2型糖尿病合并肝硬化患者糖脂代谢特点分析

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分类号：R587.2单位代码：10183研究生学号：2015734040密级：公开吉林大学硕士学位论文（专业学位）2型糖尿病合并肝硬化患者糖脂代谢特点分析Analysisofcharacteristicsofglucoseandlipidmetabolismintype2diabetesmellituspatientswithlivercirrhosis作者姓名：孟祥雯类别：临床医学硕士领域（方向）：内科学指导教师：孙中华教授培养单位：白求恩第一医院2018年6月 2型糖尿病合并肝硬化患者糖脂代谢特点分析Analysisofcharacteristicsofglucoseandlipidmetabolismintype2diabetesmellituspatientswithlivercirrhosis作者姓名：孟祥雯领域（方向）：内科学指导教师：孙中华教授类别：临床医学硕士答辩日期：2018年6月1日 未经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学硕士位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下。，独立进行研究工作所取得的成果除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担ｉ学位论文作者签名：ｔ曰期／：年／月日 前言糖尿病（DiabetesMellitus,DM）是由遗传、环境因素共同引起胰岛素缺乏和胰岛素作用障碍的一组以慢性高血糖为主要特点的代谢性疾病。近年来糖尿病的患病率迅猛增长。2013年全国性调查数据显示，成年人糖尿病的患病率约为10.9%，糖尿病前期的比率约为35.7%。在年龄更大的人群、男性、城市居民、经济发达地区以及超重和肥胖人群中糖尿病的患病率更高[1]。长期持续高血糖会加速糖尿病急慢性并发症的发生发展。同时，2型糖尿病（T2DM）常伴高血脂、高血压、高尿酸等代谢紊乱，而肝脏是参与糖脂代谢的重要器官，糖尿病合并肝硬化亦不少见，二者相互作用，相互影响。国内外对于糖尿病合并肝病的发生机制、病理生理、临床特点、诊治及预后等，都有相关报道研究，但对于2型糖尿病（T2DM）合并肝硬化患者的糖脂代谢特点及血糖、血脂与肝硬化严重程度（Child-Pugh分级）关系的研究较少。因此，本文通过搜集本院2型糖尿病（T2DM）合并肝硬化患者的血糖、血脂、肝功等相关资料，了解2型糖尿病（T2DM）合并肝硬化患者的糖脂代谢特点及血糖、血脂与肝硬化Child-Pugh分级的关系,为临床提供更多的诊治依据，对病情评估及预后也具有重要临床意义。I 中文摘要2型糖尿病合并肝硬化患者糖脂代谢特点分析目的：探讨2型糖尿病（T2DM）合并肝硬化患者的糖脂代谢特点，及血糖、血脂与肝硬化Child-Pugh分级的关系。方法：选取2011年1月至2017年12月在吉林大学第一医院住院的2型糖尿病（T2DM）合并肝硬化患者84人，列为肝硬化组；同期在内分泌代谢科住院的2型糖尿病患者91例，列为糖尿病组。两组均接受胰岛素强化治疗，同时排除资料不全患者、糖尿病急性并发症、合并严重心肺肾功能不全、合并其他内分泌疾病等。肝硬化组根据肝硬化Child-Pugh分级共分为3组，A组为Child-PughA级，34人，B组为Child-PughB级，29人，C组为Child-PughC级，21人。收集各组患者相关资料，包括性别、年龄、糖尿病病程、体重指数（BMI），糖化血红蛋白（HbA1c）、入院后前3天的三餐前血糖、三餐后2小时血糖（简称餐后血糖）、睡前血糖、低血糖值、低血糖发生的人数及次数，记录两组患者总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酰胺氨基转移酶（GGT）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TB）、总胰岛素用量（U/d）、单位体重胰岛素用量[（U/kg.d）]、餐前胰岛素总量（U/d）、基础胰岛素剂量（U/d）。血糖波动的评估指标包括血糖水平标准差（SDBG）、空腹血糖变异系数（CV-FPG）、最大血糖波动幅度（LAGE）、餐后血糖波动幅度（PPGE）、低血糖发生率。统计学方法：应用Excel表格录入数据，核对后建立数据库。采用SAS9.4统计软件进行数据分析。结果：（1）两组间空腹血糖无明显统计学差异。与糖尿病组相比，肝硬化组三餐后血糖、睡前血糖较高，餐前胰岛素总量较大，餐前/基础的比值大（P＜0.05）。（2）肝硬化组血糖水平标准差（SDBG）、最大血糖波动幅度（LAGE）、餐II 后血糖波动幅度（PPGE）均高于糖尿病组（P＜0.05），即肝硬化组血糖波动较大。而两组间空腹血糖变异系数（CV-FPG）无明显差异（P＞0.05）。（3）肝硬化组中A、B、C三组间，空腹血糖、三餐后血糖、睡前血糖、血糖波动幅度无明显统计学差异（P＞0.05）。（4）肝硬化组的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平均低于糖尿病组，差异有统计学意义（P＜0.05）。Child-PughC级的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平明显低于Child-PughA级，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：（1）2型糖尿病合并肝硬化患者的三餐后血糖、睡前血糖相对较高，血糖波动幅度大。（2）2型糖尿病合并肝硬化患者的餐前胰岛素用量较大，餐前/基础的比值大。（3）2型糖尿病合并肝硬化患者，总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平相对较低。（4）2型糖尿病合并肝硬化患者Child-PughC级的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平低于Child-PughA级。（5）2型糖尿病合并肝硬化患者的血糖与肝硬化Child-Pugh分级无明显关系。关键词：2型糖尿病，肝硬化，血糖，血脂，Child-Pugh分级III AbstractAnalysisofcharacteristicsofglucoseandlipidmetabolismintype2diabetesmellituspatientswithlivercirrhosisObjective:Toinvestigatethecharacteristicsofbloodglucoseandlipidmetabolisminpatientswithtype2diabetesmellitus(T2DM)complicatedwithlivercirrhosis,andtherelationshipbetweenbloodglucose,bloodlipidandChild-Pughclassification.Method:Eighty-fourpatientswithtype2diabetesmellitus(T2DM)withlivercirrhosiswhowerehospitalizedattheFirstHospitalofJilinUniversityfromJanuary2011toDecember2017wereselectedascirrhoticpatients;duringthesameperiod,patientswithtype2diabetesadmittedtotheDepartmentofEndocrinologyandMetabolism91Casesarelistedasdiabetics.Bothgroupsreceivedinsulinintensivetreatment,whileexcludingacutecomplicationsofdiabetes,withsevereheart,lung,renalinsufficiency,andotherendocrinediseases,incompletedata.ThecirrhosisgroupwasdividedintothreegroupsbasedontheChild-Pughclassification.GroupAwasChild-PughAgrade,34cases,groupBwasChild-PughBgrade,and29cases,groupCwasChild-PughCgrade,21people.Collectrelevantdataofeachgroupofpatients,includinggender,age,durationofdiabetes,bodymassindex(BMI),hemoglobinA1c(HbA1c),bloodglucosebeforemeals,bloodglucosefortwohoursaftermeals(referredtoaspostprandialbloodglucose),bloodsugarbeforebedtime,lowbloodsugarlevels,andthenumberandfrequencyofhypoglycemiainthefirst3daysafteradmissionTwogroupsofpatientswererecordedfortotalcholesterol(TC),triglyceride(TG),high-densitylipoproteincholesterol(HDL-C),low-densitylipoproteincholesterol(LDL-C),aspartateaminotransferase(AST),alanineaminotransferase(ALT),glutamineaminotransferase(GGT),albumin(ALB),totalbilirubin(TB),totalinsulindose(U/d),andbodyweightIV insulindose[(U/kg.d)].Theindicatorsofbloodglucosefluctuationsincludestandarddeviationofmeanbloodglucose(SDBG),coefficientofvariationoffastingbloodglucose(CV-FPG),largestamplitudeofglucosevolatility(LAGE),postprandialbloodglucosevolatility(PPGE),andincidenceofhypoglycemia.Statisticalmethods:UseExcelspreadsheetstoenterdataandestablishdatabasesafterchecking.SAS9.4statisticalsoftwarewasusedfordataanalysis.Result:(1)Thetwogroupshavenosignificantdifferenceinfastingbloodglucose.Comparedwithdiabeticgroup,cirrhosisgrouphadhigherpostprandialbloodglucoseandbedtimebloodglucose,largeamountofpreprandialinsulin,higherpreprandialinsulinconsumptionandandlargerpreprandial/basalratio.(P＜0.05).(2)Thestandarddeviationofbloodglucose(SDBG),maximumbloodsugarvolatility(LAGE),postprandialbloodglucosevolatility(PPGE)werehigherinthecirrhoticgroupthaninthediabeticgroup（P＜0.05）.Therewasnosignificantdifferencebetweenthetwogroupsincoefficientofvariationfastingbloodglucose(CV-FPG)（P＞0.05）.(3)Therewasnosignificantdifferenceinfastingbloodglucose,postprandialbloodglucose,bedtimebloodglucoseandbloodsugarfluctuationbetweenthreegroupsofA,BandCincirrhosisgroup..(4)Thelevelsoftotalcholesterol(TC),triglyceride(TG),high-densitylipoproteincholesterol(HDL-C)andlow-densitylipoproteincholesterol(LDL-C)inthelivercirrhosisgroupwerelowerthanthoseinthediabeticgroup.Thedifferencewasstatisticallysignificant（P＜0.05）.Child-PughClevelsoftotalcholesterol(TC),lowdensitylipoproteincholesterol(LDL-C)levelsweresignificantlylowerthanChild-PughAlevel.Thedifferencewasstatisticallysignificant（P＜0.05）.Conclusion:(1)Type2diabetesmellituspatentswithlivercirrhosishavehigherpostprandialbloodglucose,andbedtimebloodglucoseaftermeals,andhavegreaterfluctuationsinbloodglucose,andtheamountofinsulinbeforemealwaslarge.V (2)Type2diabetespatientswithlivercirrhosishavehigherpreprandialinsulindosesandhavealargerpreprandial/basalratio.(3)Type2diabetespatientswithlivercirrhosishaverelativelylowlevelsoftotalcholesterol(TC),triglyceride(TG),high-densitylipoproteincholesterol(HDL-C),andlow-densitylipoproteincholesterol(LDL-C).(4)Child-PughClevelsoftotalcholesterol(TC)andlow-densitylipoproteincholesterol(LDL-C)levelsintype2diabetesmellituspatientswithlivercirrhosiswerelowerthanthatofChild-PughAgrade.(5)TherewasnosignificantrelationshipbetweenChild-Pughgradeandbloodglucoseoftype2diabetesmellituspatientswithlivercirrhosis.Keywords:type2diabetes,livercirrhosis,bloodglucose,bloodlipid,Child-Pughclassification.VI 目录第1章绪论.............................................................................................1第2章糖尿病合并肝硬化的发病机制及诊治......................................22.1糖尿病对肝硬化的影响..............................................................22.2肝硬化对糖尿病的影响..............................................................32.2.1胰岛素分泌及代谢障碍....................................................32.2.2肝酶活性降低....................................................................42.2.3门腔静脉分流....................................................................52.2.4肝炎病毒............................................................................52.2.5其他....................................................................................52.3糖尿病合并肝硬化的临床表现及治疗......................................62.3.1糖尿病合并肝硬化的临床表现............................................62.3.2糖尿病合并肝硬化的治疗....................................................6第3章研究对象与方法..........................................................................83.1研究对象......................................................................................83.1.1入组标准............................................................................83.1.2排除标准............................................................................83.2研究方法......................................................................................83.2.1临床分组............................................................................83.2.2资料收集............................................................................93.2.3肝硬化Child-Pugh分级..................................................93.2.4血糖波动评估指标的计算公式........................................9VII 3.3统计分析....................................................................................10第4章结果...........................................................................................114.1两组一般情况............................................................................114.2两组间血糖比较........................................................................134.2.1两组血糖的比较..............................................................134.2.2两组血糖波动比较..........................................................144.2.3两组低血糖发生率比较..................................................154.3两组间血脂比较........................................................................154.4肝硬化组不同Child-Pugh分级组间比较..............................164.4.1不同Child-Pugh分级一般资料比较............................164.4.2不同Child-Pugh分级血糖比较....................................174.4.3不同Child-Pugh分级血糖波动比较............................184.4.4不同Child-Pugh分级血脂比较....................................18第5章讨论...........................................................................................205.12型糖尿病合并肝硬化患者的血糖波动.................................205.22型糖尿病合并肝硬化患者的血脂特点.................................215.3本研究的局限性........................................................................22第6章结论.............................................................................................23参考文献...................................................................................................24作者简介及研究成果..............................................................................30致谢...........................................................................................................31VIII 英文缩略词对照表缩略词英文全称中文名称DMDiabetesMellitus糖尿病T2DMType2DiabetesMellitus2型糖尿病HDHepatogenicDiabetes肝源性糖尿病IRInsulinResistance胰岛素抵抗BMIBodyMassIndex体重指数HbA1cGlycatedHemoglobin糖化血红蛋白ALTAlanineAminotransferase丙氨酸氨基转移酶ASTAspartateAminotransferase门冬氨酸氨基转移酶GGTGlutamyltransferase谷氨酰转肽酶ALBAlbumin白蛋白TBTotalBilirubin总胆红素TCTotalCholesterol总胆固醇TGTriglyceride甘油三酯HDL-CHDLCholesterol高密度脂蛋白胆固醇LDL-CLDLCholesterol低密度脂蛋白胆固醇FPGFastingplasmaglucose空腹血糖LAGELargestamplitudeofglucose最大血糖波动幅度excursionsSDBGStandarddeviationofmeanblood血糖水平标准glucoseCV-FPGCoefficientofvariationof空腹血糖变异系数fastplasmaglucosePPGEPostprandialglucoseexcursions餐后血糖波动幅度ADAAmericanDiabetesAssociation美国糖尿病协会WHOWorldHealthOrganization世界卫生组织IX 第1章绪论糖尿病（DiabetesMellitus,DM）是由遗传、环境因素共同引起胰岛素缺乏和胰岛素作用障碍的一组代谢性疾病，以慢性高血糖为主要临床特点，同时伴有脂肪、蛋白质、水电解质紊乱等。《柳叶刀》发表的最新数据显示，从1980年到2014年的30多年间，全球成年糖尿病患者已增至4.22亿，预计至2040年糖[2，3][4]尿病患者将增至6.42亿。有报到发现，中国糖尿病患者人数居世界之首，并以2型糖尿病（T2DM）为主。糖尿病是慢性乙型肝炎、丙型肝炎及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）发生肝硬化的独立预测因素[5,6,7]。有研究显示，健康人群中，糖耐量异常占15%，糖尿病患者占8%，而在肝硬化患者中，约30-50%患者出现糖耐量受损，30%患者合并糖尿病[8]。糖尿病和肝硬化二者相互影响，相互促进。T2DM患者常伴高血脂、高血压、高尿酸等代谢紊乱，是并发心血管疾病的危险因素。糖尿病患者持续高血糖波动与糖尿病慢性并发症，如心血管事件发生及死亡，动脉粥样硬化病变，糖尿病肾病、视网膜病变等微血管病变，以及糖尿病神经病变等密切相关[9,10.11.12]。因此，糖尿病患者的血糖波动、血脂异常备受关注。国内外对于糖尿病合并肝硬化的发病机制、病理生理、临床表现、血糖及血脂代谢特点等，都有相关报道研究，但对于2型糖尿病（T2DM）合并肝硬化患者的血糖、血脂与肝硬化Child-Pugh分级的关系研究甚少。所以，本文通过搜集本院2型糖尿病（T2DM）合并肝硬化患者的血糖、血脂、肝功等相关资料，了解2型糖尿病（T2DM）合并肝硬化患者的糖脂代谢特点及血糖、血脂与肝硬化Child-Pugh分级的关系,为临床提供更多的诊治依据，对病情评估及预后也具有重要临床意义。1 第2章糖尿病合并肝硬化的发病机制及诊治糖尿病（DM）除引起心血管、肾病、视网膜、周围神经病变外，还可导致肝损伤，临床上DM并发肝病的患病率不低。研究显示约80%的慢性肝病患者出现糖耐量异常，甚至有20-30%患者直接发展为肝源性糖尿病（Hepatogenousdiabetes,HD,继发于肝脏损伤的糖尿病）[13,14]。我国肝源性糖尿病多源于慢性肝炎、肝硬化、酒精性肝病等[14]。DM合并肝硬化亦不少见，主要表现为糖尿病并发肝硬化和肝源性糖尿病（HD）[14，15]。现将国内外对糖尿病合并肝硬化的发病机制、临床表现及治疗综述如下。2.1糖尿病对肝硬化的影响DM可促进慢性乙型肝炎（ChronichepatitisB，CHB）、慢性丙型肝炎（ChronichepatitisC，CHC）、酒精性肝病、自身免疫性肝病等患者的肝脏纤维化进程，最终导致肝硬化。其机制可能包括以下几点：（1）DM患者高血糖、氧化应激等使机体蛋白发生糖基化，形成大量终末糖基化产物（advancedglycosylationendproducts,AGEs），与肝脏星型细胞（hepaticstellatecells,HSC）的终末糖基化产物受体（RAGE）结合，促进肝纤维化；同时，高血糖、高胰岛素水平导致结缔组织生长因子（connectivetissuegrowthfactor,CTGF）基因过度表达，导致肝细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）产生过多，进一步促进肝纤维化[16,17,18]。（2）T2DM被视为一种自身炎症性疾病，有学者提出胰岛素抵抗、炎症作用于肝细胞使其变性、坏死，在肝纤维化中起重要作用[19,20]，但具体机制尚不明确。（3）DM患者因胰岛素受体通路失调等原因，导致胰岛素抵抗，促使肝星状细胞产生的凋亡小体，加速肝纤维化进程[21]。（4）KitadeM等学者在研究非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中得出：由血管内皮生长因子协调(VEGF)介导的新生血管化在肝纤维化中起重要作用。近期KitadeM等学者又在NASH的患者中，发现CD34（新生血管形成的标志物）表达过度。而新生血管化成是DM微血管、大血管并发症的主要发病机制。由此推断DM新生血管化可加速NASH肝脏纤维化进程。但血管生成是否与其他肝病肝纤维化相关，尚有待研究[21]。（5）研究证实肝窦毛细血管化是肝硬化的主要发病机制。肝窦毛细血管化是指由各种病因激活肝星形细胞（HSC），细胞外基质（ECM）产生过多2 并沉积于Disse间隙，肝窦内皮细胞持续去窗口化，内皮下基底膜形成，形成弥漫性屏障[22]。有学者在DM患者的肝脏活检中发现大量细胞外基质（ECM）沉积于Disse间隙，提示DM可促进肝窦毛细血管化，加速肝纤维化进程[21]。国内外指出DM可促进肝衰竭、肝硬化、原发性肝癌的发生发展，增加原发性肝癌术后的复发率，肝硬化死亡的独立危险因素[23，24，25，26]。2.2肝硬化对糖尿病的影响肝硬化并发糖尿病，即肝源性糖尿病（HD），发病机制主要与胰岛素抵抗（Insulinresistance，IR）、肝酶缺陷、门-腔静脉分流、体液因子代谢紊乱等相关[21]。2.2.1胰岛素分泌及代谢障碍2.2.1.1胰岛素抵抗（IR）1.肝硬化患者血浆游离脂肪酸（Freefattyacid，FFA）分泌增多，FFA及其代谢产物可作为信号分子激活蛋白激酶，如蛋白激酶C(PKC)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)等。这些激酶可增加胰岛素受体底物-1(IRS-1)的丝氨酸磷酸化，进一步抑制胰岛素信号通路。2.肿瘤坏死因子α（Tumornecrosisfactorα，TNF-α）作为炎性反应因子激活JNK，导致IRS-1上第307位丝氨酸残基磷酸化，IRS-1酪氨酸的磷酸化减少，抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K／AKT)信号通路，使包膜的葡萄糖转运蛋白(GLUT)-4减少，抑制细胞对葡萄糖的摄取，导致肝脏及外周组织的IR[27,28.29]。徐丽英等人发现肝源性糖尿病（HD）患者血中TNF-α较高，加重IR，促进HD的发生发展[30]。3.瘦素是一种由脂肪细胞合成分泌的“脂肪调节激素”,抑制胰岛B细胞分泌胰岛素，拮抗胰岛素在外周组织中发挥生物学效应。肝硬化患者肝脏受损导致瘦素基因突变，瘦素信号转导通路缺陷，瘦素敏感性下降，同时瘦素不能有效抑制胰岛B细胞分泌胰岛素，导致高胰岛素血症及IR。肝源性糖尿病（HD）患者瘦素水平增高，并通过刺激细胞因子信号转导抑制因子3（Suppressorofcytokinesignaling,SOCS-3）过渡表达，诱导胰岛素受体底物1磷酸化，减弱胰岛素信号传递，对高糖血症的反应减低而加重IR[31,32]。3 4.研究显示脂联素信号转导通道直接影响胰岛素信号传递，增加肝脏胰岛素的敏感性。脂肪细胞分泌的脂联素，可降低脂肪酸的内流，增加脂肪酸的氧化，并且减少肝糖输出，改善IR。肝源性糖尿病（HD）患者中，血浆脂联素水平降低，导致血FFA增多、糖耐量受损和IR，加速HD进展[33]。5.胰岛素样生长因子-1（Insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1）是由肝脏产生，具有胰岛素作用的因子。通过生长激素（Growthhormone,GH）与肝脏GH受体结合，促进IGF-1的合成、释放。肝硬化患者存在高胰岛素血症[34]，抑制GH与外周GH受体结合，IGF-1水平降低，对GH的负反馈调节作用减弱，导致GH分泌增加，血糖升高，加重IR，参与肝源性糖尿病（HD）的发生[33]。2.2.1.2胰岛素拮抗物质生成增多肝硬化患者肝脏灭活作用减弱，血中胰高血糖素、糖皮质激素、生长激素（GH）、游离脂肪酸（FFA）等胰岛素拮抗激素增多；血中雌激素、甲状腺激素等促进上述激素分泌，进一步扰乱机体代谢[23]。2.2.1.3胰岛素受体数目减少肝源性糖尿病（HD）患者肝细胞减少，肝细胞膜上的胰岛素受体相应减少，机体须分泌更多胰岛素以满足生理所需。此外，受损肝细胞内质网超微结构改变，可影响胰岛素受体构象，导致与胰岛素的结合力下降，影响肝脏代谢[33]。2.2.1.4胰岛素分泌异常肝硬化患者胰腺充血抑制胰岛素分泌，可能是肝源性糖尿病（HD）的发病机制之一[32]。糖尿病合并肝硬化患者胰岛组织发生改变，表现为胰岛直径增大，胰岛细胞变性等。胰岛B细胞不能分泌成熟胰岛素，而分泌过多变性胰岛素，导致胰岛素相对或绝对分泌不足。同时，变性胰岛素对成熟胰岛素与胰岛素受体产生竞争性抑制，胰岛素利用减少，导致血糖升高[36]。高血糖刺激胰岛B细胞分泌较多胰岛素，长期刺激会导致胰岛B细胞功能衰竭。此外，高血糖对胰岛可产生毒性作用，加重胰岛损伤。2.2.2肝酶活性降低肝硬化患者肝细胞损伤及数量减少，葡萄糖激酶、葡萄糖氧化限速酶、糖原合成酶等活性降低，导致葡萄糖氧化、糖原合成受限。此外，肝脏辅酶A（CoA）、4 辅酶I（CoI）等合成减少，活性减弱，导致丙酮酸、乳酸等不能正常氧化分解，使糖异生增加，血糖升高[33]。2.2.3门腔静脉分流肝硬化失代偿期，门脉高压使胰岛素不经过肝脏代谢而直接进入体循环，胰岛素灭活减弱，形成高胰岛素血症[37]。进餐后，肝脏对葡萄糖代谢减弱，出现葡萄糖“逃逸现象”，导致餐后血糖升高。另外，胰高血糖素、糖皮质激素、生长激素（GH）等胰岛素拮抗物质不经肝脏清除，加重IR[33]。2.2.4肝炎病毒肝炎病毒如乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus，HBV）、丙型肝炎病毒（HepatitisCvirus，HCV）等损害肝脏组织，增加炎症反应，可直接损害胰腺组织，也可通过产生炎症因子、细胞因子，影响胰岛素信号传导，加重IR[38]。其中，HCV感染者的DM发病率较高，可诱导SOCS-3产生，参与白细胞介素-1（Interleukin-1，IL-1）引起的胰岛B细胞衰竭、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6)诱导的IR[38]。2.2.5其他1.肝硬化失代偿期患者常伴腹水，长期口服噻嗪类、呋塞米等利尿剂，可引起胰岛细胞功能失调，导致糖耐量减退。具体机制还有待研究，考虑与利尿剂导致低钾等电解质紊乱相关。其他降压药、避孕药、糖皮质激素、酒精等也可影响[38]葡萄糖的代谢。2.营养缺乏，如缺钾、缺锌等使胰岛细胞变性，胰岛功能失调，影响葡萄糖代谢。国内外报道[39，40]研究指出肝源性糖尿病（HD）患者的血清25-(OH)D3水平较T2DM患者、健康对照者的水平低；血清25-(OH)D3水平与Child-Pugh积分呈负相关，提示维生素D可能是HD的发病机制之一，且与肝硬化的严重程度相关。3.研究证实终末糖基化产物（advancedglycosylationendproducts,AGEs）导致IR、胰岛B细胞受损。肝硬化患者血中AGEs水平较高，且与肝病严重程度相关。而肝移植患者中，AGEs水平有所下降。可见肝硬化患者AGEs产生增多，清除减少，促进DM发生[41]。4.在实验动物模型中我们发现缺氧诱导因子（Hypoxiainduciblefactors,HIFs）与肝纤维化相关，肝硬化患者中血HIFs增高，出现多系统缺氧5 表现。同时，HIFs在糖代谢中起重要作用。在敲除HIF-1的实验小鼠中，胰岛B细胞功能会受损，适当增加HIFs可改善胰岛B细胞功能，但是过多的HIFs会损伤胰岛B细胞。据此推测HIFs可能与肝源性糖尿病（HD）发生相关[42,43,44,45]。5.肝硬化患者感染胃幽门螺杆菌（Helicobacterpylori，HP）的发生率较高。感染HP的肝硬化患者IL-6、TNF-α等炎症因子增加，可能通过体液免疫诱导肝源性糖尿病（HD）的发生[38]。2.3糖尿病合并肝硬化的临床表现及治疗2.3.1糖尿病合并肝硬化的临床表现糖尿病合并肝硬化患者的临床表现与2型糖尿病（T2DM）相比，典型的“三多一少”的症状不明显，而以慢性肝硬化的消化系统症状为主，如乏力、纳差、腹胀、脾大、黄疸及腹水等，并且以餐后血糖升高为特点，部分患者糖化血红蛋白（HbA1c）正常，糖尿病神经及微血管并发症的发生率较T2DM的低，也极少发生糖尿病酮症酸中毒[14,46]。因此，对于肝硬化患者应常规监测血糖、糖化血红蛋白、尿常规等，避免漏诊、误诊。2.3.2糖尿病合并肝硬化的治疗糖尿病合并肝硬化患者的治疗原则为保护肝脏、调控血糖，纠正代谢紊乱，防治急、慢性并发症，降低死亡率。在控制血糖方面，多数降糖药物存在肝损伤，但不是完全禁忌，对于早期肝硬化患者可适当选用。以下是各类降糖药物及胰岛素的适用说明[47,48,49]：1、二甲双胍：通过抑制糖异生、增加外周葡萄糖利用等发挥降糖作用，但可发生乳酸酸中毒，肝硬化晚期的患者禁用。也有研究显示二甲双胍可改善IR，对于丙型肝炎的抗病毒治疗及肝纤维化的诊治有益处。2、噻唑烷二酮类：改善胰岛B细胞功能，减低IR，并改善肝脏脂肪变性和炎症。但因有水潴留、诱和合加重心功能不全及肺水肿，很少应用。3、格列奈类和磺脲类：促进胰岛素释放，不改善IR，增加低血糖发生率，肝、肾毒副作用明确，临床应用较少。4、α-葡萄糖苷酶抑制剂：延缓肠道吸收葡萄糖而降低餐后高血糖，但可加重腹胀，易诱发肝性脑病。5、二肽基肽酶4（DDP-4）抑制剂、胰高血糖素样多肽1（GLP-1）类似物：刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，降低食欲，抑制胃排空，肝肾毒性小，不易发生低血糖，适合应用。6、胰岛素及其类似物：早期应用胰岛素，可以有6 效控制血糖，并促进肝糖原合成，在蛋白质合成和脂质代谢方面都有重要作用，有利于肝细胞修复。糖尿病合并肝硬化胰岛素灭活减少，以餐后血糖升高为主，临床上多应用速效或短效胰岛素，具有吸收快、峰值高、使用灵活、低血糖发生率低等特点，有效控制血糖。对于中效或预混胰岛素，由于含有精蛋白，代谢产氨增多，可诱发肝性脑病，加重肝脏损伤，临床应用较少。对于少部分胰岛素治疗无效者，胰腺移植、胰岛细胞移植、肝移植也取得新进展。7 第3章研究对象与方法3.1研究对象选取2011-2017年12月于吉林大学白求恩第一医院住院的2型糖尿病合并肝硬化的患者，符合入选标准及分组标准共84例，其中，男性57例，女性27例，平均年龄61.28±9.86岁。同期在内分泌代谢科住院的糖尿病患者91例，男性54例，女性37例，平均年龄56.54±11.92岁。3.1.1入组标准（1）糖尿病患者符合1999年WHO制定的糖尿病诊断标准[50]，肝硬化患者符合《2015年日本胃肠病学会肝硬化循证医学临床实践指南》[51]制定的肝硬化诊断标准。（2）只应用胰岛素强化治疗方案，包括三餐前短效胰岛素+睡前长效胰岛素或胰岛素泵。（3）入院后前3天的三餐前血糖、三餐后血糖、睡前血糖、低血糖值、低血糖发生人数及次数。3.1.2排除标准（1）1型糖尿病(T1DM)（2）近期发生糖尿病酮症酸中毒等糖尿病急性并发症。（3）应用口服降糖药、降糖药联合胰岛素及其他胰岛素治疗方案者。（4）合并严重心、肾、肺功能不全，恶性肿瘤，消化道出血，严重感染等急性应激状态的疾病。（5）应用糖皮质激素、免疫抑制剂治疗。（6）有下丘脑、垂体、甲状腺、肾上腺疾病。（7）有精神病史。3.2研究方法3.2.1临床分组将2型糖尿病合并肝硬化患者列为肝硬化组，共84人，其中根据肝硬化Child-Pugh分级又分为3组，A组为Child-PughA级患者，34人；B组为Child-PughB级患者，29人；C组为Child-PughC级患者，21人。把单纯28 型糖尿病患者列为糖尿病组，共91人。3.2.2资料收集回顾性收集相关资料：计数资料包括性别、年龄（岁）、糖尿病病程（年）、住院天数（天）。计量资料包括身高（cm）、体重(kg)、体重指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）、入院后前3天的指尖血糖监测值、总胰岛素用量（U/d）、单位体重胰岛素用量[（U/kg.d）]、餐前胰岛素总量(U/d)、基础胰岛素量（U/d）总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TB）、凝血酶原时间（PT），同时记录患者住院期间有无发生低血糖事件（低血糖症或低血糖反应）。3.2.3肝硬化Child-Pugh分级结合患者病史、症状体征及辅助检查结果，将肝硬化患者进行Child-Pugh分级[52]。评分系统含5个指标：腹水、白蛋白、总胆红素、肝性脑病和凝血酶原时间。最低5分，最高15分，根据评分结果分为：A级≤6分，B级7～9分，C级≥10分。表3.1肝硬化患者Child-Pugh分级标准临床或生化指标1分2分3分肝性脑病（级）无1-23-4级腹水无轻度中重度总胆红(umol/L)<3434-51>51白蛋白（g/L）≥3528-35≤28凝血酶原时间延长(秒）1-34-6>6注：PBC或PSC：总胆红素（umol/L）小于68，1分；68-170，2分；大于170，3分。总分：A级≤6分，B级7-9分，C级≥10分3.2.4血糖波动评估指标的计算公式（1）SDBG（血糖水平标准差）：日内各个血糖值偏离平均血糖的程度。—2（X−X）SDBG=n−1公式（3-1）（2）LAGE（最大血糖波动幅度）：日内最大血糖值与最小血糖值的差值。LAGE=Gmax-Gmin公式（3-2）9 （3）CV-FPG（空腹血糖变异系数）：空腹血糖的标准差与空腹血糖的均值的比值。SDCV-FPG=公式（3-3）−X（4）PPGE（餐后血糖波动幅度）：日内餐后血糖与所对应的餐前血糖差值（用早餐后2小时血糖与空腹血糖的差值）。PPGE=G餐后-G餐前公式（3-4）（5）低血糖发生率：发生低血糖人数与总人数的比值。低血糖人数低血糖发生率=×100%公式（3-5）总人数3.3统计分析采用统计软件SAS9.4进行数据分析。计量资料符合正态分布或近似正态分布采用均数±标准差表示，两组比较采用t检验，多组比较采用方差分析，两两比较采用LSD检验；不符合者，采用中位数（四分位数间距）描述，两组比较采用Wilcoxon符号秩和检验，多组比较采用Kruskal-Wallis检验，两两比较采用Bonferroni校正法。计数资料采用频数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher’s确切概率检验。以双侧P<0.05为差异具有统计学意义。10 第4章结果4.1两组患者一般情况由表4.1所示得出以下结果：1.糖尿病组共91例，包括男性54例（占59.34%），女性37例（占40.36%）。肝硬化组共84例，男性57例（占67.86%），女性27例（占32.14%），两组性别无统计学差异（P＞0.05）。2.两组糖尿病病程[8.00(4.00-14.00)vs7.50(2.00-12.50)]、住院天数[10.00(8.00-12.00)vs10.00(8.00-12.00)]、体重指数（BMI）[24.96±2.75vs24.31±2.31]、总胰岛素用量[41.00±13.19vs40.22±9.46]、单位体重胰岛素用量[0.56(0.41-0.71)vs0.56(0.49-0.66)]差异无统计学意义（P＞0.05）。3.两组在年龄[56.54±11.92vs61.28±9.86]、糖化血红蛋白（HbA1c)[8.20(7.10-10.00)vs9.20(7.60-10.30)]、门冬氨酸氨基转移酶（AST）[20.30(17.30-23.80)vs40.70(26.00-74.20)]、丙氨酸氨基转移酶（ALT）[20.00(13.40-27.30)vs31.00(22.80-50.00)]、谷氨酰胺氨基转移酶（GGT）[25.40(17.50-44.30)vs68.00(34.00-135.00)]、白蛋白（ALB）[39.70(37.50-42.80)vs32.15(26.10-35.30)]、总胆红素（TB）[13.40(9.60-17.40)vs20.60(15.10-36.00)]、餐前胰岛素总量（U/d）[25.00(20.00-30.00)vs30.00(24.50-32.00)]、基础胰岛素剂量（U/d）[16.00(10.00-20.00)vs10.50(8.00-14.00)]、餐前/基础[1.50(1.25-1.91)vs2.52(2.10-3.18)]差异有统计学意义（P＜0.05），即肝硬化组年龄、糖化血红蛋白、肝功转氨酶（AST、ALT、GGT）、总胆红素均高于糖尿病组，而白蛋白低于糖尿病组；与糖尿病组相比，肝硬化组餐前胰岛素总量较高，基础胰岛素剂量较低，餐前/基础（餐前胰岛素总量/基础胰岛素剂量）的比值高。可见，肝硬化组的患者年龄较高，肝功能损害较重，营养状态较差，近期血糖控制欠佳，餐前胰岛素用量多，基础胰岛素剂量少，餐前/基础的比值大。11 表4.1患者基本资料组间比较糖尿病组肝硬化组检验方指标统计量P值（N=91）(N=84)法性别Chisq1.3660.2425男54(59.34%)57(67.86%)女37(40.66%)27(32.14%)年龄（岁）56.54±11.9261.28±9.86Ttest-2.8330.0051糖尿病病程Wilcoxo8.00(4.00-14.00)7.50(2.00-12.50)-0.7610.4466（年）n住院天数Wilcoxo10.00(8.00-12.00)10.00(8.00-12.00)-0.1770.8592(天)n2BMI(kg/m)24.96±2.7524.31±2.31Ttest0.9290.3551HbA1c(%)Wilcoxo8.20(7.10-10.00）9.20(7.60-10.30)2.1000.0357nALT(U/L)Wilcoxo20.00(13.40-27.30)31.00(22.80-50.00)5.701<.0001nAST(U/L)Wilcoxo20.30(17.30-23.80)40.70(26.00-74.20)8.007<.0001nGGT(U/L)Wilcoxo25.40(17.50-44.30)68.00(34.00-135.00)6.574<.0001nALB(g/L)Wilcoxo39.70(37.50-42.80)32.15(26.10-35.30)-8.155<.0001nTBWilcoxo(μmol/L)13.40(9.60-17.40)20.60(15.10-36.00)5.777<.0001n总胰岛素用量41.00±13.1940.22±9.46Ttest0.4410.6595（U/d）单位体重胰岛Wilcoxo素用量0.56(0.41-0.71)0.56(0.49-0.66)0.4890.6245n[IU/(kg·d)]餐前胰岛素总25.00(20.00-30.00)30.00(24.50-32.00)Wilcoxo4.018<.0001量（U/d）n基础胰岛素剂16.00(10.00-20.00)10.50(8.00-14.00)Wilcoxo-4.848<.0001量（U/d）n餐前/基础1.50(1.25-1.91)2.52(2.10-3.18)Wilcoxo8.207<.0001n注：P值小于0.05具有统计学意义。BMI:体重指数；HbA1c:糖化血红蛋白；AST:门冬氨酸氨基转移酶；ALT:丙氨酸氨基转移酶；GGT:谷氨酰胺氨基转移酶；ALB:白蛋白；TB总胆红素；餐前/基础：餐前胰岛素总量与基础胰岛素剂量的比值。12 4.2两组间血糖比较4.2.1两组血糖的比较1.两组空腹血糖[8.60(7.40-10.30)vs7.80(6.60-10.70)]差异无统计学意义（P＞0.05）。2.糖尿病组与肝硬化组比较，在早餐后血糖[13.00(10.60-16.10)vs15.40(13.20-18.50)]、午餐前血糖[10.10(7.40-12.20)vs12.35(9.70-15.80)]、午餐后血糖[12.65(10.40-14.80)vs14.40(11.80-17.10)]、晚餐前血糖[9.95(8.00-11.10)vs11.50(8.95-17.50)]、晚餐后血糖[11.30(9.20-13.50)vs13.40(9.95-17.35)]、睡前血糖[9.80(8.00-12.20)vs12.50(8.80-15.20)]差异有统计学意义（P＜0.05），即肝硬化组三餐后血糖、午餐前血糖、晚餐前血糖、睡前血糖均高于糖尿病组。（见表4.2和图1）表4.2两组血糖监测组间比较血糖糖尿病组肝硬化组检验方统计量P值（mmol/L）（N=91）(N=84)法Wilcoxo空腹血糖8.60(7.40-10.30)7.80(6.60-10.70)-1.4290.1531nWilcoxo早餐后血糖13.00(10.60-16.10)15.40(13.20-18.50)3.7860.0002nWilcoxo午餐前血糖10.10(7.40-12.20)12.35(9.70-15.80)3.5580.0004nWilcoxo午餐后血糖12.65(10.40-14.80)14.40(11.80-17.10)3.0680.0022nWilcoxo晚餐前血糖9.95(8.00-11.10)11.50(8.95-17.50)3.3860.0007nWilcoxo晚餐后血糖11.30(9.20-13.50)13.40(9.95-17.35)3.4880.0005nWilcoxo睡前血糖9.80(8.00-12.20)12.50(8.80-15.20)2.7290.0064n注：P值小于0.05具有统计学意义。13 图1糖尿病组和肝硬化组血糖变化比较4.2.2两组血糖波动比较1.两组空腹血糖变异系数（CV-FPG）差异无统计学意义（P＞0.05）。2.两组的血糖水平标准差（SDBG）[2.42(1.90-2.89)vs3.81(2.42-4.59)]、最大血糖波动幅度（LAGE）[6.70(5.30-8.20)vs9.75(6.50-11.85)]、餐后血糖波动幅度（PPGE）[4.40(2.70-5.80)vs6.80(4.10-10.30)]差异有统计学意义（P＜0.05），即肝硬化组血糖波动较大。表4.3两组血糖波动程度的比较血糖糖尿病组肝硬化组检验方统计量P值（mmol/L）（N=91）(N=84)法WilcoxoCV-FPG0.15(0.09-0.21)0.19(0.11-0.28)1.5180.1290nWilcoxoSDBG2.42(1.90-2.89)3.81(2.42-4.59)6.154<.0001nWilcoxoLAGE6.70(5.30-8.20)9.75(6.50-11.85)5.000<.0001nWilcoxoPPGE4.40(2.70-5.80)6.80(4.10-10.30)4.553<.0001n注：P值小于0.05具有统计学意义。CV-FPG：空腹血糖变异系数；SDBG:血糖水平标准差；LAGE:最大血糖波动幅度；PPGE:餐后血糖波动幅度。14 4.2.3两组低血糖发生率糖尿病组发生低血糖的人数为5人，占5.49%，肝硬化组发生的人数为11人，占13.10%，两组差异无统计学意义。图2低血糖发生率4.3两组间血脂比较两组总胆固醇（TC）[4.89(4.20-5.58)vs3.34(2.80-4.11)]、甘油三酯（TG）[1.53(1.02-2.31)vs1.03(0.77-1.43)]、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）[1.32±0.31vs1.02±0.33]、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）[3.04(2.51-3.59)vs2.07(1.50-2.66)]差异有统计学意义（P＜0.05），即肝硬化组总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均低于糖尿病组。表4.4两组患者血脂代谢指标的比较血脂糖尿病组肝硬化组检验方法统计量P值（N=91）(N=84)TC(mmol/L)4.89(4.20-5.58)3.34(2.80-4.11)Wilcoxon-6.652<.0001TG(mmol/L)1.53(1.02-2.31)1.03(0.77-1.43)Wilcoxon-4.436<.0001HDL-C1.32±0.311.02±0.33Ttest5.769<.0001(mmol/L)LDL-C3.04(2.51-3.59)2.07(1.50-2.66)Wilcoxon-6.504<.0001(mmol/L)注：P值小于0.05具有统计学意义。TC:总胆固醇；TG:甘油三酯；HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇。15 4.4肝硬化组不同Child-Pugh分级组间比较4.4.1不同Child-Pugh分级一般资料比较1.肝硬化组根据肝硬化Child-Pugh分级分为3组，A组为Child-PughA级34人；B组为Child-PughB级29人；C组为Child-PughC级21人。（见图3）C组,21,26%A组,33,40%B组,28,34%图3肝硬化Child-Pugh分级2.肝硬化组肝硬化病因，其中乙肝48人,占57%；丙肝23人，占27%；其他13人，占16%。（见图4）图4肝硬化组肝硬化病因3.三组间糖化血红蛋白（HbA1c）[7.90(7.00-8.80)vs9.00(7.20-10.20)vs8.20(7.30-9.60)]并无统计学差异（P＜0.05）。（见表4.5）。16 4.三组间丙氨酸氨基转移酶（ALT）分别为29.00(20.20-44.00)vs30.50(19.00-48.00)vs48.60(28.00-193.00),并无显著统计学差异（P＝0.0449），C组的门冬氨酸氨基转移酶（AST）为78.50(30.00-115.00)，与A组[33.00(22.00-48.00)]相比明显升高（P＜0.05），但B组[48.40(25.00-74.10)]与A组相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。三组间谷氨酰胺氨基转移酶（GGT）分别为69.50(34.00-129.00)vs64.50(34.30-105.65)vs111.50(38.00-169.00)，组间比较未见统计学差异（P＞0.05）。B组和C组的白蛋白（ALB）分别为28.60(25.00-32.60)和25.90(23.10-29.65)，与A组[35.10(32.70-39.10)]相比明显降低（P＜0.05）。C组的总胆红素（TB）为45.60(31.60-75.80)，均明显高于A组[18.10(11.90-23.10)]及B组[20.20(14.15-35.10)]，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表4.5）表4.5肝硬化组不同Child-Pugh分级患者的一般资料比较ChildA级(n=33)ChildB级(n=28)ChildC级(n=21)P值指标A组B组C组HbA1c(%)7.90(7.00-8.80)9.00(7.20-10.20)8.20(7.30-9.60)0.4451ALT(U/L)29.00(20.20-44.00)30.50(19.00-48.00)48.60(28.00-193.00)0.0449AST(U/L)33.00(22.00-48.00)48.40(25.00-74.10)78.50(30.00-115.00)*0.0087GGT(U/L)69.50(34.00-129.00)64.50(34.30-105.65)111.50(38.00-169.00)0.6291ALB(g/L)35.10(32.70-39.10)28.60(25.00-32.60)*25.90(23.10-29.65)*<.0001TB18.10(11.90-23.10)20.20(14.15-35.10)45.60(31.60-75.80)*#<.0001(μmol/L)注：*与ChildA级比较P＜0.05，#与ChildB级比较P＜0.05。HbA1c:糖化血红蛋白；AST:门冬氨酸氨基转移酶；ALT:丙氨酸氨基转移酶；GGT:谷氨酰胺氨基转移酶；ALB:白蛋白；TB:总胆红素。4.4.2不同Child-Pugh分级血糖比较三组的空腹血糖、早餐后血糖、午餐后血糖、晚餐后血糖、睡前血糖分别为[7.70(6.40-9.90)vs8.10(6.60-10.70)vs8.40(6.90-10.70)]、[13.90(12.40-18.50)vs16.00(13.20-18.10)vs15.55(13.45-18.70)]、[13.30(10.55-15.65)vs14.60(11.45-16.85)vs15.90(13.20-21.20)]、[11.55(9.15-14.35)vs13.60(9.20-17.30)vs14.70(12.35-19.25)]、17 [9.20(7.50-13.60)vs13.10(8.80-17.80)vs12.90(12.10-24.50)]，组间比较差异无统计学意义（P＜0.05），即肝硬化组不同Child-Pugh分级的空腹血糖、三餐后血糖、睡前血糖无明显差异。（见表4.6）表4.6肝硬化组不同Child-Pugh分级的血糖比较ChildA级(n=33)ChildB级(n=28)ChildC级(n=21)血糖P值A组B组C组空腹血糖7.70(6.40-9.90)8.10(6.60-10.70)8.40(6.90-10.70)0.5165早餐后血糖13.90(12.40-18.50)16.00(13.20-18.10)15.55(13.45-18.70)0.5477午餐后血糖13.30(10.55-15.65)14.60(11.45-16.85)15.90(13.20-21.20)0.0771晚餐后血糖11.55(9.15-14.35)13.60(9.20-17.30)14.70(12.35-19.25)0.0520睡前血糖9.20(7.50-13.60)13.10(8.80-17.80)12.90(12.10-24.50)0.0793注：P值小于0.05具有统计学意义。4.4.3不同Child-Pugh分级血糖波动比较三组间血糖水平标准差（SDBG）[3.51(2.35-4.57)vs3.47(2.74-4.28)vs4.25(3.71-4.97)]、最大血糖波动幅度（LAGE）[8.70(6.40-11.70)vs9.50(6.55-11.20)vs10.20(7.30-12.60)]、空腹血糖变异系数（CV-FPG）[0.19(0.10-0.27)vs0.21(0.16-0.33)vs0.12(0.03-0.19)]、餐后血糖波动幅度（PPGE）[7.05(4.30-10.70)vs6.10(3.60-9.00)vs6.85(4.35-10.35)]差异无明显统计学意义（P＞0.05）。（见表4.7）表4.7肝硬化组不同Child-Pugh分级的血糖波动的比较血糖ChildA级(n=33)ChildB级(n=28)ChildC级(n=21)P值SDBG3.51(2.35-4.57)3.47(2.74-4.28)4.25(3.71-4.97)0.2197LAGE8.70(6.40-11.70)9.50(6.55-11.20)10.20(7.30-12.60)0.5038CV-FPG0.19(0.10-0.27)0.21(0.16-0.33)0.12(0.03-0.19)0.1671PPGE7.05(4.30-10.70)6.10(3.60-9.00)6.85(4.35-10.35)0.6896注：P值小于0.05具有统计学意义。CV-FPG:空腹血糖变异系数；SDBG:血糖水平标准差；LAGE:最大血糖波动幅度；PPGE:餐后血糖波动幅度。4.4.4不同Child-Pugh分级血脂比较C组的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别为2.84(2.53-3.63)18 和1.42(1.20-2.21)，与A组[4.10(3.35-4.92)、2.40(2.04-3.02)]相比明显降低（P＜0.05）；但与B组[3.26(2.80-4.03)、1.99(1.85-2.65)]相比，无明显统计学差异（P＞0.05）。三组间甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）分别为1.02(0.77-1.43)vs1.10(0.86-1.49)vs0.84(0.71-1.36)、1.10±0.27vs1.03±0.35vs0.92±0.38，组间比较未见明显差异（P＞0.05）。表4.8肝硬化组不同Child-Pugh分级的血脂比较指标ChildA级(n=33)ChildB级(n=28)ChildC级(n=21)检验统计量P值A组B组C组方法TC(mmol/L)4.10(3.35-4.92)3.26(2.80-4.03)2.84(2.53-3.63)*Kru-W8.05030.0179allTG(mmol/L)1.02(0.77-1.43)1.10(0.86-1.49)0.84(0.71-1.36)Kru-W2.34100.3102allHDL-C1.10±0.271.03±0.350.92±0.38Ftest1.58760.2121(mmol/L)LDL-C2.40(2.04-3.02)1.99(1.85-2.65)1.42(1.20-2.21)*Kru-W9.46520.0088(mmol/L)all注：*与ChildA级比较P＜0.05，#与ChildB级比较P＜0.05。TC:总胆固醇；TG:甘油三酯；HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇。19 第5章讨论国内外许多学者认为应将肝源性糖尿病区别于2型糖尿病（T2DM），二者的临床表现及胰岛素分泌方面存在显著差异[46,53]。本论文中涉及的2型糖尿病合并肝硬化，即应分为糖尿病并发肝硬化、肝源性糖尿病（HD）两类。因为T2DM、肝硬化进展缓慢，发现血糖升高时，胰岛功能已减退多年，或临床上无明显肝硬化表现、肝脏检查异常等，而组织学上并不能排除肝硬化，临床不能完全鉴别患者糖尿病与肝硬化诊断的先后顺序，其诊断界定较为困难，且世界卫生组织（WHO）、美国糖尿病协会（ADA）均没有对二者进行区分，遂本文也未区分。5.12型糖尿病合并肝硬化患者的血糖特点持续高血糖波动与DM慢性并发症息息相关，评估血糖波动情况的指标有多种。临床常用的糖化血红蛋白（HbA1c）可反应近2-3个月的平均血糖波动，最新一篇关于中国糖尿病概况的研究显示，HbA1c界限值定为6.3%，具有更高的敏感性[54]。然而HbA1c难以反映患者血糖波动特征，所以持续葡萄糖监测可作为有效补充方法[55]，但从经济成本、患者依从性等方面考虑，还未完全普及，临床多采用七次指尖血糖监测方案。本研究采用的是指尖血糖监测方法。其他血糖波动评估指标还包括血糖水平标准差（SDBG）、最大血糖波动幅度（LAGE）反映日内血糖波动幅度，空腹血糖变异系数（CV-FPG）等反映日间血糖波动幅度，餐后血糖波动幅度（PPGE）反应餐后血糖波动[56]。本研究中肝硬化组的HbA1c明显高于糖尿病组，提示肝硬化组近期血糖控制不佳。两组空腹血糖无明显统计学差异，而肝硬化组餐后血糖、睡前血糖明显高于糖尿病组，且血糖波动幅度大，与既往研究结果大体一致[57,58]。同时，本研究还得出肝硬化组餐前胰岛素用量明显高于糖尿病组，而基础剂量低于糖尿病组，餐前/基础比值高，均有统计学意义。其原因考虑与肝硬化患者肝细胞数目减少、肝酶活性降低、胰岛素抵抗、胰岛素拮抗激素增多、门静脉分流等相关，导致肝糖原合成障碍，糖异生增加，进食后血糖去路减少，餐后血糖升高。理论上，2型糖尿病合并肝硬化患者，随着肝脏损害越重，Child-Pugh分级越高，餐后血糖会逐渐升高，血糖波动逐渐增大。但本研究发现2型糖尿病合并肝硬化患者的Child-Pugh分级与血糖、血糖波动无明显关系，可能与肝硬化20 Child-Pugh分级越高，病情越重，患者腹胀明显、食欲减退、营养状态差、应用胰岛素剂型不同等原因相关，其次本研究样本量较少，可能影响该实验结果。国内外对此研究报道较少，因此，2型糖尿病合并肝硬化患者的血糖、血糖波动是否与肝硬化Child-Pugh分级相关，还需进一步研究证实。由于肝糖原合成减少，晚餐后肝糖原分解相应减少，故空腹血糖升高不明显，更易发生低血糖事件[53]。本研究发现肝硬化组发生低血糖人数、低血糖发生率虽然高于糖尿病组，但两组之间比较差异无统计学意义。正由于糖尿病合并肝硬化患者易发生低血糖事件，血糖不易控制太低，也是糖尿病合并肝硬化患者血糖较高的原因之一。5.22型糖尿病合并肝硬化患者的血脂特点糖尿病患者大都合并高血压、高血脂、肥胖等代谢综合征，本研究中糖尿病组，甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）均高于肝硬化组。其机制[59]可能是：1、肝脏是脂类代谢的重要场所，肝硬化时肝细胞受损，细胞器的损伤等导致卵磷胆固醇脂酰转移酶（LCAT）合成减少或活性下降，同时体内激素水平如胰高血糖素、胰岛素、甲状腺素等发生改变，使血脂及载脂蛋白合成减少、降解增多；2、内毒素中的类脂A能与HDL-C和LDL-C等结合，以及小肠细菌过度生长干扰胆盐代谢，导致血脂降低；3、胆固醇向胆汁酸的转化率增加，合并营养不良，均能影响血脂水平；4、肝硬化患者糖异生增加，脂肪动员分解增加、合成减少，导致血脂代谢紊乱。本研究还发现Child-PughC级的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）明显低于Child-PughA级（P＜0.05）；虽然也低于Child-PughB级，但无统计学差异。而甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与Child-Pugh分级无明显关系。分析原因如下：体内TC约70％-80％由肝脏合成，肝脏损害程度越大对TC的合成影响越大；TG除在肝脏合成外，脂肪组织、小肠也可合成；且2型糖尿病本身会引起高TG、低HDL-C等脂代谢紊乱；肝细胞损害达到一定程度才会影响患者血脂的水平；个人主观因素影响肝硬化Child-Pugh分级，影响肝硬化严重程度的评判。陶艳等[56]研究指出肝硬化患者随着Child-Pugh评分等级增加，TC、TG、HDL-C、LDL-C均逐渐降低；杜映红等[60]21 分析肝硬化合并糖尿病患者随肝硬化严重程度增加，仅HDL-C、LDL-C、载脂蛋白A（apoA）、载脂蛋白B（apoB）水平下降，与本研究结果均有差异。综上，糖尿病合并肝硬化患者的血脂水平，与肝硬化Child-Pugh分级是密切相关的。因此，检测胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）等血脂水平，可作为评估2型糖尿病合并肝硬化患者病情及预后的参考。5.3本研究的局限性本研究为回顾性分析，样本数量略少，可能影响实验结果；一些信息不够完全，不能确保所搜集资料的完整性，故有些相关因素未能分析，希望以后可进一步扩展研究。22 第6章结论结论：（1）2型糖尿病合并肝硬化患者的三餐后血糖、睡前血糖相对较高，血糖波动幅度大。（2）2型糖尿病合并肝硬化患者的餐前胰岛素用量较大，餐前/基础的比值大。（3）2型糖尿病合并肝硬化患者，总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平相对较低。（4）2型糖尿病合并肝硬化患者，Child-PughC级的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平低于Child-PughA级。（5）2型糖尿病合并肝硬化患者的血糖与肝硬化Child-Pugh分级无明显关系。23 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