性降低引起的运动功能减退[27]有关，瞬目频率下降可引起眼干、泪膜异常、视力下降等伴随症状。PD患者晚期[28]会出现眼睑痉挛及睁睑不能，这与眼表激惹有关。2.5瞳孔反射异常FriedmanJH.等研究表明明适应时，PD患者瞳孔直径增大，双眼瞳孔大小不等，暗适应时则没有这种现象。PD患者光反射潜伏期和收缩时间较正常老年人更长，收[28][29]缩幅度却降低，这与PD患者自主神经功能障碍引起的副交感神经调节异常有关，PD临床前阶段就可能发生瞳孔反射的异常。2.6对比敏感性下降[25]PD患者会出现对比敏感性的下降，且随着病情的进展，下降明显。对比敏感性损害具有一定的特点：空间频率选择性损害（高频和中频损害最为常见），时间频[30]率选择性损害和方向选择性损害。对比敏感性的下降与老年人阅读困难、驾驶困难、[31]跌倒的发生具有相关性。PD患者对比敏感性下降与视网膜多巴胺能缺乏有关，但20 帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察综述[32]由于其频率损害具有一定的方向性，所以视觉高级皮质功能可能也参与其中。2.7视幻觉[33]最新的研究报道30%~60%的PD患者病程中并发视幻觉，视幻觉尤其在接受左旋多巴和多巴胺能受体激动剂的PD患者以及确诊为PD痴呆的患者中发生率较[34]高。PD视幻觉一般是形象生动的动物或人，也可能是映在墙上的某些形状，一些[35]物体或光线。研究报道PD视幻觉的出现与年龄、PD病程、认知功能的下降、合[36]并抑郁、睡眠障碍、运动障碍、多巴胺药物剂量及使用时间等多种因素相关。三、PD视网膜形态、功能学改变光学相干断层成像（opticalcoherencetomography,OCT）是一种非接触性、非侵入性、高分辨率、高灵敏度的生物组织成像技术、可以在活体上获得类似于眼组织病[37]理改变的影像。组织学上视网膜分为十层，由外向内分别为：色素上皮层、视锥视杆细胞层、外界膜、外颗粒层、外丛状层、内颗粒层、内从状层、神经节细胞层、神经纤维层、内界膜。视信息在视网膜上形成视觉神经冲动，沿视路将视信息传递到视中枢形成视觉，其中神经节细胞是唯一的能将视网膜处理后的视觉信息编码为神经冲动传输到脑的细胞。视网膜的中心是视神经盘，因没有感光细胞而称为盲点；视网膜后极有一直径2mm的凹陷区，即黄斑，其中央为中央凹区，仅含有大量视锥细胞，是视网膜上视觉最敏锐的部位。视盘周围视网膜纤维层厚度的改变是视神经轴突丢失[38]的标志，可以反应中枢神经系统轴突的丢失。其中，上方、下方、鼻侧的神经纤维层主要分布的是M型神经节细胞，主要传递无色视觉、外周视野敏感度、动态检测[39]以及对低空间分辨率的对比敏感度。黄斑周围神经纤维层主要分布的是P型神经节细胞，其轴突投射到视盘周围颞侧；主要在色觉、视敏度、中心视野敏感度以及对[40]高空间分辨率的对比敏感度方面发挥作用。2004年Inzelberg首次利用TD-OCT检测了10例PD患者，结果显示PD患者视[41]网膜神经纤维（Retinalnervefiberlayer,RNFL）下方象限的厚度较健康正常人薄。[42]2009年Hajee等人利用Fourier-domainOCT研究结果显示PD患者内核层RNFL[43]厚度变薄，即神经节细胞所在的纤维层受损。2013年LaMorgiaC等比较43例PD患者与86例健康对照，结果显示PD患者双眼颞侧象限RNFL厚度均变薄，且肢体严重受累的一侧RNFL厚度变薄的更为明显。但也有许多研究未发现PD患者视网膜[44]形态的损害。可能是各研究所用OCT机型不同，其对视网膜微观形态结构的分辨21 综述帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察率不同；而且所选PD患者H-Y分级差异性较大。[45]Albrecht等研究发现，PD患者内核层视网膜厚度较进行性核上性麻痹（progressivesupranuclearpalsy，PSP）、多系统萎缩（multiplesystematrophy，MSA）患者薄，PSP患者的黄斑平均厚度及体积较PD、MSA以及皮质基底节综合症（corticobasalsyndrome，CBS）患者减退更明显，目前，关于PD视网膜形态结构损害的具体部位以及与病情严重程度、相关临床特征的相关性仍存在一定争议，有关PD不同临床亚型的OCT研究将有助于进一步明确视网膜形态的改变在PD诊断、鉴别诊断中的价值及意义。除了PD视网膜形态的研究，国内外学者也利用视觉诱发电位（VEP）和视网膜电图（ERG）观察PD患者视网膜功能的异常。VEP是大脑皮质枕叶区对视刺激发生的电反应，视网膜接受刺激，经视路传导至枕叶皮层而引起的电位变化，能提示视觉径路的传导阻滞。VEP可以反映从视网膜至枕叶皮质整个视路的功能情况。其中，P100波因其波形稳定、可重复性高，其潜伏期及波幅的改变成为临床上诊断视路疾[46]病及评价治疗效果的重要客观指标。有学者在MPTP的动物模型中观察到VEP潜[47]伏期延迟。视网膜电图（ERG）的基本原理是视网膜受到光刺激后，不同细胞产生的不同电位，最终形成复合波，通过改变光、刺激光及记录的条件，临床上常用的ERG有闪光视网膜电图(FERG)、图形视网膜电图（PERG）、多焦视网膜电图（mfERG），可[48][49,50]以反映视网膜感光细胞层、内核细胞层等不同细胞层的功能。有研究报道，PD患者在各种光照条件下行ERG检查，均出现b波波幅的下降和P50潜伏期的延长，前者反映视网膜多巴胺能神经元缺失，后者反映视网膜多巴胺能神经元的功能损害。四、PD患者视觉损害研究中需注意的混杂因素1.1年龄正常衰老与年龄老化相关的眼部疾病对视功能会产生影响，主要包括以下两方面，一是正常衰老所引起的视功能减退，例如视力、对比敏感性、色觉、暗适应能力的减退以及视网膜老年退行性变病等；二是年龄老化引起的相关眼部疾病，主要包括白内障、黄斑变性、青光眼、糖尿病以及高血压视网膜病变等。由于晶状体调节能力的下降以及视锥细胞光感受器退行性病变可引起老年人的视力及对比敏感性下降；视网膜22 帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察综述上视锥细胞传导蓝黄和红绿的通路是分开的，正常衰老主要引起蓝黄的色觉损害；衰老过程中，视网膜上视神经节细胞以及无长突细胞等出现退行性改变，可引起视网膜形态结构的老化，特别是视乳头旁神经纤维层以及黄斑区的视网膜厚度的变薄及体积的减小，这种损害会引起动态视力和运动知觉的减退，而暗视力和暗适应能力的衰退也会加重视网膜的损伤。因此，在研究PD对视功能及视网膜形态结构的影响时，必须尽可能匹配年龄等混杂因素带来的影响。1.2抗PD药物对视功能的影响目前，PD的治疗主要依靠药物来增强多巴胺能系统或降低胆碱能系统的功能，PD患者多巴胺能细胞缺失不仅存在于中脑黑质，也见于视网膜，多巴胺是视网膜重要的神经递质，因此PD用药也会对视功能及视网膜产生影响。PD药物主要包括以下五类，(1)左旋多巴：左旋多巴会导致瞳孔异常、复视和视力减退，部分患者可出现眼睑下垂和眼睑痉挛，但是也有研究提示左旋多巴对PD的视网膜形态结构损害[51]具有保护作用;(2)抗胆碱能药物：苯海索有很强的散瞳作用，可致畏光、调节能[52]力降低，而引起视力模糊;(3)单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂：有报道提示MAO-B抑制剂可因抑制或多度刺激视网膜多巴胺能受体而导致视网膜信息加工错误，从而引起视力下降和视觉模糊；(4)多巴胺能受体激动剂：如普拉克索，通过增强多巴胺功能而减轻运动症状，主要用于早期PD和不安退综合症，研究发现多巴胺能受体激动剂可诱发和加重PD患者的视幻觉；(5)金刚烷胺和丙咪嗪：金刚烷胺可致浅层角膜炎、瞳孔散大、调节能力下降，甚至可能出现视幻觉；丙眯嗪可致眼干、眼肌及睫状肌麻痹。因此，在评估PD患者的视觉相关损害时，需要考虑治疗药物的影响。五、总结与展望总上所述，PD患者存在一定程度的视觉功能改变，但是其视功能改变表现形式多样，且早期多表现隐袭，故患者就诊时常缺乏特异性临床主诉，所以临床医师在临床工作中应仔细对患者进行询问及检查，重视其视觉相关改变对PD患者的运动功能、非运动症状及日常生活所造成的可能影响。虽然PD的脑部病变已得到较广泛的研究，但是视网膜病变还是一个未知的领域，对PD相关视网膜形态改变的研究将有助于深入了解PD的脑部病理改变，为PD的诊断、鉴别诊断、病情评估、随访治疗提供新的监测指标。23 帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察参考文献[1]DorseyER,ConstantinescuR,ThompsonJP,etal.ProjectednumberofpeoplewithParkinsondiseaseinthemostpopulousnations,2005through2030.Neurology.2007.68(5):384-6.[2]SalawuFK,DanburamA,OlokobaAB.Non-motorsymptomsofParkinson'sdisease:diagnosisandmanagement.NigerJMed.2010.19(2):126-31.[3]ArmstrongRA.VisualsignsandsymptomsofParkinson'sdisease.ClinExpOptom.2008.91(2):129-38.[4]MeissnerWG.WhendoesParkinson'sdiseasebegin?Fromprodromaldiseasetomotorsigns.RevNeurol(Paris).2012.168(11):809-14.[5]FrederickJM,RaybornME,LatiesAM,LamDM,HollyfieldJG.Dopaminergicneuronsinthehumanretina.JCompNeurol.1982.210(1):65-79.[6]BrandiesR,YehudaS.Thepossibleroleofretinaldopaminergicsysteminvisualperformance.NeurosciBiobehavRev.2008.32(4):611-56.[7]Nguyen-LegrosJ.Functionalneuroarchitectureoftheretina:hypothesisonthedysfunctionofretinaldopaminergiccircuitryinParkinson'sdisease.SurgRadiolAnat.1988.10(2):137-44.[8]HarnoisC,DiPT.DecreaseddopamineintheretinasofpatientswithParkinson'sdisease.InvestOphthalmolVisSci.1990.31(11):2473-5.[9]TattonWG,KwanMM,VerrierMC,SeniukNA,TheriaultE.MPTPproducesreversibledisappearanceoftyrosinehydroxylase-containingretinalamacrinecells.BrainRes.1990.527(1):21-31.[10]JacksonGR,OwsleyC.Visualdysfunction,neurodegenerativediseases,andaging.NeurolClin.2003.21(3):709-28.[11]Glaucomaandthebrain.Insight.2012.37(3):22.[12]CrawfordT,GoodrichS,HendersonL,KennardC.PredictiveresponsesinParkinson'sdisease:manualkeypressesandsaccadiceyemovementstoregularstimulusevents.JNeurolNeurosurgPsychiatry.1989.52(9):1033-42.[13]PiroA,TagarelliA,NicolettiG,FletcherR,QuattroneA.ColorvisionimpairmentinParkinson'sdisease.JParkinsonsDis.2014.4(3):317-9.[14]BüttnerT,KuhnW,KlotzP,etal.DisturbanceofcolourperceptioninParkinson's24 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中英文对照缩略词表帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察中英文对照缩略词表英文缩写英文全称中文全称PDParkinson’sdisease帕金森病REMREMsleepwithoutatonia快速眼动RBDREMsleepbehaviordisorder快速眼动睡眠期行为障碍RSWAREMsleepwithoutatonia肌张力失迟缓DLBDementiawithLewybodies路易体痴呆MSAMultipleSystemAtrophy多系统萎缩OCTOpticalCoherenceTomography光学相干断层扫描RNFLRetinalnervefiberlayer视网膜神经纤维LEDDlevodopa-equivalentdailydose左旋多巴等效日剂量UPDRSUnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale帕金森统一评定量表H-YHoehn-YahrstageHoehn-Yahr分期PDNDdrug-naivePDPD未用药组PDEDPDexposuretodrug-treatmentPD治疗组RBD≥PDtheonsetofRBDprecedetheonsetofPDRBD发生在PD之前RBD＜PDtheonsetofRBDaftertheonsetofPDRBD发生在PD之后28 帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察攻读硕士学位期间公开发表的论文攻读硕士学位期间公开发表的论文1.ZijiaoYang,JingWei,ChengjieMao,etal.Retinalnervefiberlayerthinning:awindowintorapideyemovementsleepbehaviordisordersinParkinson’sdisease.SleepandBreathing(InRevision)2.ZhangJR,ChenJ,YangZJ,etal.RapideyemovementsleepbehaviordisordersymptomscorrelatewithdomainsofcognitiveimpairmentinParkinson’sdisease.ChinMedJ(Engl).129(4):379-3853.杨紫姣，魏静，毛成洁，等。快速眼动期睡眠行为障碍患者与帕金森病患者的视网膜神经纤维层厚度观察分析。2015年中华医学会第十八次全国神经病学学术会议（大会发言及优秀论文奖）4.ZijiaoYang,JingWei,ChengjieMao,etal.Retinalnervefiberlayerthinning:awindowintorapideyemovementsleepbehaviordisordersinParkinson’sdisease.5thAsianandOceanianParkinson’sDiseaseandMovementDisordersCongress(AOPMC)GuidedPoster.29 致谢帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察致谢时光匆匆，转眼间三年的研究生生活已接近尾声，回首走过的岁月，感慨万千，有辛酸、有迷茫，有开心，有泪水，更多的是心中的感恩和感谢。谨借论文完成之际，向给予我悉心指导与关心照顾的苏州大学附属第二医院所有老师与同学致以最崇高的敬意和最由衷的感激！首先由衷的感谢我的恩师刘春风教授，感谢三年来对我的谆谆教诲与悉心栽培，不论在学习、工作还是生活，刘老师的鼓励与支持。在科研过程中，您忘我投入的科研精神，敏锐开阔的科研思维，严谨求实的科研态度，深深启迪着我；您的言传身教让我受益匪浅，能够成为您的学生，我是幸运的。感谢您能让我学习基础实验技术，让我明白科研与临床结合的重要性；感谢您为我们营造了良好的学习氛围，尤其是定期的读书报告，让我在浓厚的学习氛围中不断丰富自己的知识；感谢您让我能够有机会参加学术会议，了解学术前沿动态，在学术道路上奋勇前进；您科学严谨的治学态度，让我明白所有成绩的取得均需要坚持不懈的努力，让我时刻谨记在医学的道路上来不得半点马虎。您执着热情的科研精神，让我深深感受到了科研对于医学发展的重要性，也激发了我对科研的热爱！我将永远怀着感恩的心前行！同时我还要感谢李洁老师、毛成洁老师、刘慧慧老师在临床学习和生活中给我的帮助，感谢你们一年来在我临床实习中给予的教导，无论是询问病史、体格检查、还是病例书写等，你们都倾注了大量的心血。你们教我的不仅是临床技能，更包含一种临床思维模式。你们诲人不倦的精神值得我学习！尤其感谢毛成洁老师在我课题的设计、资料的收集、论文的修改等方面均给予的悉心教导和支持！更感谢您生活中给予的悉心教导和热心帮助！衷心感谢眼科魏静医师在课题资料收集时给予的帮助，感谢杜俏俏老师在论文统计过程中给予的耐心指导！衷心感谢苏大附二院神经内科赵合庆主任、罗蔚锋主任、徐兴顺主任，曹勇军主任、章春园主任、刘晶老师，石际俊老师，尤寿江老师，黄隽英、施蓉芳护士长及各位医师和护士的帮助！衷心感谢附二院科教处李朝晖老师在工作上给予我的指导，在生活、学习中的关30 帕金森病及快速眼动期睡眠行为障碍患者视网膜神经纤维层厚度的观察致谢心与照顾！衷心感谢刚上临床时陈怡、李玲师姐手把手的教我们，还有沈赟、程筱雨、王媚暇等师姐在生活中对我的关心照顾，以及同窗张金茹、张惠钧、何培成、戴艳、曹钰兰以及王益、马丽婧等师弟师妹，在临床实习及生活当中给予的热心帮助，与你们在一起的青春时光我将永远珍藏！特别感谢养育我二十多年的父母，是他们无私的付出、默默的支持陪伴着我的成长，二十多年来父母倾注在我身上的心血，是我一辈子也还不清的深情！最后，向参加论文评审和学位授予的各位专家、教授表示衷心的感谢，感谢您们审视我的学习成果。将此文献给所有认识我和帮助过我的人，祝你们吉祥安康！杨紫姣2016年5月31 寥ｒ就狀学硕ｄｂ学位■■＾｜（专业学位）ｍｍ瞧■苏州大学研究生院统一印制．Ｓ产：Ｓ；巧韦；与；；；；ｉｉ謹：；＂？．；：／＾．；；：＼＾
