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９：公开．６６密级分类号：Ｒ７７０２５８８３４．：１０７６１单位代码：１０７６０学号．新疆医科大学ＸｉｎＪｉａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ硕士学位论文ＴＨＥＳＩＳＯＦＭＡＳＴＥＲＤＥＧＲＥＥ临床医学硕士专业学位（学历教育）论文题目：妊娠期视神经脊髓炎谱系疾病的临床特点研究生胡鹿梅指导教师易湘龙教授专业学位领域眼科学研究方向视神经疾病研究起止时间２０１７年０７月－２０１８年２月八；所在学院第一临床医学院２０１８年３月，？．＿＞；．’＊；＞＇４＇＊＂＇＇＇＇１’匕＇：＇？ｕ＇－＇乃：■－＾Ｖ？，：．＼？－－５ｖ．．＾．？．＾Ｓ崎ｒＶ；Ａ；？＞？＇‘、１’？＇’’■，Ｊ？、．＼Ｊ＾：ｉｒ．．！ｔ二、＞■＇，： 论文独创性说明本人申明所呈交的学位论文是在我个人在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：也細签字日期：对“导师签名：签字曰期：滅＂－—关于论文使用授权的说明本人完全了解学校关于保留、使用学位论文的各项规定，“＇丨祕（选择同意／不同意以下事项：１．学校有权保留本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文；“２．学校有权将本人的学位论文提交至清华大学中国学术期刊（光电子杂志社’’用于出版和编入ＣＮＫ盘版Ｉ《中国知识资源总库》或其）他同类数据库，传播本学位论文的全部或部分内容。〇学位论文作者签名：签字曰期：ｙａ６．Ｌ导师签名：签字日期：训“」 新疆医科大学硕士研究生学位论文导师评阅表研究生姓名胡鹿梅学号１０７６０２１４８８３４所在学院第一临床医学院导师姓名易湘龙专业眼科学研宄方向视神经疾病论文题目妊娠期视神经脊髄炎谱系疾病的临床特点学术评语：，观反该课题对妊娠期视神经脊髓系疾病的临了统计分析炎谱床特点进行客应了妊娠，期视神经脊髓炎谱系疾病复发情况为学科建设及视神经脊髓炎谱系疾入研。病的诊治深究提供依据一，ｆ有。该课题立题新颖设计合理定的研宄价值该生在课题研中，宄过程１一，的态度认真、细致、谨定的工本着实事求是、求真务实慎的工作培养了科研作能力及团队协作精神。该研宄数可靠真实，运正确的据用统计方法对数据进行，对所得出的结论和讨论能充分用所知系统分分析运学基础识与理论知识进行。论文写规范，条理清楚，论述较充分，参考了丰国外文献，析书富的内资料具有一定的科学性、逻辑性、，预。用性及创新性达到了硕士研生培期目的实究养该生提交学位论文！，及进行论文答辩同意千、＾指导教师签字６Ｙｕ年６月日 妊娠期视神经脊髓炎谱系疾病的临床特点研究生胡鹿梅指导教师易湘龙专业学位领域眼科学研究方向视神经疾病2018年03月 ClinicalcharacteristicsofneuromyelitisopticaspecerumdisordersinpregnancyＡDissertationSubmittedtoXinjiangMedicalUniversityInPartialFullfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofMasterofMedicineByLumeiHuOphthalmicSpecialtyDissertationSupervisor:Prof.XianglongYiMarch,2018 中英文缩略词对照表英文缩写英文全名中文译名CBACell-basedassay细胞分析法视神经脊髓炎NMONeuromyelitisopticaNeuromyelitisOpticaNMOSD视神经脊髓炎谱系疾病SpectrumDisordersInternationalPanelIPND诊断国际专家组forNMODiagnosisMSmultiplesclerosis多发性硬化AQP4Aquaporin-4水通道蛋白4GlialFibrillaryAcidicGFAP胶质细胞原纤维酸性蛋白ProteinFirstTrimesterDP1妊娠前期DuringPregnancyFirst3monthsPP1产后前期postpartumperiod 目录摘要…………………………………………………………………………………1…ABSTRACT…………………………………………………………………………2……前言…………………………………………………………………………………3…研究内容与方法……………………………………………………………………5…………1研究对象……………………………………………………………………5……………2研究内容……………………………………………………………………5……3研究方法……………………………………………………………………5……4统计学方法…………………………………………………………………6………………5质量控制……………………………………………………………………6……6技术路线图…………………………………………………………………6结果…………………………………………………………………………………7………讨论…………………………………………………………………………………11…………………小结…………………………………………………………………………………1…7致谢…………………………………………………………………………………1…8参考文献……………………………………………………………………………1…9……综述…………………………………………………………………………………2…5攻读硕士学位期间发表的学位论文………………………………………………33………导师评阅表…………………………………………………………………………3…4… 新疆医科大学硕士学位论文妊娠期视神经脊髓炎谱系疾病的临床特点研究生：胡鹿梅导师：易湘龙教授/主任医师摘要目的：分析2014年至2017年于中国人民解放军301医院神经眼科病房确诊为视神经脊髓炎谱系疾病的妊娠期患者的临床特点。方法：选取2014年至2017年于中国人民解放军301医院神经眼科病房确诊为视神经脊髓炎谱系疾病的女性患者共246例，并按妊娠情况记录所有患者的一般资料进行筛查，筛选目标妊娠有15例，妊娠相关发作28次，产后早期发作的目标妊娠有14例，妊娠相关发作29次。用MicrosoftExcel表格将所有纳入标准中的妊娠患者按性别、年龄、职业、妊娠情况、是否复发、治疗方案、病程等信息录入。采用SPSS19.0统计软件进行统计分析，了解妊娠相关视神经脊髓炎谱系疾病的临床特点。结果：按妊娠情况记录所有患者的一般资料进行筛查，筛选目标妊娠有15例，妊娠相关发作28次，产后早期发作的目标妊娠有14例，妊娠相关发作29次。提示妊娠早期和产后早期妊娠相关发作较其他时期明显较高。根据AQP4抗体的结果，分为AQP4抗体阳性组和阴性组两组。两组间在中位数发病年龄、妊娠年龄、前驱感染、起病方式、年复发率差异均不具有统计学意义。对数据单因素分析发现前驱感染、AQP4抗体阳性为具有统计学意义因素，进一步进行多因素Logistic回归分析发现前驱感染、AQP4抗体阳性与NMOSD妊娠期内复发相关。结论：妊娠和视神经脊髓炎谱系疾病互相影响互相作用，妊娠早期和产后早期的复发率较其他时期高。AQP4抗体阳性和前驱感染和视神经脊髓炎谱系疾病的复发相关，为更进一步的研究调查提供依据。关键词：视神经脊髓炎谱系疾病；临床特点；复发因素；1 新疆医科大学硕士学位论文ClinicalcharacteristicsofneuromyelitisopticaspecerumdisordersinpregnancyPostgraduate:LumeiHuSupervisor:XianglongYiProfessor/chiefphysicianAbstractObjective:Toanalyzetheclinicalcharacteristicsofthefemalepatientsdiagnosedwiththespectrumofopticneurospinalmeningitisfrom2014to2017inthedepartmentofneuro-ophthalmologyofthepeople'sliberationarmyofChina.Methods:Selectionin2014to2017intheChinesepeople'sliberationarmy301hospitaldiagnosedwithopticnerveophthalmologywardmyelitisspectrumofdisease,atotalof246patientswithwomen,andfollowthegeneralrecordsofallpatientswithpregnancyoutcomesdatascreening,screeningtargetpregnancyin15cases,pregnancy-related28times,earlypostpartumattacktargethas14casesofpregnancy,pregnancy-related29times.UseMicrosoftExceltorecordallpregnancypatientsinthestandardbygender,age,occupation,pregnancy,recurrence,treatmentplan,courseofillness,etc.SPSS19.0statisticalsoftwarewasusedforstatisticalanalysistounderstandtheclinicalfeaturesofpregnancyrelatedopticnervemyelopathy.Results:Itissuggestedthatearlypregnancyandearlypostpartumpregnancyrelatedepisodesaresignificantlyhigherthanotherperiods.AccordingtotheresultsofAQP4antibody,itwasdividedintotwogroups:AQP4antibodypositivegroupandnegativegroup.Therewasnostatisticallysignificantdifferencebetweenthetwogroupsinmedianageofonset,gestationalage,precursorsinfection,onsetofdisease,andannualrecurrencerate.Conclusion:Pregnancyandopticneuritisspectrumdisordersinteractwitheachother,andtherecurrencerateduringearlypregnancyandearlypostpartumishigherthaninotherperiods.AQP4antibodypositivityisrelatedtotherecurrenceoftheprecursorsinfectionandthespectrumofopticnervemyelitis,providingabasisforfurtherinvestigation.Keywords:NMOSD;Clinicalfeatures;Recurrencefactors;2 新疆医科大学硕士学位论文前言视神经炎（opticneuritis,ON）是急性或亚急性起病，伴有视力下降，且伴有中心视野缺损的视神经疾病，已成为中青年人的最主要致盲性眼病，严重影响患者的生活质量，同时带给社会很大的负担。既往分类主要是根据受累的部位分为4型：球后视神经炎、视乳头炎、视神经周围炎及视神经网膜炎。2005年SmithCH等教授[1]开始根据视神经炎的病因分型，并成为目前为止国际上较为通用的分类方法，可分为特发性视神经炎、感染性和感染相关性视神经炎、自身免疫性视神经病以及其他无法归类的视神经炎。其中特发性视神经炎（idiopathicopticneuritis,ION）是指在临床中多以基本病理改变为神经纤维脱髓鞘性病变的视神经炎，分为①特发性脱髓鞘性视神经炎（idiopathicdemyelinatingopticneuritis,IDON），亦称经典多发性硬化相关性视神经炎（multiplesclerosisrelatedopticneuritis,MS-ON）②视神经脊髓炎相关性视神经炎（neuromyelitisopticrelatedopticneuritis,NMO-ON）③其[2]他中枢神经系统脱髓鞘疾病相关性视神经炎。在亚洲地区ION患者多数为视神经脊髓炎（neuromyelitisoptic），少数为多发性硬化（multiplesclerosis），故此类视神经炎又称为脱髓鞘性视神经炎。视神经脊髓炎（neuromyelitisoptica,NMO）是一种中枢神经系统特发性炎症反应，主要累及视神经和脊髓，出现脱髓鞘性改变，临床上以视神经炎（opticneuritis,ON）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（longitudinallyextensivetransversemyelitis,LETM）为主要特征。因NMO与多发性硬化（multiplesclerosis,MS）[3-4]都属于中枢神经系统脱髓鞘神经病变，以前普遍认为NMO是MS的一种分型，直到水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）被发现，认为NMO的发生机制和AQP4-IgG相关，而[5-6]与MS的病因机制不同，认为NMO是与MS的炎性脱髓鞘疾病不同的。2006年Wingerchuk等制定了NMO的诊断标准，但随着研究的不断进展，发现NMO的病变范围更为广泛，可累及延髓、丘脑、下丘脑等区域，且临床上有些NMO尚[6]不能满足NMO要求，可能不伴有AQP4-IgG阳性，2007年Wingerchuk等根据研究和临床观察，又提出视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders,NMOSD）的定义。2015年国际NMO诊断小组（IPND）制定了NMOSD诊断标[7]准，并将NMO纳入NMOSD统一命名，鉴于AQP4-IgG对于诊断NMOSD的高度特异性和灵敏性，以AQP4-IgG阴性与阳性分组，指出六大临床特征性表现，包括ON、急性脊髓炎、延髓最后区综合症、急性脑干综合症、急性间脑综合症及大脑综合症，并3 新疆医科大学硕士学位论文强调临床特征与影像学特征的一致性，尽管如此，临床上将NMO错误诊断为MS仍然[8-9]是不罕见的。流行病学研究提示NMOSD发病的男女比例是2：9，而且好发于30-40[10]岁育龄年龄。妊娠通过改变体内免疫条件和荷尔蒙水平变化，这些变化可能会不同程度地影响自身免疫性疾病，然而不同的疾病拥有体液免疫机制不同，妊娠期疾病的活动性不同。例如系统性红斑狼疮在妊娠期活跃甚至爆发，但是一些患者也可以表现出稳定或减轻。目前研究已证实在人类和动物胎盘中存在AQP4，而且胎儿死[11-13]亡可能与AQP4参与介导胎盘的炎症反应相关。因此探讨妊娠期视神经脊髓炎谱系疾病的临床特点，为NMOSD的基础研究作一定的铺垫。本研究选取2014年至2017年于中国人民解放军301医院神经眼科病房确诊为NMOSD的246例女性患者，筛选目标妊娠，通过统计学分析妊娠期NMOSD的临床特点。4 新疆医科大学硕士学位论文研究内容与方法1研究对象选取2014年至2017年于中国人民解放军301医院神经眼科病房确诊为视神经脊髓炎谱系疾病的女性患者共246例，按妊娠情况记录所有患者的一般资料进行筛查，筛选目标妊娠有48例，妊娠总次数50次，妊娠相关复发总共89次。所有病人的血清标本均外送于欧蒙医学实验诊断股份有限公司，采用细胞分析法（Cell-based[14]assay,CBA）检测血清中的AQP4抗体，按照测试结果分成AQP4抗体阳性23例和AQP4抗体阴性两组6例。2研究内容通过记录和建立研究对象数据库，利用统计学方法分析探讨妊娠期视神经脊髓炎谱系疾病的一般情况、妊娠情况、复发率等，寻找妊娠期视神经脊髓炎谱系疾病的临床与复发特点，为妊娠相关视神经脊髓炎谱系疾病的诊断与治疗提供参考。3研究方法3.1文献检索通过Pubmed数据库等检索方法，检索获得国内外有关妊娠期视神经脊髓炎谱系疾病的相关文献，对视神经脊髓炎谱系疾病这一疾病作深入了解，并确定研究方案。3.2建立数据库用MicrosoftExcel表格将所有纳入标准中的妊娠患者按性别、年龄、职业、妊娠情况、是否复发、治疗方案、病程等信息录入。3.3诊断及排除标准纳入标准：根据2015年诊断国际专家组（InternationalPanelforNMODiag[15]-nosis，IPND）发表于Neurology上的视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准，按照AQP4抗体阳性和阴性有不同的诊断标准，符合诊断标准纳入此研究。①AQP4抗体阳性的诊断标准：A.视神经炎、急性脊髓炎、延髓最后区综合症、急性脑干综合症、急性间脑综合症及大脑综合症这6大核心症状中至少有一个核心临床表现B.AQP4抗体阳性（最好用细胞分析法）C.排除其他诊断②AQP4抗体阴性的诊断标准：a.至少有2个核心临床症状，其中必须视神经炎、急性脊髓炎、极后区综合症3个症状中必须有一个，且符合相对应MRI要求。b.AQP4抗体阴性或没有检测手段检测AQP4抗体5 新疆医科大学硕士学位论文c.排除其他诊断。排除标准：合并干燥综合征、系统性红斑狼疮、结节病、艾滋病、梅毒、肿瘤[16]等疾病的患者。复发的标准：首次发作时间至第2次发作时间间隔大于4周，且复发时核心临床症状满足视神经脊髓炎谱系疾病的诊断标准。按妊娠时间进行分期：分为孕前、孕早期（1-3个月）、孕中期（4-6个月）、孕晚期（7-12个月）、产后早期（1-3月）、产后中期（4-6个月）、产后晚期（7-12个月）。4统计学方法用MicrosoftExcel表格对数据库进行整理及统计，经过绘制表格、画图方法归纳概括分析，采用SPSS19.0统计软件进行统计分析。计数资料采用卡方检验，偏态计数资料以中位数表示，进行Mann-WhitneyU检验。先进行单因素分析因素和复发的关系，再用Logistic回归分析因素和复发的具体联系，以P＜0.05差异有统计学意义。5质量控制为确保研究的顺利进行，广泛查阅相关文献，数据录入时，采取两个人同时录入比对，尽量没有录入的人为误差，对研究的每一步都进行严格的质量控制。所有资料数据均由中国人民解放军301医院确定诊断并由其病案管理科提供病例资料，可保证数据的真实性、客观性及完整性。数据资料的收集工作由研究者本人亲自操作，以免他人收集数据时产生数据的丢失和错误。视神经脊髓炎谱系疾病的诊断由同一人操作，依据的是最新的诊断标准，根据收集到的病历中病人的专科检查及辅助检查，认真并再三核对患者的确定诊断，避免多人参与的同时导致诊断标准不一致等情况发生，确保诊断后的分组正确。本数据库的录入程序由两个人操作，两人均仔细查看病历，将资料和数据如实录入，录入结束后应仔细核对，确保数据完整、准确，以避免偏差。数据库建立完成后，运用SPSS19.0统计软件进行统计学资料分析，同时咨询本校统计教研室老师以确保得到的资料数据统计分析时的方法的科学性。6 新疆医科大学硕士学位论文6技术路线图查阅相关文献，确定研究指标。将纳入研究的对象，信息录入，建立数据库。利用统计学方法对数据进行分析，得出结果。根据得出的结果进行讨论分析。7 新疆医科大学硕士学位论文结果1研究对象的筛选1.1目标妊娠的筛选2014年至2017年就诊于中国人民解放军301医院神经眼科病房诊断为NMOSD的女性患者246例，平均年龄30.32±11.46岁，其中总妊娠48人，确定的目标妊娠共50次（规定目标妊娠是妊娠中或分娩或流产1年内出现发作的妊娠），统计妊娠相关性发作总次数89次（规定妊娠相关性发作是指在目标妊娠中或分娩或流产1年内出现的发作）。再分为顺利怀孕生产的和产后或流产，其中顺利怀孕生产的22个目标妊娠中，妊娠相关性发作43次，其中妊娠早期（DP1）共10次、妊娠中期（DP2）共4次、妊娠晚期（DP3）共3次，产后早期（PP1）共18次、产后中期（PP2）共4次、产后晚期（PP3）共4次。产后或流产的28次目标妊娠中，妊娠相关性发作46次，其中产后早期（PP1）共29次、产后中期（PP2）共12次、产后晚期（PP3）共5次。（如图1所示）DP1：妊娠早期（1-3个月）；DP2：妊娠中期（4-6个月）；DP3：妊娠晚期（7-10个月）；PP1：产后早期（1-3个月）；PP2：产后中期（4-6个月）；PP3：产后晚期（7-12个月）图1NMOSD合并妊娠的结局Figure.1Outcomesofpregnancyandfollow-upin246womenwithNMOSD8 新疆医科大学硕士学位论文1.2确定研究对象经过目标妊娠的筛选，可初步得出结论妊娠早期和产后早期的妊娠相关性发作明显高于其他阶段。根据数据库统计妊娠早期发作的目标妊娠有15例，妊娠相关发作28次，产后早期发作的目标妊娠有14例，妊娠相关发作29次。经过细胞分析(CBA)的方法检查血清中AQP4抗体的结果，按照检测结果分成AQP4抗体阳性（23例）和AQP4抗体阴性（6例），按照年龄、妊娠年龄、发病年龄等信息统计其临床特点并分析比较。2一般资料1.通过统计学分析，AQP4抗体阳性组的中位数发病年龄是27.3岁，AQP4抗体阴性组的中位数发病年龄是26.5岁，阳性组和阴性组在中位数发病年龄差异均不具有统计学意义（P=0.256）。2.AQP4抗体阳性组的中位数妊娠年龄是28.4岁，AQP4抗体阴性组的中位数妊娠年龄是29.5岁，阳性组和阴性组在中位数发病年龄差异均不具有统计学意义（P=0.342）。3.AQP4抗体阳性组12例（26.1%）有前驱感染，阴性组3例（25.0%）有前驱感染，两组在前驱感染差异均不具有统计学意义（P=0.984）。4.AQP4抗体阳性组9例（39.1%）以ON起病，8例（34.8%）以ATM起病，3例（13.1%）以极后区综合征起病，AQP4抗体阴性组3例（50.0%）以ON起病，2例（33.3%）以ATM起病，1例（16.7%）以极后区综合征起病，两组间在起病形式上差异均不具有统计学意义（P=0.782，P=0.970，P=0.784）。详见表1表1NMOSD目标妊娠的AQP4抗体阳性和阴性的临床特点比较Table1ClinicalcharacteristicsofpregnancyofAQP4-IgGpositiveandnegativeNMOSDpatientAQP4抗体阳性组AQP4抗体阴性组P值（n=23）（n=6）中位数发病年龄27.626.50.256中位数妊娠年龄28.429.50.342前驱感染12（26.1%）3（25.0%）0.984以ON起病9（39.1%）3（50.0%）0.782以ATM起病8（34.8%）2（33.3%）0.970以极后区综合征起病3（13.1%）1（16.7%）0.7845.妊娠早期时AQP4抗体阳性组和阴性组的年复发率相比较，差异无统计学意义（P=0.928）.产后早期时AQP4抗体阳性组和阴性组的年复发率相比较，差异无统计9 新疆医科大学硕士学位论文学意义（P=0.729）。详见表26.妊娠时或产后根据每个人的症状不同，选择不同的治疗方案，其中AQP4抗体阳性组口服类固醇治疗8例，注射利妥昔单抗5例，定期静脉注射丙种球蛋白1例，AQP4抗体阴性组口服类固醇治疗4例，注射利妥昔单抗2例，定期静脉注射丙种球蛋白0例。详见表2表2NMOSD目标妊娠的AQP4抗体阳性和阴性的临床特点比较Table2ClinicalcharacteristicsofpregnancyofAQP4-IgGpositiveandnegativeNMOSDpatient年复发率治疗方案（次/人/年）口服类固醇利妥昔单抗定期IvIgAQP4抗体妊娠早期0.26n=3n=2n=1阳性产后早期0.35n=5n=3n=0AQP4抗体妊娠早期0.28n=2n=0n=0阴性产后早期0.48n=2n=2n=03复发因素分析视神经脊髓炎谱系疾病的妊娠时的复发因素是多样的，根据数据库资料统计学单因素分析得到结果前驱感染、AQP4抗体阳性为具有统计学差异（详见表3），得到此结论后进一步通过多因素Logistic回归分析得到结果：前驱感染、AQP4抗体阳性与视神经脊髓炎谱系疾病妊娠期内复发相关（详见表4）。表3妊娠期复发影响因素的单因素相关性分析Table3UnivariateanalysisoftherelapsefactorsofNMOSDduringpregnancy妊娠时有复发妊娠时无复发2影响因素χP值N=32N=34前驱感染12（26.1%）5（17.9%）55.20.001以ON起病15(44.2%)8(26.0%)3.0340.081以ATM起病15(44.2%)10(29.4%)0.0140.967以极后区综合征起病5(15.6%)3(8.8%)0.0120.965AQP4抗体27(84.4%)22(64.7%)72.40.00310 新疆医科大学硕士学位论文表4妊娠期NMOSD复发影响因素的Logistic回归分析Table4LogisticregressionanalysisoffactorsinfluencingrecurrenceofNMOSDduringpregnancy.95%CI2相关因素BS.EWaldХ值P值OR值下限上限前驱感染0.8150.1246.3240.0010.4560.3560.522AQP4抗体0.7320.13534.5680.0032.5601.5462.45611 新疆医科大学硕士学位论文讨论视神经脊髓炎（neuromyelitisoptica，NMO）是一种中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病变，主要的临床症状是视神经炎和急性脊髓炎，同时也可以在中枢神经系统的其他区域产生病变。以前各个专家均以为视神经脊髓炎中的视神经炎是多发性硬化（multiplesclerosis，MS）中的一种。2004年，水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）被人们慢慢所发现，它被认为可以特异性诊断视神经脊髓炎且灵敏度高，这使人们对视神经脊髓炎的认识产生了本质上的变化，AQP4抗体的出现，从临床和实验室上证实视神经脊髓炎由体液免疫机制的参与，明确了视神经脊髓炎是一种不同于多发性硬化（multiplesclerosis，MS）的一种疾病，从而导致了2006年视神经脊髓炎诊断标准的修订，在临床工作中发现，大部分病人的临床症状和体查符合视神经脊髓炎，但是AQP4抗体为阴性，且部分医院检测水平有限，不能检测出AQP4抗体，所以于2015年提出NMO谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）的概念。通过临床资料、影像学和一些基础研究的发展，视神[17]-[21]经脊髓炎谱系疾病不断扩展。目前已证实AQP4是一种转运整合蛋白，是一种跨膜水分子，早在1994年Jung[22]等专家利用水通道蛋白的家族的同源性克隆可以分离出一种脑内水通道蛋白，将其命名为AQP4。既往文献报道，与其他水通道蛋白类似，一个AQP4单体可能由两个较短的螺旋形片段和同绕一个狭窄水通道的6个螺旋形跨膜结构域组成。人类AQP4有M1型和M23型两种表现亚型，其中Ml型是一个氨基酸序列，较M23型长，其翻译起始点被命名为M1，位于蛋氨酸-1(Met-1)，而M23型的翻译起始点被命名为M23，位于于蛋氨酸-23(Met-23)。Ml和M23一起组装成砸一四聚体，在星形胶质细胞上两[23]者均有表达。表达AQP4的细胞不仅存在于中枢神经系统中，还存在于其他组织，包括视神经、脊髓和大脑。在人中枢神经系统中，AQP4主要存在于软脑膜的星形胶质的终足上，参与构成血脑屏障，且与血液、脑脊液相沟通。在动物实验中敲除AQP4[24]基因，可出现视觉、听觉等方面的异常。广泛研究表明AQP4参与视神经脊髓炎谱系疾病的致病过程。AQP4可能与胶质细胞原纤维酸性蛋白（glialfibrillaryacidicprotein,GFAP)合并丢失，从而导致星形胶质细胞损坏，可诱发相应的炎症因子释放，从而导致血脑屏障破坏、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞的浸润，进一步引起少突胶质细胞的损失，从而导致脱髓鞘、轴突的损伤。另方面，AQP4抗体与星形胶质细胞上的AQP4结合后形成抗原抗体复合物，引起补体活化途径，导致星形胶质细胞的损害。在成熟的小鼠内因GFAP的缺乏，可能表现出视神经和（或）脊髓的损12 新疆医科大学硕士学位论文[25]伤。这些均揭示了在维持髓鞘的完整性及功能方面星形胶质细胞的重要作用，星形胶质细胞的损伤可间接可致使少突胶质细胞和髓鞘的破坏。对于诊断视神经脊髓炎谱系疾病AQP4抗体具有很高的敏感性和特异性，血清AQP4抗体的水平与视神经脊髓炎谱系疾病的严重程度有重要关系，滴度越高可能说明病情越重、病程持续时间更长，随着疾病的转归好转，其滴度一般不会降低。因此，视神经脊髓炎谱系疾病的诊断和治疗AQP4抗体至关重要。很多研究表明血清AQP4抗体阳性预示视神经脊髓炎复发，也可以成为视神经脊髓炎谱系疾病的一个预后标志。首次发作以脊髓炎或急性视神经炎可能预示着视神经脊髓炎谱系疾病的复发或者可能转变为视神经脊髓炎，研究表明大约62.5%血清AQP4抗体阳性的横贯性脊髓炎的病人可能在一年内发作横贯性脊髓炎或者视神经炎，但血清AQP4抗体阴性的病人而没有复发。很多研究发现血清AQP4抗体阳性的视神经炎可能发展成视神经脊髓炎谱系疾病的危险明显加大。所以AQP4抗体有助于早期诊断和治疗，并可预期视神经脊髓炎谱系疾病的进展和不良预后。[26]AQP4的测量方法正在不停地发展。2004年Lennon等专家利用间接荧光免疫联合特异表达NMO—IgG的小鼠组织复合基板，进一步用双重荧光免疫标记的方法，检测了102例NMOSD和其他疾病进行对照分析，结果显示NMO敏感性达73％，特异[27]性达91％。2007年Takahashi等应用基于细胞的测定(cell—basedassay，CBA)的方法对148例患者的血清进行AQP4抗体检测，结果显示NMO敏感性达91％，特异性达100％。同时显示AQP4抗体浓度对患者的病情评估有重要意义，此方法是目前[28]国际公认的检测AQP4抗体的方法。2007年Paul、Waters和Vincent等人将克隆出的人AQP4通过转录和翻译的步骤表达在真核细胞之中，通过RIPA进行检测重组的AQP4，结果提示AQP4抗体存在于大多数的视神经脊髓炎病人中，相应的敏感性和特异性分别为62．8％和98．3％，在基因调控水平上验证了AQP4抗体的功能，由[29]于价格昂贵，目前应用较少。2008年Hayakawa等专家第一次利用酶联免疫吸附测定检测视神经脊髓炎病人血清中的AQP4抗体，该技术具有定量优势，可以用来观察抗体浓度与疾病严重情况，但特异性和敏感性较低，应用范围窄。孕妇在妊娠期有特殊的生理特点：全身代谢程度升高，合成代谢明显增强；消化道系统改变，适应胎儿和母体对营养的吸收利用；心脏、肺部、肝肾等器官负荷增大，尿素、肌酐等排出功能增强，心脏输出量增加；造血器官和细胞因全身血容量增加和红细胞浓度增加而加大程度造血细胞；内分泌因子合成并分泌激素，孕激素和雌激素增加，全身激素水平改变。全身免疫细胞分泌细胞因子，调控机体免疫[30]水平。孕妇免疫力较非妊娠时降低，容易引起病原微生物感染，并容易引起某些自身免疫性疾病。国内外研究表明，妊娠1-3月时体内的雌激素和孕激素分泌增加，可以致使受精13 新疆医科大学硕士学位论文卵植入子宫内而且可以维持妊娠。妊娠4-6个月和妊娠7-9个月时胎盘可以增加孕激素，可促使T0淋巴细胞发展成为Th2细胞，从而分泌白细胞介素-4（IL-4）和白细[31]胞介素-6（IL-6）等，同时可以维持妊娠。由上而知因为Th2细胞可以成为活化B淋巴细胞，进而合成分泌抗体，促使体液免疫功能增强。与此同时Th1细胞因子分泌能够被抑制，其细胞免疫功能也就降低。所以一些以体液免疫为主要发病机制的自身免疫性疾病，常在妊娠期间发作或复发，如系统性红斑狼疮（systemiclupus[32]erythematosus，SLE）和重症肌无力（myastheniagravis，MG）等。因此研究妊娠对视神经炎谱系疾病的影响，视神经脊髓炎谱系疾病对妊娠的影[33-35]响。Kim等收集了4个国家的7所医院的NMOSD患者，共收集190例女性患者资料，进行问卷设计调查研究，记录并建立数据库妊娠、分娩以及妊娠前2年、妊娠期和产后每3个月发作和复发次数等情况。有40例患者血清AQP4抗体阳性共有54次妊娠，其中14例患者出现视神经脊髓炎谱系疾病的首发症状，其中有3例患者在妊娠期发作，8例病人在分娩后1年内发作，3例患者在流产后发作。进行分层分析26例患者在视神经脊髓炎谱系发病后经历的40次妊娠中，26次分娩、1次自然流产和13次选择性流产。特殊的1例伴先天性缺陷早产，无死产发生。研究发现妊娠期年复发率与妊娠前无统计学差异，但是产后半年复发率与妊娠前相比较明显增加（妊娠前期为5.3倍，妊娠后期为3.7倍），且77%的分娩与产后复发相关。在本研究中从中国人民解放军301医院根据入选标准共纳入视神经脊髓炎谱系疾病女性患者246例，平均年龄30.32±11.46岁，其中妊娠48人，确定目标妊娠50次，统计妊娠相关性发作89次。其中顺利怀孕生产的22个目标妊娠中，妊娠相关性发作43次，其中妊娠早期（DP1）共10次、妊娠中期（DP2）共4次、妊娠晚期（DP3）共3次，产后早期（PP1）共18次、产后中期（PP2）共4次、产后晚期（PP3）共4次。产后或流产的28次目标妊娠中，妊娠相关性发作46次，其中产后早期（PP1）共29次、产后中期（PP2）共12次、产后晚期（PP3）共5次。数据显示妊娠早期和产后早期妊娠相关发作次数明确增高，提示不同的妊娠期其复发率可能不同。2012年Boule等对20例视神经脊髓炎病人进行回顾性分析，提示产后早期(1-3个月)及产后中期(4-6个月)复发率明显增加，扩展的残疾状况评分量表(EDSS)得分[36]增长。Ragoso等对17例视神经脊髓炎病人的研究同样证明，产后早期复发率明显[37]增长，EDSS评分增加。Shimizu等对47例AQP4抗体阳性并妊娠过的女性病人进行分析，其中22例(46．8％)呈现过妊娠相关发作，产后早期年复发率明显增高。与此同时该研究揭示，产前无复发病人产后复发率明显低于产前有复发者，且妊娠期继续免疫治疗者产后年复发率明显低于未治疗以及治疗不足疗程的病人。目前小样本、回顾性临床研究表明，妊娠与视神经脊髓炎谱系疾病的复发有关系，但与视神经脊髓炎谱系疾病的残疾没有联系，妊娠期视神经脊髓炎谱系疾病的复发率无明显增长，14 新疆医科大学硕士学位论文而产后3个月内是视神经脊髓炎谱系疾病的复发高危险期。本研究中归纳总结了妊娠中和产后视神经脊髓炎谱系疾病的妊娠相关发作次数，提示妊娠早期和产后早期的复发次数明显高于其他时期，本研究还总结了发作时的首发症状，发现以视神经炎为首发症状占多数，其次是急性脊髓炎，再其次是极后区综合症，其余占极少数。不仅妊娠对视神经脊髓炎谱系疾病的复发和结局有影响，同样视神经脊髓炎谱系疾[38]病对妊娠也有影响。2015年Igel等报道1例视神经脊髓炎谱系疾病病人在妊娠期复发并呈现可逆性后部脑病综合征，引产出1名死胎，胎盘病理揭示胎膜急性炎症，[39]伴大量绒毛内血栓形成。近期Nour等对60例视神经脊髓炎谱系疾病病人进行回顾性分析后揭示，妊娠期视神经脊髓炎谱系疾病复发后自然流产发生率较发作前增长42.9％，妊娠中视神经脊髓炎谱系疾病发作可能是导致自然流产的独立危险因素。因此，视神经脊髓炎谱系疾病病人妊娠自然流产率可能增长，特别是发生在妊娠中期(3～6个月)。本研究的不足处之一就是未统计该临床资料。关于妊娠和视神经脊髓炎谱系疾病的相关影响机制，目前有很多研究揭示，第一、提出妊娠时肾上腺皮质激素释放激素会释放增高，从而对糖皮质激素起到正相关调节的作用，且在生产时到达最高点。因为下丘脑是AQP4蛋白高表达区域，所以视神经脊髓炎谱系疾病的病人可以出现一些特异性下丘脑病灶损伤和部分激素水平变化。视神经脊髓炎谱系疾病的妊娠中是否保存HPA轴以及糖皮质激素程度改变值得进一步研究。第二、在视神经脊髓炎谱系疾病中，Thl／Th2细胞失衡可能其免疫调节机制中起关键作用。有报道表明，SLE病人在妊娠期Th2细胞因子相对较低，Thl[40]细胞因子相对较高，可能可以明确SLE病人在妊娠期复发率不变的原因。免疫耐受也可以参加NMOSD妊娠的复发。正常妊娠中本身存在免疫耐受，可保证母体与胎儿共存。妊娠期的免疫耐受的建立在一定基础上抑制免疫反应，可诱使自身免疫性疾病症状减轻。因此，在妊娠期的视神经脊髓炎谱系疾病的复发率不增加，可能部分与免疫耐受重建相关，但产后3个月视神经脊髓炎的复发，就可能与产后母体的[41][42]免疫耐受功能减退相关。Saadoun等通过动物实验研究表明，妊娠期的动物模型可能会出现胎盘AQP4功能丢失和胎盘炎症，会导致自发性流产。其可能机制为，胎盘滋养层绒毛膜上的AQP4蛋白在妊娠中期表达增高，母体NMO—lgG与AQP4结合，导致AQP4破坏和胎盘炎症，最终引起胎盘坏死，导致胎儿死胎或流产。妊娠期内，母体雌激素和孕激素同时维持妊娠，还要对免疫系统产生作用，使得Th0淋巴细胞发育为Th2细胞，体液免疫细胞和功能增强，但是Thl细胞及其细胞因子分泌被抑[43]制，细胞免疫细胞和功能减弱。与此同时，胎儿的胎膜分泌的IL-10等细胞因子，可进一步下调母体的细胞免疫。所以如SLE和重症肌无力以体液免疫异常为主，可能在妊娠期内易复发，而如类风湿关节炎和多发性硬化以细胞免疫异常为主，可能在妊娠期间趋于缓解。所以，妊娠可能经过性激素水平变化，增加了Th2细胞免疫15 新疆医科大学硕士学位论文及体液免疫而可能诱发视神经脊髓炎谱系疾病的复发。第三、在临床机制中多数视神经脊髓炎谱系疾病为复发病程，许多研究显示非妊娠状态下视神经脊髓炎谱系疾病的复发危险因素包括：性别(女性)、遗传因素(HLA基因型)、血清NMO．IgG水平、[44]病灶部位、感染以及免疫相关治疗等。视神经脊髓炎谱系疾病中妊娠相关性复发与妊娠前疾病活动情况显著相关。部分研究表明，视神经脊髓炎谱系疾病中疾病的活动期及妊娠前1年内存在复发的患者在妊娠中、后期复发率较妊娠前1年内无复发患者显著增高。既往认为视神经脊髓炎颅内不会出现病变，随着科学进步，人们对视神经脊髓炎的看法不停提高，2015年视神经脊髓炎谱系疾病定义的提出，更加明确视神经脊髓炎谱系疾病合并颅内病变，在本研究中发现AQP4抗体阳性的以极后区综合症为首发症状约占13.1%，这些病灶多位于室管膜周围富含AQP4的区域。AQP4抗体与星形胶质细胞足突终板的AQP4抗原相结合，可以导致血脑屏障破坏，引起血脑屏障通透性增加，进而引起补体途径激活，致病毒素释放，从而破坏中枢神经系统组织。极后区病变受累及后可出现反复呃逆、呕吐，被很多消化科医师诊断为慢性胃炎，还有部分患者可出现头晕、复视、耳鸣等脑部症状，可作为单一或首发症候，称作延[45]髓最后区综合症。本研究中发现AQP4抗体阳性组和AQP4抗体阴性组相比较首发症状无统计学差异，提示AQP4抗体的产生可能和病变位置不一致，可能是由其他部分产生AQP4抗体，经过血液循环和血脑屏障的破坏，将AQP4抗体运送到颅内，进[46]而和相应部位的AQP4抗体受体相结合，引起病变。但因本研究样本量较少，无法完全确定它们之间的关系，需要进一步大样本资料证实。根据本研究结果发现妊娠相关性视神经脊髓炎谱系疾病不仅和妊娠时间相关，进行多因素Logistic回归分析发现前驱感染、AQP4抗体阳性与视神经脊髓炎谱系疾病妊娠期内复发相关。既往研究已证实，AQP4抗体的滴度对于视神经脊髓炎谱系疾病的病变程度和预后有预测的意义。AQP4抗体滴度越高，说明视神经脊髓炎谱系疾病的病变程度约差，预后越差。且有前驱症状的视神经脊髓炎谱系疾病的患者复发率较无前驱症状的视神经脊髓炎谱系疾病的患者低，由于样本量限制，本研究结果仅供参考。目前广泛认为，关于兼并自身免疫介导的疾病患者，在打算怀孕前开始保持口服目前公认安全的药物，如类固醇、硫唑嘌呤及环孢素等，直至产后，可减轻疾病的[47]复发并改善妊娠终局。①激素和免疫抑制剂：泼尼松和布地奈德被认为B类妊娠[48]药物，目前广泛被认知在妊娠期使用是较保险的，且作为NMO的稳定医治在妊娠时期通常持续使用，但应尽可能口服最低剂量，以尽量避免对母体和胎儿的不良影响。目前尚无对于NMOSD的妊娠患者运用免疫抑制剂医治的指南。有报道显示，在[49]妊娠期口服D类妊娠药物的硫唑嘌呤并不增多不良事件风险，但提倡使用硫唑嘌16 新疆医科大学硕士学位论文[50]呤前检测硫嘌呤甲基转移酶活性，以确定较适合的药物剂量。霉酚酸酯作为NMO的一线治疗方案，可能会导致胎儿指甲发育不良、第五手指变短、膈疝、先天性小[51]耳畸形、小颌畸形、唇腭裂、先天性心脏缺失等。甲氨蝶呤为二氢叶酸还原酶抑制剂，有明确致畸作用，在妊娠及哺乳时期为相对使用禁忌，妊娠前至少需通过3个月的药物洗脱期，关于育龄期的女性应防止运用霉酚酸酯及甲氨蝶呤，可选择硫唑[52][53]嘌呤、环孢素和他克莫司作为代替品。Shimizu等研究显示，妊娠时期未承受或承受低剂量免疫抑制剂医治的患者年复发率[0.633（SD0.143），95%CI0.113～0.640]明显高于接受适当剂量免疫抑制剂治疗的患者[0.367（SD0.143），95%CI0.113～0.640]。②静脉注射免疫球蛋白和血浆置换：静脉注射免疫球蛋白可抑制[54]体液免疫和细胞免疫，中和致病性本身抗体、细胞因子和补体。尽管静脉注射免[55]疫球蛋白在NMO急性发作期的效果仍然不确定，依然有预防复发的病例。血浆置换疗法也可用于NMO的医治，多用于激素抵制的复发患者，且在妊娠期使用是相对[56][57]安全的。Rubio等报道妊娠期NMO复发患者1例，该患者于妊娠早、中期出现各复发1次，使用血浆置换医治好转。所以关于妊娠期复发明显的NMO患者，血浆置换疗法也许是有效的选择。③生物制剂：利妥昔单抗和那他珠单抗都C类妊娠药物。利妥昔单抗是一种嵌合性单克隆抗体，人鼠联合生成。可特异性与跨膜抗原CD20联合而介导B淋巴细胞溶解，而那他珠单抗是一种重组人源性IgG4单克隆抗体，[58]经过整合素α4克制白细胞黏附。Ringelstein等报道1例NMO女性患者在服用利妥昔单抗时妊娠，最终顺利分娩出身体健康的婴儿，通过24个月随访未发现有异常，揭示孕妇可能尽早口服利妥昔单抗或可阻止NMO产后复发。也有学者觉得妊娠[59]期患者应应用利妥昔单抗及那他珠单抗是禁忌，若考虑妊娠，至少应于妊娠前6～[60]12个月停用利妥昔单抗，或至少于妊娠前3个月停用那他珠单抗。在本研究中AQP4抗体阳性组口服类固醇治疗8例，注射利妥昔单抗5例，定期静脉注射丙种球蛋白1例，AQP4抗体阴性组口服类固醇治疗4例，注射利妥昔单抗2例，定期静脉注射丙种球蛋白0例。综上所述，NMOSD与妊娠间彼此影响，妊娠可导致NMSD发生并放大复发的可能性，而兼并NMOSD的妊娠期女性产生子痫前期、子痫及流产的风险增加。未来仍需大样本多中心研究进一步阐明NMOSD与妊娠之间的联系，并指导临床诊治。17 新疆医科大学硕士学位论文小结12014年至2017年于中国人民解放军301医院神经眼科病房确诊为视神经脊髓炎谱系疾病的女性患者共246例，平均年龄30.32±11.46岁，筛选目标妊娠有15例，妊娠相关发作28次，产后早期发作的目标妊娠有14例，妊娠相关发作29次。其中妊娠早期（DP1）共10次、妊娠中期（DP2）共4次、妊娠晚期（DP3）共3次，产后早期（PP1）共18次、产后中期（PP2）共4次、产后晚期（PP3）共4次。产后或流产的28次目标妊娠中，妊娠相关性发作46次，其中产后早期（PP1）共29次、产后中期（PP2）共12次、产后晚期（PP3）共5次。提示妊娠早期和产后早期妊娠相关发作较其他时期明显较高。2根据AQP4抗体的结果，分为AQP4抗体阳性组和阴性组两组。两组间在中位数发病年龄、妊娠年龄、前驱感染、起病方式、年复发率差异均不具有统计学意义。3根据数据库数据单因素分析发现前驱感染、AQP4抗体阳性为具有统计学意义因素，进一步进行多因素Logistic回归分析发现前驱感染、AQP4抗体阳性与NMOSD妊娠期内复发相关。4本研究样本量小，为进一步研究应扩大样本量。5本研究意通过寻找妊娠期视神经脊髓炎谱系疾病临床特点和复发相关因素分析，为临床上妊娠相关视神经脊髓炎谱系疾病的诊治提供参考。18 新疆医科大学硕士学位论文致谢岁月如歌，光阴似箭，三年的研究生生活即将结束，回首这三年的研究生生涯，有开心也有烦恼，对那些引导我、帮助我、激励我的人，我心中充满了感激，首先向我的导师易湘龙老师表示感谢，学习中每周进行方向指导，以严格的标准要求我，使我不断进步，工作中经常遇到诊断不明确的疾病，易老师都耐心回答问题，让我在专业理论和技术上不断提高，生活中遇到困难易老师热心帮助我，让我走出困境。在这三年里，导师严谨的教学态度，缜密的逻辑判断能力，忘我的工作精神和正直坦荡的为人，都深深的感染着我。这些都将成为我今后人生道路上的最宝贵的财富。还要向学习和生活中给予我帮助的各位老师表示衷心的感谢！感谢各位老师三年来给予我的无微不至的关怀，他们细心的指导和无私的帮助，让我感受到如沐春风的关爱。与此同时还要感谢我所有的同学和师弟师妹们，认真的态度感染着我，使我在一个充满正能量的环境中不断前行。而且还要感谢我的家人，父母的养育之恩无以为报，他们是我十多年求学路上的坚强后盾，在我面临人生选择的迷茫之际，为我排忧解难，他们对我无私的爱与照顾是我不断前进的动力。在此要感谢我生活学习了3年的母校——新疆医科大学，母校给了我一个宽阔的学习平台，让我不断吸取新知，充实自己。感谢所有关心我、爱护我的老师、同学和母校。三年的研究生生活转眼即逝，是终点，又是起点。值此论文完成之际，特致以最真诚的谢意。19 新疆医科大学硕士学位论文参考文献[1]SmithCH.Opticneuritis//MillerNR,NewanNJ,BiousseV,etal.WalshandHoyt’sclinicalneuro-ophthalmology[M].6theds.Baltimore:LippincottWilliams&Wilkins,2005:293-326.[2]中华医学会眼科学分会神经眼科学组.视神经炎诊断和治疗专家共识（2014年）.中华眼科杂志2014;50(6):459-463.[3]McdonaldWI,HallidayAM.DIAGNOSISANDCLASSIFICATIONOFMULTIPLESCLEROSIS[J].BritishMedicalBulletin,1977,33(1):4-9.[4]JariusS,WildemannB.Thehistoryofneuromyelitisoptica.JNeuroinflammation.2013;10:8.[5]LennonVA,KryzerTJ,PittockSJ,VerkmanAS,HinsonSR.IgGmarkerofoptic-spinalmultiplesclerosisbindstotheaquaporin-4waterchannel.JExpMed.2005;202:473–7.[6]WingerchukDM,LennonVA,LucchinettiCF,PittockSJ,WeinshenkerBG.Thespectrumofneuromyelitisoptica.LancetNeurol.2007;6:805–15.[7]WingerchukDM,BanwellB,BennettJL,CabreP,CarrollW,ChitnisT,deSezeJ,FujiharaK,GreenbergB,JacobA,JariusS,Lana⁃PeixotoM,LevyM,SimonJH,TenembaumS,TraboulseeAL,WatersP,WellikKE,WeinshenkerBG;InternationalPanelforNMODiagnosis.Internationalconsensusdiagnosticcriteriaforneuromyelitisopticaspectrumdisorders.Neurology,2015,85:177-189.[8]JariusS,RuprechtK,WildemannB,KuempfelT,RingelsteinM,GeisC,etal.Contrastingdiseasepatternsinseropositiveandseronegativeneuromyelitisoptica:amulticentrestudyof175patients.JNeuroinflammation.2012;9:14.[9]MealyMA,WingerchukDM,GreenbergBM,LevyM.EpidemiologyofneuromyelitisopticaintheUnitedStates:amulticenteranalysis.ArchNeurol.2012;69:1176–80.[10]E.P.Flanagan,P.Cabre,B.G.Weinshenker,etal.,Epidemiologyofaquaporin-4autoimmunityandneuromyelitisopticaspectrum,Ann.Neurol.(17February2016)PublishedOnlineFirst10.1002/ana.24617.[11]ReussR,RommerP,BruckW,PaulF,BolzM.Awomanwithacutemyelopathyinpregnancy:caseoutcome.BMJ,2009;339:1372–1373.[12]DeFalcoM,CobellisL,TorellaM,etal.Down-regulationofaquaporin4inhumanplacentathroughoutpregnancy.InVivo2007;21:813–817.20 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新疆医科大学硕士学位论文[60]DavoudiV,KeyhanianK,BoveRM,etal.Immunologyofneuromyelitisopticaduringpregnancy[J].NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm,2016,3(6):e288.25 新疆医科大学硕士学位论文综述特发性视神经炎生物学标记物miRNAs的研究进展胡鹿梅综述易湘龙审校视神经炎（opticneuritis,ON）是指累及视神经的各种炎性病变，是中青年人最主要的致盲性眼病，严重影响患者的生活质量，同时带给社会很大的负担。以往的分类主要是根据受累部位分为4型：球后视神经炎、视乳头炎、视神经周围炎及[1]视神经网膜炎。2005年SmithCH等教授开始根据视神经炎的病因分型，并成为目前为止国际上较为通用的分类方法，可分为特发性视神经炎、感染性和感染相关性视神经炎、自身免疫性视神经病以及其他无法归类的视神经炎。其中特发性视神经炎（idiopathicopticneuritis,ION）是指在临床中多以基本病理改变为神经纤维脱髓鞘性病变的视神经炎，分为①特发性脱髓鞘性视神经炎（idiopathicdemyelinatingopticneuritis,IDON），亦称经典多发性硬化相关性视神经炎（multiplesclerosisrelatedopticneuritis,MS-ON）②视神经脊髓炎相关性视神经炎（neuromyelitisopticrelatedopticneuritis,NMO-ON）③其[2]他中枢神经系统脱髓鞘疾病相关性视神经炎。ION患者多数为多发性硬化（multiplesclerosis），少数为视神经脊髓炎（neuromyelitisoptic），故此类视神经炎又[3]称为脱髓鞘性视神经炎。由此可以推论出特发性视神经炎的病因就是脱髓鞘病变，但脱髓鞘病变的病因机制尚未明确，这也成为神经相关学者研究的热点，病因机制往往不是单一存在的，近年来对于miRNAs的研究日益增多，本文主要是针对特发性视神经炎疾病发展过程中的miRNAs对脱髓鞘疾病的作用作出归纳，并提出本人的观点和问题。MicroRNAs(miRNAs)是一类由内源基因编码的非编码单链RNA因子，主要在转录后水平调节ｍRNA表达。单个miRNA可以调节几个基因的表达，几个miRNAs也可以[4][5]通过组合精细地调控某个基因的表达。MiRNAs可以免疫细胞中高度表达，并参与[6]固有免疫应答和适应性免疫应答，也正是因为miRNAs调控着人类基因的表达，所以它在免疫相关疾病以及神经脱髓鞘等疾病的病理生理过程中起着关键性作用，因为单个miRNA可以调节几个基因的表达，如果单个miRNA调节异常引起生物学影响将有可能导致疾病。MiRNAs稳定地存在于外周血中可能可以作为生物学标记物，应[7、8]用在很多疾病中，包括肿瘤和自身免疫疾病。目前研究已表明不同程度的多发性硬化（MS）在外周血浆中有不同的miRNAs的表达，它可以作为监测MS发展程度的26 新疆医科大学硕士学位论文[9]潜在生物学标记物，但未指出明确的miRNA，而miRNAs能否作为视神经脊髓炎相关性视神经炎（NMO-ON）诊断的潜在生物学标记物也成为现在研究的热点，因为MS-ON和NMO-ON大部分是MS和NMO病变在眼部的一种表现，可作为MS和NMO的首发症状，[10、11]也可以同时发生，所以研究miRNAs在MS-ON以及NMO-ON疾病发展中的作用，也就是研究miRNAs在MS和NMO中的作用。一、多发性硬化(multiplesclerosis,MS)多发性硬化（MS）是一种自身免疫介导的中枢神经系统（centralnervessystem,CNS）慢性炎性脱髓鞘疾病，是遗传、环境等多种因素共同作用而发生的免疫过程。MS最常见于欧美国家，多见于20-50岁，男女患病比例约为1：3。MS的诊断与治疗效果的衡量目前比较常用MRI来判断。但正是因为miRNAs在外周血中稳定的存在这一特点，近年来不断有研究表明miRNAs可作为MS诊断、分期及评估治疗效果的生物学标记物。MagdalenaJ等教授[12]在血浆miRNA作为MS的潜在生物因子中，通过阐述了miRNA的生物学特性、MS的临床特点以及在MS免疫机制中的重要作用，最后指出miRNA可能可以作为MS的生物学标记物，但是尚缺乏大量临床病例验证，需要更加深入的研究，并强调miRNA的作用是不容忽视的。德国罗斯托克大学生物信息学研究者SherryFreiesleben等[13]教授搜索大量文献，使用公开可用的数据克服有限的研究对象的问题，通过对MS患者的miRNA及基因表达数据进行整合分析，利用处理和分析微阵列数据集以及比较正常对照和MS患者的全血miRNAs和基因的表达的方法，确定了18个不同的miRNAs和128个不同的基因作用于MS，而且发现let-7b-5p和miR-345-5p可作为MS的潜在血源性的生物学标记物，最终得出结论：对于发现MS潜在的病理生理机制miRNA不同比基因不同更具有意义。从而更加证实了miRNAs在MS病因机制中的重要作用。两篇文献均表明miRNA在MS的病理生理过程会起到重要作用，但未详细阐明miRNAs作用机制。[14]近年来国内对MS也进行了很多研究，李杨等等通过阐述在多发性硬化中miRNAs对Thl7细胞的影响，说明miRNAs参与n17细胞分化及其相关细胞因子的产[15]生，从而对MS的发病进行调节。边关云等阐述多发性硬化中miRNAs对神经胶质细胞的影响时，虽然miRNAs对于神经胶质细胞分类的各个细胞都有作用，并调控神经胶质细胞分化及成熟，但是并没有明确其在MS发病机制中的作用网络，miRNAs、神经胶质细胞是MS的首发因素还是继发因素并没有得到验证，有待于继续深入研究。MiRNA在MS治疗前后有无变化，是否可作为评估治疗效果的生物学标记物，针[16]对这一问题，意大利萨萨里大学GiuseppeMameli,GianninaArru等教授对MS患者进行那他株单抗治疗后研究，观察miR-155，miR-126b以及促炎细胞因子的表达的调节水平的变化，结果显示：miR-155和miR-132在MS患者的外周血单个核细27 新疆医科大学硕士学位论文胞中的表达比正常对照组有显著性统计学意义，结果显示miRNA有两种表达方式；第一是miR-155和miR-132的过度表达和Th1/Th17细胞因子（如IL-17a,IFNγ,TNFα）的上调有关。第二是关于高水平的miR-26a和仅Th1细胞因子的过度表达（如IFNγ，TNFα），虽然我们在MS患者队列里没有发现miRNAs与临床表现的关系，但是在对患者进行那他株单抗治疗后miR-155、miR-26a、Th1/Th17细胞因子的下调是明显的，最后得出结论MS患者在进行那他珠单抗治疗后6个月前后miR-155,miR-132,miR-146a会随着miR-26a表达不同而调节改变，可能会有不同的Th1/Th17细胞因子反应。但该文献并未表明miRNAs在MS治疗前后确切的临床意义。[17]综上所述，MS虽然在1977年McDonaldWI等提出诊断标准时就已经被医学人士所认识，但是对于其病因机制并不清楚，由于其病因机制结合了环境、遗传等很多因素，即使MiRNA在MS病因机制的重大作用已渐渐被医学所熟知，但其具体的作用机制仍需探索，这样我们才能在作用机制中行干预措施，对MS进行早诊断、早治疗，更好的降低复发率。二、视神经脊髓炎（neuromyelitisoptic,NMO）视神经脊髓炎（neuromyelitisoptica,NMO）是一种中枢神经系统特发性炎症反应，主要累及视神经和脊髓，出现脱髓鞘性改变，临床上以视神经炎（opticneuritis,ON）和纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（longitudinallyextensivetransversemyelitis,LETM）为主要特征。因NMO与多发性硬化（multiplesclerosis,MS）都属于中枢神经系统脱髓鞘神经病变，以前普遍认为NMO是MS的一[18-19]种分型，直到水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）被发现，认为NMO的发生机制和AQP4-IgG相关，而与MS的病因机制不同，认为NMO是不同于MS的炎性脱髓鞘疾病。[20-21]2006年Wingerchuk等制定了NMO的诊断标准，但随着研究的不断进展，发现NMO的病变范围更为广泛，可累及延髓、丘脑、下丘脑等区域，且临床上有些NMO尚不[21]能满足NMO要求，可能不伴有AQP4-IgG阳性，2007年Wingerchuk等根据研究和临床观察，又提出视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders,NMOSD）的定义。2015年国际NMO诊断小组（IPND）制定了NMOSD诊断标[22]准，并将NMO纳入NMOSD统一命名，鉴于AQP4-IgG对于诊断NMOSD的高度特异性和灵敏性，以AQP4-IgG阴性与阳性分组，指出六大临床特征性表现，包括ON、急性脊髓炎、延髓最后区综合症、急性脑干综合症、急性间脑综合症及大脑综合症，并强调临床特征与影像学特征的一致性，尽管如此，临床上将NMO错误诊断为MS仍然[23-24]是不罕见的。MS与视神经脊髓炎均属于脱髓鞘性病变，但却是完全不同的两种疾病，需要不[20,21,25]同的治疗，miRNA是否有同样的意义呢。目前对于NMO与miRNA的研究很少，28 新疆医科大学硕士学位论文国外只找到了两篇文献，而国内没有相关的研究，现就这两篇文献进行阐述。[26]德国柏林夏里特医学院的神经科AndreasKeller,PetraLeidinger等研究者将研究对象共分为三组，分别是AQP4-IgG阳性的NMOSD患者组、CIS/RRM（Sclinicallyisolatedsyndrome(临床孤独综合症)/relapsing-remittingMS(复发性多发性硬化)）患者组以及健康对照组，不同的miRNAs表达使用方差分析和t检验统计学分析。其结论是相比于CIS/RRM和健康对照组来说，全血中检测的miRNA有潜在性意义，而血浆中检测的miRNA没有希望作为NMOSD诊断的生物标记物，CD15+中性粒细胞与嗜酸性粒细胞中富含被检测出有意义的miRNAs，提示在NMOSD发生机制中miRNAs参与这些细胞的调节，进一步证实免疫细胞确实参与NMOSD的免疫发病[27-28]机制。既然miRNAs可能为NOMSD的诊断以及与其他疾病的鉴别提供潜在的价值，能否为NMOSD的治疗效果提供可评价的标准。耶路撒冷希伯来大学的多发性硬化与神经[29]免疫实验室的AdiVaknin-Dembinsky教授等人选择了16位NMO患者与15位健康对照者，对NMO患者进行利妥昔单抗治疗，通过检测各组用药前后的miRNAs来验证miRNAs可否作为评价治疗效果的生物标记物。试验结果显示：1.未治疗NMO与健康对照相比，有17个miRNAs升高和25个miRNAs降低有统计学意义。其中17个miRNAs升高在行利妥昔单抗治疗后有10个miRNAs恢复到健康对照者的水平。2.治疗后NMO患者的血液中相比于治疗前，有14个miRNAs表达上调和32个miRNAs表达受到抑制。研究表明miRNA可作为生物标记物来衡量治疗效果。这两篇文章分别证明了①全血中的miRNA可作为NMO诊断的生物标记物，这为以后作相关研究提供了参考价值，不用重复测量血浆和全血中的miRNA。②miRNA通过调节CD15+中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中某些因子的表达来参与NMO的免疫机制，但具体是哪些因子并不明确，需要行相关研究进一步研究及证实，以便临床早期干预。③未治疗NMO与健康对照的miRNAs有区别，17个miRNAs升高说明其对NMO的免疫机制有促进作用，25个miRNAs降低说明其对NMO的免疫机制有抑制作用，能否确定某几个miRNAs作为诊断NMO的生物标记物，从而提高NMO的诊断率？能否通过减少促进作用的miRNAs、增加抑制作用的miRNAs，从而达到治疗NMO的作用？有意义的miRNAs是如何调控NMO的免疫机制的？这些问题都值得我们继续进行深层的研究和探索。④治疗后与治疗前相比较，根据miRNAs的变化可以判断治疗是否有效，但治疗有效的程度仍是待研究的领域。三、展望特发性视神经炎是危害中青年视力的最常见疾病，对其病因的研究将为临床治疗提供巨大的帮助。随着医学的发展，目前多发性硬化与视神经脊髓炎已经被划分开，但临床上两者的区别仍迷惑着医者，所以寻找两者的不同点以便于更准确的治29 新疆医科大学硕士学位论文疗是研究者的共识。我们回顾性总结了多发性硬化与视神经脊髓炎在miRNAs方面的研究进展，暂无全面可靠的研究表明两者关于miRNAs的区别，miRNAs能否作为诊断和评价治疗效果的生物学标记物也并不明确，需要大量临床病例分析证实。虽然miRNAs在全血中存在稳定，但其作用机制复杂且数量多，就目前仪器尚不能完全检测及分析，但相信未来miRNAs在医学上一定发挥重大作用。30 新疆医科大学硕士学位论文参考文献[1]SmithCH.Opticneuritis//MillerNR,NewanNJ,BiousseV,etal.WalshandHoyt’sclinicalneuro-ophthalmology[M].6theds.Baltimore:LippincottWilliams&Wilkins,2005:293-326.[2]中华医学会眼科学分会神经眼科学组.视神经炎诊断和治疗专家共识（2014年）.中华眼科杂志2014;50(6):459-463.[3]张晓君,王薇,王虔等．视神经炎病因学临床分析．中华眼底病杂志2006;22(6):367.[4]Friedman,R.C.,Farh,K.K.-H.,Burge,C.B.&Bartel,D.P.MostmammalianmRNAsareconservedtargetsofmicroRNAs.GenomeRes.19,92–105(2009).[5]Guerau-De-ArellanoM,AlderH,OzerHG,etal.miRNAprofilingforbiomarkerdiscoveryinmultiplesclerosis:frommicroarraytodeepsequencing.[J].JournalofNeuroimmunology,2012,248(1-2):32-39.[6]O'ConnellRM,RaoDS,ChaudhuriAA,etal.PhysiologicalandpathologicalrolesformicroRNAsintheimmunesystem.[J].NatureReviewsImmunology,2010,10(2):111-22.[7]KellerA,LeidingerP,BauerA,ElsharawyA,HaasJ,BackesC,etal.Towardtheblood-bornemiRNomeofhumandiseases.NatMethods.2011;8:841–3.[8]Mitchell,P.S.etal.CirculatingmicroRNAsasstableblood-basedmarkersforcancerdetection.Proc.Natl.Acad.Sci.USA105,10513–10518(2008).[9]GandhiR,HealyB,GholipourT,EgorovaS,MusallamA,HussainMS,etal.CirculatingmicroRNAsasbiomarkersfordiseasestaginginmultiplesclerosis.AnnNeurol.2013;73:729–40.[10]赵燕燕,魏世辉,戴朴等．IL-2R和IL-7R基因多态性与特发性脱髓鞘性视神经炎的相关性的初步研究.中华眼科杂志,2010,46:1066-1070.[11]PolmanCH,ReingoldSC,BanwellB,etal.Diagnosticcriteriaformultiplesclerosis:2010revisionstothemcDonaldcriterica[J].AnnNeurol,2011,69:292-302.[12]MagdalenaJ.Kacperska,JakubWalenczak,BartłomiejTomasik,FPlasmaticmicroRNAasPotentialBiomarkersofMultipleSclerosis:LiteratureReview.AdvClinExpMed.2016,25,4,775–779[13]SherryFreiesleben,etal.AnalysisofmicroRNAandGeneExpressionProfilesin31 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