颈静脉球瘤-4例病例分析并文献复习

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分类号：R762学校代码：10392学科专业代码：105112学号：20140214硕士学位论文颈静脉球瘤—4例病例分析并文献复习GlomusJugulareTumor；ReportofFourCasesandLiteratureReview学位类型：临床医学硕士所在学院：省立临床医学院研究生：陈向学科、专业：临床医学（耳鼻咽喉科学）导师：叶青教授研究起止日期：2015年10月至2016年4月答辩委员会主席：黄建民教授答辩日期：2016年5月12日二○一六年四月 目录英文缩略词与中英文对照表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯2英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6资料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯13结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯23参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯30致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯43 英文缩略词与中英对照表英文缩写英文全称中文BOTBalloonOcclusionTest球囊阻断试验CTComputerTomography断层扫描技术DSADigitalSubtractionAngiography数字减影血管造影EBRTExternalBeamRadiotherapy外照射放疗I-MIBGI-meta-iodobenzylguanidine碘-间位腆代苄胍MIBGMeta-iodobenzylguanidine间位腆代苄胍MRIMagneticResonanceImaging磁共振成像PGParaganglioma副神经节瘤PVAPolyvinylAlcohol聚乙烯醇SDHSuccinateDehydrogease琥珀酸脱氢酶SRTStereotacticRadiotherapy立体定向放射治疗VM-AVanillymandelicAcid香草扁桃酸VMAT-1VesicularMonoamineTransporter1囊泡单胺转运体11 颈静脉球瘤—4例病例分析并文献复习摘要目的：通过病例分析及文献复习，对颈静脉球瘤（GlomusJugulareTumor,GJT）--这一较少见的头颈部肿瘤进行讨论，探讨其遗传背景、生物学行为、临床特征、诊断治疗和预后，籍此加深对该疾病的认识。方法：回顾性分析2011年1月至2015年6月福建省立医院耳鼻咽喉头颈外科收治的4例GJT患者的临床资料。并通过检索中英文医学文献检索系统，全面收集和筛选国内外已发表的相关中英文文章进行分析，归纳该病的特点及诊疗策略。结果：本组患者女性3例，男性1例，年龄在27-54岁。3例出现搏动性耳鸣，4例都有不同程度的听力下降，4例鼓膜后或外耳道可见红色肿物，其中1例合并垂体腺瘤，1例于随访30个月后发现胃间质瘤。1例咽升动脉参与肿瘤供血，1例枕动脉、耳后动脉供血，1例咽升动脉、耳后动脉供血，1例颈外动脉多分支供血，4例病例均未见颈内动脉参与供血。4例患者均于DSA栓塞后24-48小时手术；3例病变累及乳突、鼓室、颈静脉孔区，1例病变累及乳突、鼓室及部分颞骨岩部。4例均采用侧后方入路并行肿瘤及颞骨次全切除，其中3例耳颈联合入路，1例经耳后入路。4例患者中有2例术后出现面神经瘫痪，1例听力功能损失明显。4例病例光镜下病理均符合副神经节瘤特征，免疫组化NSE、CgA、SY、S-100皆呈阳性或强阳性表达，部分行CK、EMA免疫组化者均为阴性。随访48-58个月，1例无瘤生存，2例带瘤生存，1例复发后未进一步治疗，于随访50个月时死亡（考虑颅内广泛受累侵及脑干、小脑）。结论：GJT是一种头颈部副神经节瘤，临床较少，多为良性，少数肿瘤具有功能性，可分泌儿茶酚胺，其发生与SDH基因突变有关，具有SDH基因突变者可能合并其他肿瘤。典型的临床表现和影像学检查可基本明确诊断。DSA对肿瘤血供的评估有很大的价值。需与中耳炎、中耳癌、神经鞘瘤、脑膜瘤等相鉴别。手术是主要的治疗手段，早期切除能减少并发症和复发率。对于完全切除困难者可选择次全切除以减少其术后并发症。术前血管栓塞是减少术中出血、抑制肿瘤生长的辅2 助治疗，为减少栓塞或结扎颈内动脉后的严重并发症，建议常规行球囊阻断试验。功能性GJT围手术期处理有所不同，建议术前应使用α受体阻滞剂并于术前1周血管栓塞。立体定向放射疗法成为GJT新的治疗手段，并发挥着越来越重要的作用。关键词：颈静脉球瘤,副神经节瘤,手术切除,栓塞3 GlomusJugulareTumor；ReportofFourCasesandLiteratureReviewAbstractObjects:Throughcaseanalysisandreviewoftheliterature,weinvestigatetheheredity,biologicalbehavior,clinicalfeatures,diagnosis,managementandprognosisofglomusjugularetumor(GJT)thatisrareintheheadandnecktumorstoimprovetheawarenessofthisdisease.Methods:TheclinicalinformationforfourcasesofGJTinFujianProvincialHospitalfromJanuary2011toJune2015wasretrospectivelyreviewed.Acomprehensiverevi--ewofboththeEnglishandChineselanguagemedicalliteratureretrievalsystemanddatabaseswasperformedusingestablishedmethodologytoidentifysimilarcasesforclinicalanalysis.Andtheclinicalcharacteristicsandtreatmentstrategyweresummar--ized．Results:Withthecasewereportedinthispaper，therewere3femalesand1male，agedfrom27to54yearsold.Pulsatiletinnitusin3cases,varyingdegreesofhearinglossinallcases,redmasscouldbefoundintheexternalacounsticmeatusortheposterioroftympanicmembraneinallcases,pituitarytumorcombinedin1case,gastricstromaltumorwasfoundcombindafteraclosefollow-upof30months.Theascendingpharyngealarteryisthebloodsupplyofthetumorin1case.Theoccipitalarteryandtheposteriorauriculararterywerethebloodsupplyofthetumorin1case.Theascendingpharyngealarteryandtheposteriorauriculararterywerethebloodsupplyofthetumorin1case.Themultiplebranchesoftheexternalcarotidarteryarethebloodsupplyofthetumorin1case.Theinternalcarotidarterydidnotparticipateinbloodsupplyinallcases.Allthepatientsweregotsurgeryafterembolizationfrom24to48hours.Thelesionsinvolvedthemastoid,tympanicandjugularforamenin3cases.Thelesionsinvolvedthemastoid,tympanicandpartofthepetrousbonein4 1case.Posteriorlateralapproachinallcases.Ear-neckcombinedapproachin3cases.Posteriormastoidapproachin1case.Gross-totalresectionthetumorandsubtotalresectionoftemporalboneinallcase.Facialnerveparalysisoccurredaftersurgeryin2cases，hearinglossin1case.Theresectedtissuewasinlinewiththecharacteristicsofparagangliomainallcases.TheImmunohistochemistrysuchasNSE、CgA、SYandS-100waswaspositiveexpressioninallcases.CK、EMAwerenegativeinwhichhadtest.Afteraclosefollow-upof48-58months,onehadsurvivedatthetimeofthisworkandalsoshownnolocalrecurrence,twopatientssurvivedbutreccurenced,andonepatientreccurencedwithoutfurthertreatmentanddeadafteraclosefollow-upof50month(Maybethebrainstemandcerebellumwereinvolved).Conclusion:GJTbelongstoheadandneckparaganglioma,anditisrarebutbenign.Fewtumorsarefunctionalwithcatecholaminesecretion.ItsoccurrenceisrelatedtothemutationofSDHgene,andthosewhogetthemutationofSDHgenemaymergewithothertumors.WecoulddiagnoseGJTwithtypicalclinicalmanifestationsandimaging.DSAisofgreatvalueintheevaluationoftumorbloodsupply.Itneedsindentifywithotitismediacarcinomaofmiddleear,schwanno--ma,meningiomaandsoon.Theoperationisthemaintreatmentmethod,andextractearlycanreducetherateofcomplicationsandrecurrence.Sometumorsaredifficulttobegross-totalresected,andsubtotalresectioncanreducethecomplications.Preoperativearterialembolizationisanadjuvanttherapytoreduceintraoperativebleedingandinhibittumorgrowth.Inordertoreducetheseriouscomplicationsafterembolizationorligationoftheinternalcarotidartery,wehadbatterexecuteballoontestocclusionbefore.ThefunctionalGJTperioperativemanagementisdifferent.Beforethesurgery,oralα-blockeradministrationisinitiatedandcoilembolizationofthetumorvesselisperformed1weekbeforesurgery.StereotacticradiotherapyhasbecomeanewtherapyforGJT,anditisplayinganincreasinglyimportantrole.Keywords:glomusjugularetumor,paraganglioma,resection,embolization5 前言副神经节瘤（Paraganglioma,PG）是来源于胚胎时期神经嵴副神经节细胞[1]的一种少见肿瘤,可沿着椎旁区域的颈部血管、脑神经和自主神经系统分布。根据生物学活性，可分为有功能和无功能性，有功能性肿瘤主要分泌儿茶酚胺；根据遗传特性分为散发性（非遗传性）和家族性（遗传性）,存在相应的易感基因。头颈部副神经节瘤(HeadandNeckParaganglioma,HNPG)甚少见，包括颈静脉球瘤（GlomusJugulareTumor,GJT）(以下称为GJT)、颈动脉体瘤、迷走神经副神经节瘤等。其中GJT占全身肿瘤的0.03%，头颈部肿瘤的0.60%，在HNPG中仅次于颈动[2][3]脉体瘤，以女性多见，为男性的4-6倍，年龄多在40-50岁。GJT包括颈静脉球体瘤和鼓室体瘤，是颈静脉-鼓室副神经节瘤的统称，这主要是由于过去难以区分肿瘤来源于颈静脉球还是鼓室。其主要发生在颈静脉球、鼓岬或沿Jacobson’s神经分布的部位。虽然组织学上多为良性，但其生长具有浸润性，并且在解剖上与面神经及从颈静脉孔内侧部出颅的第IX、X、XI脑神经，以及颈动脉、鼓室小管、颅后窝的脑膜等结构毗邻，可沿着解剖通道向颅内扩展，从而[4]引起相应的临床表现。由于GJT病变位置深在、隐匿，病程长，临床表现较复杂，给诊断和治疗带来很大的挑战。随着影像技术的不断发展，CT、MRI、数字减影血管造影（DigitalSubtractionAngiography，DSA）等检查已在临床广泛应用，多数病人在就诊时可基本明确诊断。然而治疗上仍较棘手，目前主要治疗措施包括外科手术切除、血管栓塞疗法、放射治疗，其中手术治疗为主要手段，但术后严重的手术并发症及肿瘤复发即使是经验十足的医生也不一定能避免。现对我科4例经手术病理证实为GJT的临床资料进行分析，检索中英文医学文献检索系统，收集国内外已发表的相关文献，以探讨其遗传背景、生物学行为、临床特征、诊断治疗和预后。6 资料与方法1临床资料病例1，女，54岁，左耳搏动性耳鸣、听力下降12年，近1个月出现左耳流脓，入院前已于外院行“左耳外耳道、鼓室及乳突探查活检术”，无其他脑神经症状。查体：血压正常，左耳听力下降，余脑神经检查正常。纯音听阈[500-1K-2K](dB)：AC>90;BC>90（左）。血尿儿茶酚胺：正常范围。CT示（图1）：左乳突及岩部骨质破坏，乳突及外耳道内见密度增高影，增强扫描明显强化。MRI示（图2）：左颈静脉孔区富血供肿物符合颈静脉球瘤。DSA示（图3、4）：供血动脉主要来源左侧咽升动脉，左侧颈内动脉未参与供血；左颞骨区见丰富“肿瘤血管”影，实质期呈块状“肿瘤染色”，边界清楚，欠规则，约4.3*4.3cm；予微弹簧栓栓塞后肿瘤血管及肿瘤染色明显减少。栓塞后48小时，行“左耳颈联合入路左颈静脉结扎，左乙状窦结扎，左面神经解剖、左颞骨次全切球体瘤切除术”，术中见肿物位于乳突腔大部、侵及左耳道后壁、鼓窦、鼓室、乳突尖、颈静脉球，肿瘤与面神经粘连，大小约4*3.5cm。病理(图5、6)：（左颞骨）：肾上腺外副神经节瘤，周围见死骨组织。免疫组化（图7、8）：SY（+++），CgA(+++)，S-100（支持细胞+++），NSE（+++），Ki67(5%)。术后：左耳搏动性耳鸣消失，听功能同术前，出现左侧面神经麻痹，面瘫H-B评级:II-III级，无脑脊液漏、后组脑神经损伤等表现。预后：随访26个月后复查CT肿瘤伸入后颅窝并延展至环椎上部。未进一步治疗，随访50个月后死亡（考虑颅内广泛受累侵及脑干小脑）。图1图2图1CT骨窗示左乳突及岩部骨质破坏（）；图2T2WI上肿瘤呈高信号，信号不均，其内可见血管流空影7 图3图4图3、4DSA示肿瘤呈富血供，染色明显（），由颈外动脉分支供血图5（40×；H&E）图6（100×；H&E）图5、6病理学结果示：瘤细胞成团排列，周围血供丰富图7（100×；H&E）图8（100×；H&E）免疫组织化学染色所示：图7SY（+++），图8CgA(+++)8 病例2，女，34岁，口角歪斜6个月，伴左耳听力下降3个月，无搏动性耳鸣，无声音嘶哑、吞咽困难。查体：血压正常，左耳道可见一淡红色肿物，左额纹浅，左眼闭合露白约2mm，左鼻唇沟浅，口角右偏，鼓腮左侧漏气明显，伸舌左偏，左侧舌体萎缩。辅助检查:纯音听阈[500-1K-2K](dB)：AC75;BC40（左）。血尿儿茶酚胺：正常范围。CT示：左颞骨岩部占位。MRI(图9)示:左侧颞骨岩部浸润性病变（约4.2*2.6cm），病变向外推移面神经，包绕内半规管，向内挤压左侧乙状窦，乙状窦闭塞不显，左侧舌下神经受压；垂体左侧可见类圆形长T1、稍长T2异常信号，约1.3*1.2cm，考虑垂体腺瘤。DSA示:供血动脉主要来源于左枕动脉和耳后动脉，左侧颈内动脉未参与供血；左耳部区域动脉期可见丰富新生“肿瘤血管”，实质期呈团块“肿瘤染色”，边界不清，范围约5.0*5.0cm，予栓塞颗粒注入后,肿瘤实质染色有所缩小，弹簧圈栓塞后左枕动脉及左颈外动脉主干基本栓闭。栓塞后48小时，行“左颞骨次全切除术、鼓室球体瘤切除术”。术中见：乳突腔、鼓室内充满肿物，乙状窦、后颅窝骨质已缺损，肿物与脑膜粘连，半规管及面神经均受肿瘤侵蚀破坏，大小约5.5*5.0cm。病理:（左颞骨肿物）送检组织符合副神经节瘤。免疫组化：S-100（++），SY(++)，CgA(++)，NSE(+++)。术后：左侧面神经、舌下神经麻痹、听功能同术前。预后：随访10个月后复发（图10），后带瘤生存，已随访58个月，肿瘤无明显发展。图9图10图9TIW2左侧颞骨岩部侵润性病变，肿瘤呈中等信号，瘤体内可见无信号点状、曲线状血管流空影；图10术后随访肿瘤复发，CT增强扫描强化明显9 病例3，女，41岁，左耳搏动性耳鸣2年，与自身心跳节律一致，按压左颈部或头转左侧时可减轻，自觉无明显听力下降，无眩晕，无声嘶，无吞咽困难、饮水呛咳。查体：血压正常，左外耳道可见淡红色肿物突出，脑神经检查未见异常。血尿儿茶酚胺：正常范围。纯音听阈[500-1K-2K](dB)：AC35;BC20（左）。CT示：左颈静脉窝占位性病变，22*28mm，CT值45-60HU，周围骨质吸收破坏，增强扫描病灶明显强化，CT值150-167HU。MRI示：左颈静脉孔区见占位性病变，类圆形，边界清楚，最大约2.3*2.4cm，T1WI呈稍低信号，T2WI呈稍高信号，DWI略高信号。增强后均匀明显强化。DSA示：颈动脉多支供血；左颈内动脉未参与供血；左颈部动脉期间丰富新生血管，实质期呈类圆形染色，大小约2.5*2.5cm，微弹簧圈栓塞后见颈外动脉基本全闭，新生瘤血管及染色征消失。栓塞术后24小时，行“左耳颈联合入路左颈静脉球体瘤切除术+颞骨次全切除+腹壁脂肪术腔填塞术”，术中所见肿物位于乳突腔尖、颈静脉球、穿面神经达外耳道后壁，约2.5*2.0cm。病理回报：左颈静脉：副神经节瘤，细胞生长活跃。免疫组化：CgA(+++)，NSE（+++），CK（pan）(-)，Ki67(10%)，S-100（+），SY（++）。术后：搏动性耳鸣消失，听力较术前下降明显。预后:随访30个月后因“胃间质瘤”行“胃大部分切除手术”，恢复可。随访48个月，无复发，健在。病例4，男，27岁，左耳搏动性耳鸣6年，伴听力下降3个月。查体：血压正常，左侧鼓膜底见淡红色肉芽样肿物隆起（图11），余未见异常。血尿儿茶酚胺：正常范围。纯音听阈[500-1K-2K](dB)：AC40;BC20(左)。CT示：左颈静脉窝见局限性骨质破坏，呈软组织样密度，大小约2.5*2.8cm，增强扫描动脉期CT值约88HU，静脉期CT值约120HU，向左外耳道内局限性突出，半规管与耳蜗为骨质破坏区周围，部分乳突区骨质受累。MRI示（图12）：左颈静脉孔区扩大，见一不规则大小约2.5*1.9cm,信号混杂，以长T1、稍长T2信号为主，其内夹杂斑片影为短T1、短T2信号，呈“盐和胡椒征”，增强扫描明显不均匀强化，周围脑膜增强增厚，压迫左侧乙状窦。DSA示（图13）：供血动脉主要来源耳后动脉、咽升动脉，左颈内动脉未参与供血；相当于左耳廓部位动脉期见丰富新生肿瘤血管，杂乱、纠集，实质期呈团块状肿瘤染色，大小约5.0*5.0cm，边界不清，栓塞后重复造影见肿瘤染色征明显减少，范围缩小。栓塞术后24小时，行“左耳颈联合入路左颈静脉球体瘤切除术”，术中见肿物位于左鼓室、左颈静脉球，面10 神经锥段与垂直段和肿物粘连紧密，无法分离，予一并切除，肿物大小约3.0*3.5cm。病理：（左颈静脉球）：符合颈静脉球鼓室副神经节瘤。免疫组化：SY（++），CgA(+++)，NSE(+++)，S-100(++)，GFAP(-),CK(pan)(-)，EMA（-）。术后：搏动性耳鸣消失，左侧面神经瘫痪，面瘫H-B评级：V-VI级。预后：随访17个月后查CT提示少许残留，随访23个月后行“左面神经-舌下神经转接术”，面瘫H-B评级：III-IV级，已随访57个月。图11图12图13图11耳镜下见左侧鼓膜底见淡红色肉芽样肿物隆起；图12TIW2肿瘤呈高信号，瘤体内条状无信号血管流空影；图13栓塞后，肿瘤染色基本消失2研究方法回顾性分析2011年1月至2015年6月期间福建省立医院（三级甲等）耳鼻咽喉头颈外科收治的4例GJT患者的临床资料，同时检索中英文医学文献检索数据库，包括：OvidOnline（1999年~）、Medline/Pubmed(1999年~)、中文生物医学期刊文献数据库（1995年~）、维普科技期刊全文数据库（1989年~）、万方数字期刊全文数据库（1998年~）、清华同方知网数据库CNKI（1978年~），以2016年2月1日为检索截止日期，全面收集与筛选国内外已发表的GJT中英文文献进行回顾。11 结果1基本情况表1.基本情况汇总性别年龄病程主要临床表现纯音听阈(dB)儿茶酚胺供血动脉病例1女54岁12年搏动性耳鸣、听力AC>90;BC>90正常范围咽升动脉下降病例2女34岁6月听力下降、VII及AC75;BC40正常范围枕动脉、耳XII神经麻痹后动脉病例3女41岁2年搏动性耳鸣、听力AC35;BC20正常范围颈外动脉多下降分支病例4男27岁6年搏动性耳鸣、听力AC40;BC20正常范围咽升、耳后下降动脉2免疫组化结果表2.免疫组化结果SYCgANSES-100GFAPCK(pan)EMAKi67病例1++++++++++++未查未查未查5%病例2+++++++++未查未查未查未查病例3+++++++++未查--10%病例4++++++++++---未查注：相关免疫标记物的意义SY:突触素,神经组织标志CgA:嗜铬素A,神经内分泌细胞及其来源的肿瘤的标记NSE:神经元特异性烯醇化酶，标记神经内分泌肿瘤S-100：一种酸性钙结合蛋白，在饱和硫酸铰中能够100%溶解，神经组织标志，常用于神经鞘瘤、恶性黑素瘤、脂肪肉瘤、软骨肿瘤诊断GFAP:神经系统星形胶质细胞活化的标志CK(pan):细胞角蛋白EMA:上皮膜抗原，上皮性标记物Ki67:细胞增殖的标记，随着阳性率增高，肿瘤组织增殖越快，恶性程度也越高12 3手术情况4例患者都于栓塞后24-48小时手术；手术时间3-6小时，平均4.75小时；4例均采用侧后方入路，其中3例耳颈联合入路，1例经耳后入路；4例均全切除；3例经耳颈联合入路者，术中暴露脑神经（VII、IX、X、XI、XII）、乙状窦、颈静脉、颈动脉，结扎乙状窦、颈静脉；术腔充填4例，其中耳后肌骨膜瓣并腹壁游离脂肪2例，耳后肌骨膜瓣2例。所有4例手术切除的病变组织病理检查均证实为副神经节瘤。4并发症及预后4例中2例术后出现面神经瘫痪，1例听力较术前下降明显，无一例发生术后感染及脑脊液漏；4例患者均随访，随访时间48-58月，1例CT肿瘤伸入后颅窝并延展至环椎上部。未进一步治疗，随访50个月后死亡（考虑颅内广泛受累侵及脑干小脑）。1例随访10个月后复发，后带瘤生存，已随访58个月，肿瘤无明显发展。1例随访48个月，无复发，健在。1例随访后17个月，CT提示少许残留，随访后23个月行“左面神经-舌下神经转接术”，面瘫H-B评级：III-IV级，已随访57个月。讨论GJT属于头颈部副神经节瘤(HeadandNeckparaganglioma，HNPG)，其最常发生于颈静脉球、中耳鼓室及舌咽神经鼓室支分布区域，故GJT也包括鼓室球体瘤。现主要在以下方面对该病进行探讨。1遗传背景GJT与其他HNPG具有相近的遗传学特性。近十余年，学者们对HNPG的致病基因的研究越来越深入。其中琥珀酸脱氢酶（SuccinateDehydrogease，SDH）基因突变的研究为主要热点，又称线粒体复合物II。在三羧酸循环中将琥珀酸氧化为富马酸，并参与呼吸链将电子传递给细胞色素C氧化还原酶(复合物III)，SDH由A、B、C、D四个亚单位构成。多中心研究发现，在多数的家族性和部分散发性HNPG可见到SDH基因突变，Baysal等依次在多数家族性和部分散发性HNPG中发现SDH的D亚单位、B亚单位、C亚单位以及琥珀酸脱氢酶组装因子213 [5-6]基因突变。这4种基因引起的突变均为常染色体显性遗传，由于该病具有隐匿性和迟发性的特点，若散发性患者中存在突变基因，其可能为潜在的家族性患者。SDH相关基因突变影响酶活性，对HNPG发生起重要作用。携带SDH突变基因的患者具有发病年龄较非携带者早，Neumann等在一项大样本研究中分析，二者平均发病诊断年龄分别为36岁和50岁。在这四种突变基因中，SDHB和SDHD突变占多数，二者分别为22.5％和69．8%，其对106例HNPG分析，SDHB和SDHD突变携带者分别占9．4％和25．5%，而携带有SDHB和SDHD基因突变的PG患者中，发生HNPG的比例分别为79%和31%，并且其中3例恶性[7]患者均携带SDHB基因突变，这可能提示SDHB基因突变患者可能存在恶变风险。[8-10]一些基因如VHL、TMEM127、MAX、MEN-2等也可能与PG发生有关。而SDH基因突变也可能与其他肿瘤相关，如：肾细胞癌、胃肠道间质瘤、乳腺癌、垂体腺[11-13]瘤。本组病例2MR报告提示合并垂体腺瘤，病例3于随访30个月后发现胃间质瘤并手术切除，也支持了以上研究，故我们在治疗及随访中还应关注全身情况。这些遗传学研究对于突变患者近亲的疾病筛查和预后有很大意义，通过随访可以早期发现、早期干预，从而降低致残率和复发率。目前大多数的研究数据多来自欧美人群，国内相关数据较少，仍需要更多的研究成果，来促进诊断、筛查水平进一步提高。2病理与生物学行为GJT在病理诊断常用的名称有副神经节瘤、副节瘤、化学感受器瘤、非嗜铬细胞瘤、血管球瘤等。其外观似血管肉芽组织，色深红，无明显包膜，质较脆，周围富集毛细血管，易出血。镜下典型者由大小一样的上皮样主（瘤）细胞成团，呈蜂窝状排列，主细胞质丰富，核分裂不明显，有支持细胞外绕；周围血管丰富，壁厚，而瘤巢内血管呈薄壁血窦；其间尚有施万细胞、神经纤维。主细胞嗜银染色阳性，PAS阴性。免疫组化对正确诊断该病起重要作用，主细胞表现为神经内分泌特征，其中NSE、CgA为神经内分泌细胞特异表现，SY为神经组织标志，S-100蛋白标记支持细胞，均阳性表达；而CK(pan)、EMA呈阴性，Ki67增值指数>3%[14]对肿瘤良恶性判断具有参考意义。本组4例病例中NSE、CgA、SY、S-100皆呈阳性或强阳性表达，部分有行CK、EMA免疫组化者均为阴性，符合GJT诊断。14 肿瘤多为良性，生长缓慢，因其周围血管丰富，特别是瘤巢内有扩张的薄壁血窦，可延周围血管、神经、颅孔生长，并破坏骨质，甚至扩散到颅内。其多[15]为单发，约10%为多发，可呈双侧或合并颈动脉体瘤等。约3%可发生恶变，传统的瘤细胞异型性、核分裂等组织学改变与肿瘤生物学行为表现并不一致，转移仍为诊断恶性颈静脉球瘤的唯一可靠标准，可向局部淋巴结、肝脏、肺及骨转[16]移。根据是否分泌儿茶酚胺可分为功能性和非功能性，其中约4%为功能性，其产生的儿茶酚胺主要为去甲肾上腺素、多巴胺，而无肾上腺素，这是因为GJT中缺乏苯己醇胺转甲基酶(Phenylethanolamine--N--methyltmnsferase，[17]PNMT)，去甲肾上腺素不能甲基化成肾上腺素。3颈静脉孔区解剖颈静脉孔的前、外侧界由岩骨构成，后、内侧界由枕骨构成。形状约50%[18]呈三角形，约35%呈椭圆形，从外上向内下形成内口。有学者将颈静脉孔分为神经部、乙状部、岩部，神经部有IX、X、XI脑神经穿行，另有蜗水管外口开口于此，是颈静脉孔最上界的标志；乙状部与岩部分别接受乙状窦与岩下窦及其周围静脉的血流，续于颈静脉球。然而这种分法并不是颈静脉孔真正的腔隙，Athaval等对头颅标本解剖发现，骨性颈静脉孔类似于一个管道，包括内口和外口，许多颈静脉孔内口由骨性和纤维组织分成前后两个部分，除颈静脉球位于后[19]腔隙外，IX~XI脑神经分布并不固定，其中X、XI多位于后腔隙。颈静脉球位于颈静脉孔外侧呈穹窿状颈静脉窝内，其上方为中耳腔。颈内动脉外口位于颈静脉球压迹正前方，动静脉嵴将颈内动脉外口与颈静脉窝隔开。鼓室小管由此嵴穿过，起于岩神经节的舌咽神经鼓室支即鼓室神经（Jacobson神经）以及咽升动脉鼓室支通过该小管进入鼓室。除穿颈静脉孔的IX~XI脑神经外，舌下神经在舌下神经管内走行于颈静脉球的内下方，其内孔位于枕骨大孔前外缘，外孔位于枕髁前外侧稍上方，即颈静脉孔外口内侧，并以骨嵴相隔。故肿瘤生长、浸润后引起相应的临床表现。4肿瘤分型国内外学者对颈静脉球瘤提出了各种不同分型，目的在于明确肿瘤范围、大小，评估疾病的严重程度及可能的术后并发症，以便选择手术方式。目前国际上15 [20][21]主要的分型有Fisch分型（表3）和Glasscock-Jackson二分法（表4），以Fisch分型最常用。本组4例病例中，按Fisch分型1例为B型，3例为C型。表3.Fisch分型分期类型病变范围A型起源于鼓岬鼓室神经丛，局限于鼓室内B型起源于下鼓室鼓室小管，局限于鼓室及乳突，迷路下区骨质未破坏C型起源于颈静脉球顶(穹窿部)，侵及迷路下区及周围C1侵犯颈动脉管外口，颈内动脉未累及C2破坏颈内动脉管垂直段C3侵及颈内动脉管水平段，破裂孔未受累C4侵及破裂孔，进一步至颈内动脉海绵窦段D型扩展至颅内，根据是否破坏硬脑膜，分为硬膜外型(De)或硬膜内型(Di)De1后颅窝硬膜推移＜2cmDe2后颅窝硬膜推移≥2cm，小脑幕可被向上推移Di1破入硬膜内＜2cm，脑干未受累Di2破入硬膜内＜2cm，脑干受累，需二期手术Di3手术无法切除表4.Glasscock-Jackson二分法分型病变范围鼓室体瘤Ⅰ局限于鼓岬，未超过锥隆起Ⅱ充满中耳腔Ⅲ充满中耳腔并延伸至乳突Ⅳ充满中耳腔并延伸至乳突，可穿破鼓膜至外耳道，或向前扩展至颈内动脉颈静脉球体瘤Ⅰ局限于颈静脉球、中耳、乳突Ⅱ扩展至内听道，可累及颅内16 Ⅲ侵及岩尖，可累及颅内Ⅳ超过岩尖到达斜坡、颞下窝，可累及颅内5临床特征该病以女性多见，男女比例为1:2.60-1:10,可发生于任何年龄，多在40-50[3]岁。病程长达数年，甚至十年以上。部分有家族性，多为单侧。本组4例病例中，3例为女性，1例男性；年龄在27-54岁；病程0.5年-12年；均发生在左侧。其临床症状体征主要与肿瘤局部浸润有关，归纳如下：5.1耳部表现多为首发症状，因大部分GJT为单发，症状也表现单侧。(1).搏动性耳鸣：按压患侧颈部或头转患侧时可改善，这可能与肿瘤血管丰富，直接受颈动脉分支[22]供血，动脉血快速通过瘤体产生，同时鼓膜后可见红色团块样肿物；(2).听力下降：听力检查呈传导性、混合性耳聋，肿瘤位于中耳腔，侵犯内耳；(3).外耳道流脓：肿瘤阻塞咽鼓管及炎症反应引起慢性中耳炎；(4).外耳道肿物：晚期肿瘤沿外耳道生长，常因活检或挖耳出血。(5).眩晕：提示肿瘤可能侵及前庭。[23-25]大量文献报道，搏动性耳鸣和听力下降是GJT最常见的症状。本组4例病例中，3例出现搏动性耳鸣，4例都有不同程度的听力下降，4例鼓膜后或外耳道可见红色肿物。5.2神经系统表现(1).颈静脉孔综合征：肿瘤位于颈静脉孔并侵犯颅内，IX、X损伤表现为声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳、咽反射消失，即真性球麻痹，XI损伤表现为耸肩转颈无力，晚期可出现胸锁乳突肌和斜方肌萎缩；(2).周围面神经瘫痪：肿瘤侵犯面神经管，早期可表现刺激症状，晚期肿瘤压迫呈麻痹表现；(3).舌下神经麻痹：颈静脉球瘤向内下方生长侵蚀舌下神经管，表现为伸舌偏斜、舌肌萎缩；(4).其他神经：肿瘤侵犯至中颅窝，可出现Honer征、眼球外展受限、三叉神经感觉障碍等；(5).眼震、共济失调：侵犯半规管或小脑所致；(6).颅高压症状：说明肿瘤晚期压迫脑干或第四脑室引起脑脊液循环受阻。本组仅病例2有面神经、舌下神经麻痹表现。17 5.3神经内分泌表现小部分GJT为功能性，通过检测血尿儿茶酚胺及尿液中儿茶酚胺代谢物香草扁桃酸（VanillymandelicAcid,VM-A）水平帮助诊断，表现为心动过速、血压高、代谢紊乱等。本组4例病例，患者血压、心率正常，血、尿中儿茶酚胺水平均在正常范围。另外，恶性GJT可发生远处转移，主要有肺、肝脏、骨，从而出现相关系统的临床表现。6影像学表现除了典型的临床表现、常规的耳科检查，影像学检查对术前诊断意义重大。6.1CT表现高分辨CT主要用于明确病变骨质破坏情况，尤其早期病变，但其对软组织的显影不如MR。颈静脉孔区的病变表现为中高等密度并伴有颈静脉孔的扩大和周围骨质的破坏。早期可仅颈静脉孔边缘不规则，而由于人颈静脉孔大小差异大[26]，颈静脉孔扩大不能作为主要参考，随着肿瘤的增长，出现颈静脉窝、骨迷路、枕骨等破坏，向上至鼓室、乳突腔。起源于鼓岬的鼓室球体瘤，病变较局限，可伴有听骨链破坏。CT增强扫描呈富血供明显强化。本组4例病例中，颞骨岩部均有不同程度破坏，其中3例乳突骨质破坏，1例后颅窝骨质破坏，增强扫描有明显强化。6.2MRI表现MRI检查的价值除了判断病变性质，还能清晰显示肿瘤与周围组织如脑神经、颈动脉、乙状窦、硬脑膜等关系。GJT在T1WI呈等信号，T2WI肿瘤呈为等信号或稍高信号，而瘤内血管瘤空无信号，高低混杂，呈“盐和胡椒”征，少有钙化、囊变和坏死，增强后肿瘤明显强化。但当病变较大，可不典型，此时应注意动态[27]增强曲线，GJT表现为快升快降，说明病变血管丰富。本组4例病例中，1例呈典型“盐和胡椒”征；2例显示压迫或与乙状窦粘连；1例显示舌下神经明显受压。6.3DSA表现绝大部分GJT通过CT和MRI可基本明确，但对于少数不典型病例，仍有可能发生漏诊、误诊,而DSA对GJT可基本明确诊断。DSA表现肿瘤呈血管团影，18 染色明显，并有较多异常血管匍行，可见其供血动脉主要来自颈外动脉分支，以咽升动脉多见，还有耳后动脉、枕动脉上颌动脉等，巨大颈静脉球瘤者颈内动脉及椎动脉分支可能参与，故应先行颈总动脉及椎动脉造影。它不仅可以显示肿瘤形态、大小、数量，还能清晰显示肿瘤与供血动脉关系，为后续血管栓塞及手术[28]治疗作进一步参考。本组4例病例中，1例咽升动脉供血，1例枕动脉、耳后动脉供血，1例咽升动脉、耳后动脉供血，1例颈外动脉多分支供血，4例病例均未见颈内动脉参与供血。6.4I-MIBG显像间位腆代苄胍(Meta-iodobenzylguanidine,MIBG)和去甲肾上腺素有相近的摄取机制，二者相互竞争，通过嗜铬细胞膜上的转运蛋白入胞储存于神经内分[29]泌颗粒。标记过I的MIBG，通过放射核素显像，可作为功能性GJT或恶性GJT131123123转移的辅助诊断。目前主要有I-MIBG和I-MIBG，I-MIBG具有显像质量高、[30]123半衰期短等特点，在西方国家已广泛应用，但由于I制备需要加速器，国内131更多使用I-MIBG。而Koopmans等研究数据表明I-MIBG显像在HNPG中敏感性[31]不高(约44%)，这可能与VMAT-1(囊泡单胺转运蛋白：对肿瘤细胞MIBG胞内[32]转运起重要作用)在HNPG细胞低表达有关。6.5超声技术在GJT的诊断中极少使用超声技术，但对于首诊的巨大颈静脉球瘤曾有学者[33]报道，表现为低回声肿物，肿物内回声杂乱不均伴有与动脉一致的搏动。7鉴别诊断虽然影像技术使GJT的诊断水平有了很大提高，但由于该病少见，首诊时，对于颈静脉球瘤临床特征，应有所警惕，特别是搏动性耳鸣伴听力下降、外耳道或鼓膜后肿物、后组脑神经麻痹等，通过结合影像学检查以避免漏诊、误诊。国[34]内学者在对一组47例GJT统计发现，72.3%患者在首诊时被误诊为其他疾病。7.1Fisch分型A、B型与部分耳部疾病鉴别中耳炎：GJT本身常继发中耳炎，有耳道流脓、听力下降、耳鸣等，耳鸣多为非搏动性，但CT主要表现为鼓室黏膜增厚，乳突气房间隔密度增高，伴肉芽性或胆脂瘤者，还可见软组织影或骨质破坏，但边缘浓密、整齐，增强扫描无明显19 强化，可进一步鉴别。早期中耳癌：中耳癌十分罕见，但恶性度高，T1-T2期尚未累及颈静脉孔区，表现与慢性中耳炎相似，也有骨质破坏，脓液多带血性，至T2期可伴有面瘫，但病程短，发展快，MR增强扫描可加以区分，动态增强曲线表现为慢升慢降，CT[35]可见弥漫性软组织影伴不规则虫蚀样骨质破坏，中等强化。7.2Fisch分型C、D型与累及至颈静脉孔区疾病鉴别神经源性肿瘤：多为起源于颈静脉孔区第IX~XI的神经鞘瘤，以良性为主，其临床表现与肿瘤起源密切相关，以颈静脉孔综合征为典型，肿瘤进展后可压迫脑干甚至脑水肿。少有骨质破坏，MRIT2WI呈高信号，病变内有囊性变或坏死，[35]增强扫描强化不如GJT。脑膜瘤：很少累及颈静脉孔，多位于孔的上方，MR增强扫描可表现为典型的[36]“脑膜尾征”。中耳癌：T3期以后的中耳癌已侵及颈静脉孔区，除耳部表现外，已向周围扩展，如硬脑膜、腮腺、颞颌关节等。内淋巴囊肿瘤：恶性度较低，临床表现与GJT相似，二者难以鉴别，CT骨质破坏多为蜂窝状、虫蚀样，肿瘤内有点状骨组织影。MRI呈不混杂信号，亦可见[37]血管流空征象，常有坏死、囊变，增强扫描不均匀强化。8治疗及预后8.1血管栓塞治疗动脉栓塞已成为术前减少术中出血、提高术野清晰度，帮助完全切除病灶及抑制肿瘤生长的常规辅助治疗。超选择性动脉栓塞可使肿瘤血供减少80%，从而[38]手术出血量明显减少。常用的栓塞材料有明胶海绵、聚乙烯醇颗粒（PVA）及弹簧钢圈等。Onxy胶因其具有生物相容性好、弥散迅速等特点，而有更好等栓塞效果，近年已成为关注，但也有研究认为其相较传统材料可能会产生更高的并发[39]症，这可能与其粘度高、颗粒小，导致脑神经滋养血管再通困难有关。DSA明确瘤巢及供血动脉后，应尽可能超选择栓塞。肿瘤染色消失、供血动脉血流明显减并有逆流时可结束栓塞。当颈内动脉受肿瘤侵犯，术中不可避免的要处理颈内动脉或者需永久性栓塞20 者，必须先进行球囊阻断试验（BalloonOcclusionTest,BOT），以评估患者耐[40]受性及Willis环功能。约有6%无法耐受BOT，故应作为术前常规准备。而即使通过BOT者，在行永久性颈内动脉栓塞后，仍有可能出现脑循环功能障碍，梁熙[41]红等在对24例通过BOT者行永久性颈内动脉栓塞后，有2例出现迟发性脑缺血。故即使是规范的介入栓塞，仍不能完全避免栓塞后出现并发症，主要有穿刺部位假性动脉瘤、后组颅神经麻痹等，更甚者因栓塞颗粒返流或经“危险吻合”进入颈内动脉造成严重神经功能障碍。所以应超选择插管和栓塞，严格低压缓慢灌注，栓塞过程动态评估患者神经系统，以免误栓正常血管。8.2手术治疗8.2.1手术方式外科切除被认为是GJT治疗的首选，多于血管栓塞后24-72小时内施行。Fisch等对GJT的分型分类为手术方法提供了重要参考。Brackmann等的DeLaCruz分型[42]根据病变范围提出不同的手术径路。表5.DeLaCruz分型类型手术径路鼓室型外耳道径路鼓室-乳突型扩大乳突面神经径路颈静脉球型乳突-颈部径路（可能行局限性面神经改道）颈内动脉型颞下窝径路穿硬脑膜型颞下窝/颅内径路颅颈型枕骨髁径路迷走神经型颈部径路国内黄德亮等根据临床经验和研究亦总结出不同手术径路:局限于鼓室者经耳内入路；大多数A型和B型者经耳后入路；C型和部分D型者根据病变范围可经耳-颈、颅-颈、颅-耳-颈联合入路；侵犯至颈内动脉管水平段、颅中窝、颞下窝者，[43]经颅中窝-颞下窝入路；起源于迷走神经未累及颈静脉孔者经颈侧入路。除此，[44-45]国内外还有许多学者对手术方式改良做了相关研究。本组4例病例中，3例FischC型者皆采用耳-颈联合入路，1例FischB型者采用耳后入路。8.2.2手术结果21 Rohit等在一组53例FischC型和B型患者中统计，有83%者肿瘤完全切除，39%[46]术后出现不同程度脑神经损伤，10%者在随访过程中复发；Fayad等在对多中心回顾性分析中表示，81%者获得了完全切除，术后出现脑神经损伤的情况与肿瘤的分型有关，FischC4型以下者从8.7%-13%，FischC4型以上者明显增高，从[47]63.6%-81.8%，在平均26个月的随访中，有26.5%者复发。虽然肿瘤的复发与切除情况有关，但为了减少手术并发症，次全切除早在[48]1993年Jackson就已提出，近年已被越来越多的学者所实践，特别是对基础病较多的老年人及瘤体巨大而脑神经功能善存的年轻人群。Cosetti等在一份小样[49]本的随访中观察，仅有1/3次全切除者在6年内复发。然而还没有更多的报道来充分支持这样的治疗策略，还需要更多的实践加以考证。8.2.3并发症后组脑神经损伤：在所有后组脑神经中，以舌咽神经损伤最多见，而舌咽迷走神经损伤会出现声嘶、吞咽困难、饮水呛咳、咽反射消失等，易发生误吸导致肺部感染，必要时可留置胃管，并指导其吞咽功能锻炼。面神经麻痹：为尽可能切除肿瘤，术中常将面神经前移，可引起轻度面瘫；但当肿瘤严重侵蚀面神经，而需切除者，术后将完全面瘫，术后可通过神经端端吻合、神经移植、神经转接、跨面神经移植等方法修复面神经，目前舌下-面神经转接技术成熟，已发展出多中改良术式，在尽可能避免舌下神经功能损伤的同[50]时修复面神经。本组病例4，因术中面神经与肿瘤粘连明显予切除，后于随访后17个月行左面神经-舌下神经转接术，现面瘫H-B评级：III-IV级。脑脊液漏：分离肿瘤时可能导软脑膜撕裂，可利用肌瓣筋膜修复脑膜；当切除组织较多而出现死腔，可用腹壁脂肪组织填塞；咳嗽等原因出现的颅高压可能撕裂脑膜，术中应严密缝合、术后加压包扎；这些方法均能最大程度避免脑脊液[51]漏。本组4例病例皆填充术腔，防止脑脊液漏。[52]听功能损失：约80%左右患者术前已出现不同程度的听力下降，加上术中切除累及中耳、内耳的病变，大多数患者术后听功能损伤明显。本组病例3，术中剔除部分听骨，术后听力下降明显。除此外，术后还需警惕脑水肿、感染、心血管异常、组织缺血坏死等情况发生。对于功能性GJT，为防止围手术期致命性心律失常及循环不稳定，Teranishi22 认为应至少术前2周使用α受体阻滞剂并于术前1周行血管栓塞，以减少血中儿茶[53]酚胺浓度，同时应加强麻醉管理和术中护理，故需要多学科合作完成。8.3放射疗法放射疗法主要用于GJT病变广泛手术无法切除、年老体弱不宜手术、术后病变残留者。过去由于外照射放疗(ExternalBeamRadiotherapy,EBRT)范围大、敏感性不高等原因，一直饱受争议。近年，随着神经影像学、放疗技术的发展，立体定向放射治疗（StereotacticRadiotherapy,SRT）已成为GJT的一种新的治[54]疗理念。Ivan进行了一项869份病例的荟萃分析，将患者（多为FischC型以上）分为全切组、次全切除组、次全切除+放疗组和单纯放疗组，随访过程中四组的肿瘤控制率依次为86%、69%、71%、95%；在IX-XI神经损伤上，全切组要高[55]于单纯放疗组，而在XII神经损伤上没有统计学意义。这近乎与我们的传统观念相反，但考虑到所选研究的质量、控制变量的差异，还需要更多前瞻性研究继续评价。结论1.GJT是一种少见的头颈部副神经节瘤，多为良性，少数肿瘤具有功能性，可分泌儿茶酚胺，其发生与SDH基因突变有关，且可能有家族性，具有SDH基因突变者可能合并其他肿瘤，建议GJT患者常规行SDH基因检测。典型的临床表现和影像学检查可基本明确诊断。DSA对肿瘤血供的评估有很大的价值。病理诊断主要依靠光镜下表现和免疫组化。GJT需与中耳炎、中耳癌、神经鞘瘤、脑膜瘤等相鉴别。2.手术是主要的治疗手段，早期手术切除能减少并发症和复发率。对于完全切除困难者可选择次全切除以减少其术后并发症。术前血管栓塞是减少术中出血、抑制肿瘤生长的辅助治疗，为减少栓塞或结扎颈内动脉后的严重并发症，建议常规行球囊阻断试验。功能性GJT围手术期处理有所不同，建议术前应使用α受体阻滞剂并于术前1周血管栓塞。立体定向放射疗法成为GJT新的治疗手段，并发挥着越来越重要的作用。3.我科诊治该病的经验仍较少，还有较大的改善空间。研究时间短，纳入的样本量少，临床资料不够完善，随访时间不足，收集的部分文献年限较久及质量不佳，为此研究的局限性，我们将在各个方面继续改进，希望对认识该病有更大的帮助。23 参考文献[1]ChagasJFDS,PascoalMBN,AquinoJLBD,etal.MulticentricCervicalParaganglioma.RareCaseofFiveLocationsinOnePatient.CaseReportandLiteratureReview[J].InternationalJournalofOtolaryngology&Head&NeckSurgery,2014,03(2):82-88.[2]周建军，刘信基.颈静脉球瘤.国外医学脑血管疾病分册，1996,:4:356一360.[3]JayashankarN,SankhlaS.Currentperspectivesinthemanagementofglomusjugularetumors.[J].NeurologyIndia,2015,63(1):83-90.[4]WannaGB,SweeneyAD,HaynesDS,etal.ContemporaryManagementofJugularParagangliomas[J].OtolaryngologicClinicsofNorthAmerica,2015,48(2):331-341.[5]BaysalBE,FerrellRE,Willett-BrozickJE,etal.MutationsinSDHD,amitochondrialcomplexIIgene,inhereditaryparaganglioma.[J].Science,2000,287(5454):848-851.[6]Huai-XiangH,OlehK,MargitS,etal.SDH5,agenerequiredforflavinationofsuccinatedehydrogenase,ismutatedinparaganglioma.[J].Science,2009,325(325):1139-42.[7]NeumannHPH,ZoranE,BoedekerCC,etal.Clinicalpredictorsforgermlinemutationsinheadandneckparagangliomapatients:costreductionstrategyingeneticdiagnosticprocessasfall-out.[J].CancerResearch,2009,69(8):3650-6.[8]NellyB,AlbertoC,FrancescaS,etal.MAXmutationscausehereditaryandsporadicpheochromocytomaandparaganglioma.[J].ClinicalCancerResearchAnOfficialJournaloftheAmericanAssociationforCancerResearch,2012,18(10):2828-37.[9]BoedekerCC,ZoranE,StéphaneR,etal.HeadandneckparagangliomasinvonHippel-Lindaudiseaseandmultipleendocrineneoplasiatype2.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2009,94(6):1938-1944.24 [10]AbermilN,GuillaudbatailleM,BurnichonN,etal.TMEM127screeninginalargecohortofpatientswithpheochromocytomaand/orparaganglioma.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2012,97(5):E805-9.[11]GillAJ,PachterNS,AngelaC,etal.RenaltumorsassociatedwithgermlineSDHBmutationshowdistinctivemorphology.[J].AmericanJournalofSurgicalPathology,2011,35(10):1578-85.[12]FishbeinL,NathansonKL.Pheochromocytomaandparaganglioma:understandingthecomplexitiesofthegeneticbackground[J].CancerGenetics,2012,205(1-2):1-11.[13]CliftonblighR.Diagnosisofsilentpheochromocytomaandparaganglioma[J].ExpertReviewofEndocrinology&Metabolism,2014,8(1):47-57.[14]刘彤华,陈原稼,武莎菲,等.良性和恶性嗜铬细胞瘤的区别[J].中华病理学杂志,2004,33(3):198-202.[15]ChagasJFDS,PascoalMBN,AquinoJLBD,etal.MulticentricCervicalParaganglioma.RareCaseofFiveLocationsinOnePatient.CaseReportandLiteratureReview[J].InternationalJournalofOtolaryngology&Head&NeckSurgery,2014,03(2):82-88.[16]Al-MeftyO,TeixeiraA.Complextumorsoftheglomusjugulare:criteria,treatment,andoutcome.JNeurosurg[J].JournalofNeurosurgery,2003,97(6):1356-66.[17]BlumenfeldJ,CohenN,AnwarM,etal.Hypertensionandatumoroftheglomusjugulareregion.Evidenceforepinephrinebiosynthesis.[J].AmericanJournalofHypertension,1993,6(6):382-7.[18]廖建春.颈静脉球体瘤的手术解剖与临床[J].中华解剖与临床杂志,2013,18(6).[19]KotgirwarS,AthavaleS.MorphometricstudyofjugularforameninadultSouthIndianskulls[J].JournaloftheAnatomicalSocietyofIndia,2013,62(2):166-169.[20]FischU,MattoxD.Microsurgeryoftheskullbase[M].Thieme,1988.25 [21]JacksonCG,GlasscockME,NissenAJ,etal.Glomustumorsurgery:theapproach,results,andproblems.[J].OtolaryngologicClinicsofNorthAmerica,1982,15(4):897-916.[22]梁熙虹,陈光利,龚树生,等.搏动性耳鸣的CT和DSA[J].放射学实践,2011,26(3):256-259.[23]杜春发,刘晓民,徐德生,等.31例颈静脉球瘤的治疗和随访[J].中华神经外科杂志,2015,31(3):239-241.[24]WeiL,DaiC.Lesionsinvolvingthejugularforamen:clinicalcharacteristicsandsurgicalmanagement[J].ActaOto-Laryngologica,2015:565-571.[25]张秋,华清泉,江洋.颈静脉孔区肿瘤临床表现及影像学分析[J].中国耳鼻咽喉头颈外科,2010,17(5):229-231.[26]张兆刚.颞下窝A型入路的显微解剖学及临床应用研究[J].中国耳鼻咽喉颅底外科杂志,2014(4):310-314.[27]DaiYY,ShaY,ZhangF,etal.[Imagingdiagnosisofmassesintemporalboneassociatedwithpulsatiletinnitus].[J].ZhonghuaYiXueZaZhi,2013,93(33):2617-2621.[28]洪国斌,梁碧玲.颈静脉球瘤的MRI及DSA表现[C]//中华医学会第十三届全国放射学大会论文汇编(上册).2006:1023-1025.[29]李书强,张玉石,李汉忠.不同类型嗜铬细胞瘤/副神经节瘤病变特点及MIBG诊断价值[J].中华内分泌外科杂志,2014(6):506-508.[30]TaïebD,TimmersHJ,HindiéE,etal.EANM2012guidelinesforradionuclideimagingofphaeochromocytomaandparaganglioma[J].EuropeanJournalofNuclearMedicine,2012,39(12):1977-1995.[31]KoopmansK,JagerPI,KerstensM,etal.111In-octreotideissuperiorto123I-metaiodobenzylguanidineforscintigraphicdetectionofheadandneckparagangliomas.[J].JournalofNuclearMedicineOfficialPublicationSocietyofNuclearMedicine,2008,49(8):1232-7.[32]FottnerC,HelischA,AnlaufM,etal.6-18F-fluoro-L-dihydroxyphenylalaninepositronemissiontomographyissuperiorto123I-metaiodobenzyl-guanidine26 scintigraphyinthedetectionofextraadrenalandhereditarypheochromocytomasandparagangliomas:correlationwithvesicularmonoaminetranspor[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2010,95(6):2800-10.[33]QiZ,JiangY,FengF,etal.Ultrasoundcharacteristicsofaglomusjugularetumor.[J].JournalofNeuroimagingOfficialJournaloftheAmericanSocietyofNeuroimaging,2013,23(2):242-244.[34]盛宏申,黄德亮,韩东一,等.颈静脉球体瘤误诊分析[J].山东大学耳鼻喉眼学报,2008,22(2):120-122.[35]冀晓东,夏爽.颈静脉孔区及鼓室内颈静脉球瘤1例并文献复习[J].国际医学放射学杂志,2015(6):572-574.[36]刘忆,漆松涛,方陆雄,等.脑膜瘤“脑膜尾征”的影像分型及病理[J].中华神经外科杂志,2012,28(5):499-503.[37]BellD,GidleyP,LevineN,etal.Endolymphaticsactumor(aggressivepapillarytumorofmiddleearandtemporalbone):sinequanonradiology-pathologyandtheUniversityofTexasMDAndersonCancerCenterexperience[J].AnnalsofDiagnosticPathology,2011,15(2):117-23.[38]MustafaT,SertacY.Glomustumors:therapeuticroleofselectiveembolization.[J].JournalofCraniofacialSurgery,2004,15(3):497-505.[39]GaynorBG,MohamedSamyE,DanielJ,etal.IncidenceofcranialnervepalsyafterpreoperativeembolizationofglomusjugularetumorsusingOnyx.[J].JournalofNeurosurgery,2014,120(2):377-381.[40]宗登伟,郭晨阳,黎海亮,等.球囊暂时阻断颈内动脉在头颈部肿瘤切除中的应用[J].介入放射学杂志,2014,23(12):1041-1043.[41]梁熙虹,郭鹏德,丁宁,等.颈内动脉栓塞在头颈部相关疾病治疗中的临床应用[J].中华医学杂志,2015,95(30).[42]BrackmannDE，ArriagaMA．Surgeryforglomousandjugularforamentumors//BrackmannDE，SheltonC，ArriagaMA，Otologicalsurgery．2nded．Philadelphia：W．B．SaundersCo,2001：556-561．27 [43]黄德亮,杨伟炎,周定标,等.颈静脉球瘤的诊断与治疗[J].中华医学杂志,2002,82(20):1381-1384.[44]张力伟,王忠诚,于春江,等.经枕髁-颈突入路到达颈静脉孔区显微解剖学研究[J].中国临床解剖学杂志,2002,20(4):261-263.[45]GeorgeB,HuyPTB.SurgicalResectionofJugulareForamenTumorsbyJuxta--condylarApproachWithoutFacialNerveTransposition[J].ActaNeurochirurgica,2000,142(6):613-620.[46]Rohit,LaudaLA.Managementofjugularparagangliomas:theGruppoOtologi--coexperience.[J].Ontology&Neurotology,2004,25(5):797-804.[47]FayadJN,KelesBBrackmannDE.Jugularforamentumors:clinicalcharacter--isticsandtreatmentoutcomes.[J].Otologyandneurotology,2010,31(2):299-305.[48]JacksonCG.Basicsurgicalprinciplesofneurotologicskullbasesurgery.[J].Laryngoscope,1993,103(103):29-44.[49]MauraCosettiMD,ChristopherLinstromMD,GeorgeAlexiadesMD,etal.GlomusTumorsinPatientsofAdvancedAge:AConservativeApproach†[J].Laryngoscope,2008,118(2):270-274.[50]苏巧彤,都欣平,李永新.神经转接与跨面神经移植修复面神经的手术进展[J].中华耳科学杂志,2015(2):344-348.[51]倪鑫,夏寅.颈静脉球体瘤诊治策略[J].中国医学文摘:耳鼻咽喉科学,2010(1):7-9.[52]NarayanJ,SureshS.Currentperspectivesinthemanagementofglomusjugularetumors.[J].NeurologyIndia,2015,63(1):83-90.[53]TeranishiY,KohnoM,SoraS,etal.PerioperativeManagementofCatecholamine-SecretingGlomusJugulareTumors[J].JournalofNeurologicalSurgery,2014,75(1):e170-4.[54]SagerO,DincoglanF,BeyzadeogluM.Stereotacticradiosurgeryofglomusjugularetumors:currentconcepts,recentadvancesandfutureperspectives.[J].CnsOncol,2015,4(2):105-114.28 [55]IvanME,SughrueME,ClarkAJ,etal.Ameta-analysisoftumorcontrolratesandtreatment-relatedmorbidityforpatientswithglomusjugularetumors.[J].JournalofNeurosurgery,2011,114(5):1299-305.29 综述头颈部副神经节瘤摘要:头颈部是副神经节瘤好发的部位，其中以颈动脉体多见，其发生位置隐匿，早期发现困难，容易延误诊治。本文就其遗传背景、临床表现、肿瘤分型、诊疗方法及预后做一综述，以提高对头颈部副神经节瘤的认识。关键词：头颈部副神经节瘤（HeadandNeckParagangliomas，HNPG）；颈动脉体瘤（CarotidBodyTumor，CBT）；颈静脉球瘤（GlomusJugulareTumor，GJT）；迷走神经副神经节瘤（VagusParaganglia，VP）副神经节瘤（Paragangliomas，PG）是一组起源于神经嵴细胞的自主神经系统肿瘤。胚胎时期，神经嵴细胞从颅底向骨盆迁移，副神经节瘤可发生在迁移过程的任何部位,来源于头颈部者称为头颈部副神经节瘤（HeadandNeck[1]Paragangliomas，HNPG）,与副交感神经系统相关，少数具有内分泌功能。HNPG临床罕见，发病率约为1/100000，男女比例约1:3-1:4，可发生于任[2-3]何年龄段，平均年龄在41-47岁。可分为散发性和家族性，其中家族性约占[4]1/3。常见的HNPG有颈动脉体瘤（CarotidBodyTumor，CBT）、颈静脉球瘤（GlomusJugulareTumor，GJT）及迷走神经副神经节瘤（VagusParaganglia，[5]VP）等，其中颈动脉体瘤最常见，约占2/3。HPNG多为良性，生长缓慢，早期发现困难，当出现临床症状时，肿瘤多已较大，并累及周围重要结构，给治疗带来一定困难。随着近年来遗传学方面的研究、诊治策略水平的提高，人们对其认识越来越深入和完善，下面就此展开综述。1遗传学背景近年来，国内外有大量关于HNPG致病基因方面的研究，尤其是琥珀酸脱氢酶（SuccinateDehydrogease，SDH）基因突变。SDH又称线粒体复合物II，在三羧酸循环酸的转化和呼吸链中起重要作用，由A、B、C、D四个亚单位构成，SDH相关基因突变影响酶活性，对HNPG发生起重要作用。Baysal等在PG患者中发现SDH的D亚单位、C亚单位、琥珀酸脱氢酶组装因子2(SuccinateDehydrogenaseComplexAssemblyFactor2，SDHAF2)及B30 [6-9]亚单位以及基因突变，且均为常染色体显性遗传，Pasini等发现携带有SDHD[9-10]突变基因的患者发生HNPG的可能性很高，约为91％～98％。另外Nuemann等在对106例HNPG患者中分析，SDHB和SDHD突变携带者分别占9．4％和25．5%，并且其中3例恶性患者均携带SDHB基因突变，这可能提示SDHB基因突变患者可[8,11]能存在恶变风险。另外部分研究发现VHL、TMEM127、MAX、MEN-2基因突变等[9,12-13]也可能与HNPG发生有关。这些遗传学研究对于患者及近亲的疾病筛查和预后有很大意义，通过随访可以早期发现、早期干预，从而降低致残率和复发率，[14]Burnichon等研究认为基因筛查可以比通过出现临床症状后诊断提早10年。2临床表现HNPG以局部症状及肿块为主要临床表现，恶性、功能性或晚期肿瘤可出现全身症状。局部表现因肿瘤发生的位置不同而有差异。颈动脉体瘤：表现为颈部无痛性、实质性肿物，部分可有头晕、视物模糊等脑缺血症状，可于下颌角下方、胸锁乳突肌深面扪及搏动性肿物，少数有震颤和杂音。肿瘤晚期累及第IX-XII脑神经，可出现吞咽困难、声音嘶哑、耸肩无力、舌肌萎缩和Horner征；颈静脉球瘤：以搏动性耳鸣、听力下降、外耳道或鼓膜后红色肿物等耳部症状为主要表现，可伴有面神经瘫痪。随着肿瘤继续生长，亦可出现第IX-XII脑神经麻痹，肿瘤晚期扩展至颅内，可危及生命；迷走神经副神经节瘤：与颈动脉体瘤一样可于颈部触及肿物，但无搏动性，以声音嘶哑为主要症状。Neskey等研究统计，颈静脉球瘤出现神经麻痹比例最高（39-40%），颈[15-16]动脉体瘤约4-22%，迷走神经副神经节瘤约25-36%；鼻腔、眶内、喉部等极少见HNPG偶有报道，以各自局部症状、体征为主要表现。[11,17]另外，约3-5%的HNPG为恶性，并且多见于携带SDHB基因突变者，目前肿瘤良恶性仍以是否发生转移为主要依据，以局部淋巴结多见（约68.6%），[18-19][20]肺部、肝脏、骨组织等也有发现。功能性HNPG所占比例少于5%，除局部表现外，还因分泌大量儿茶酚胺而出现心动过速、高血压表现。3肿瘤分型目前国际对各类HNPG有不同的分型分类方法，其中以针对颈动脉体瘤的[21-22]Shamblin(表1)和颈静脉球瘤的Fisch分型（表2）最常用。31 表1.Shamblin分型病变描述类型I型（局限型）肿瘤位于颈动脉分叉处外膜。粘连程度轻，手术易分离II型（包裹型）肿瘤包绕神经和血管生长，分叉处粘连较紧，但不累及血管中内膜，分离较困难，有损伤神经的风险III型（巨块型）肿瘤生长超出颈动脉分叉范围，可压迫颈部血管、神经、气管和食管，手术难度大，常需要颈动脉切除和血管重建表2.Fisch分型病变范围类型A型起源于鼓岬鼓室神经丛，局限于鼓室内B型起源于下鼓室鼓室小管，局限于鼓室及乳突，迷路下区骨质未破坏C型起源于颈静脉球顶(穹窿部)，侵及迷路下区及周围C1侵犯颈动脉管外口，颈内动脉未累及C2破坏颈内动脉管垂直段C3侵及颈内动脉管水平段，破裂孔未受累C4侵及破裂孔，进一步至颈内动脉海绵窦段D型扩展至颅内，根据是否破坏硬脑膜，分为硬膜外型(De)或硬膜内型(Di)De1后颅窝硬膜推移＜2cmDe2后颅窝硬膜推移≥2cm，小脑幕可被向上推移Di1破入硬膜内＜2cm，脑干未受累Di2破入硬膜内＜2cm，脑干受累，需二期手术Di3手术无法切除4诊断4.1影像学诊断目前解剖成像仍是术前评估肿瘤局部病变最常用的方式，如螺旋CT、MR，但它们也有各自优缺点。由于CT对骨组织的显示良好，使其在评估肿瘤对鼓室、颈静脉孔区骨质破坏上较MR有优势；而MRI可以提供良好的组织对比度，典型的副神经节瘤因肿瘤血管丰富，瘤体内血管流空形成混杂信号，从而表现为典型的“盐和胡椒征”，由于血管流空效应，颈内动静脉与肿瘤的位置关系和包裹程度以及32 血管腔受压变形情况均能较好的展示。CTA三维重建亦能形象的展示肿瘤范围及其与血管的关系。DSA能明确肿瘤的血供来源，是否与颈内动脉、椎动脉形成交通支，通过球囊阻断试验评估大脑侧支循环功能，并可选择性的行术前肿瘤供血[15]动脉栓塞。无创、廉价的B超常在怀疑颈动脉体瘤时使用。全身功能显像在基因突变或家族性HPNG中可能发现其他病变，I-MIBG显像对于HNPG虽然特异性高，但敏感性较低（约30-40%），它在HNPG评价上有限，更多的被用来在放射性核素[20，23]治疗前评估示踪剂对肿瘤的亲和力。最近研究发现，生长抑素受体显像[24-25]（SomatostatinReceptorScintigraphy,SRS）可具有更高的敏感性。正电子发射计算机断层扫描（Positron-emissionTomography，PET）因其在发现微1818小病变或转移灶上的优势运用越来越广泛，氟-左旋多巴（F-fluorodihydroxy-18-phenylalanine，F-DOPA）PET在检测SDH基因相关性HNPG有很高的敏感性（大[20,26]68于95%）。Sharma在一项小样本研究中表示，Ga-DOTANOC(与奥曲肽结合的萘基丙氨酸)-PET／CT对于未知遗传结果的HNPG在病变多发性和远处转移上的[27]评价也优于CT、MR和I-MIBG显像，故一些学者认为功能显像应成为CT/MR诊断[28-29]HNPG的补充，尤其是疑似患者。4.2病理诊断HNPG大体标本似血管肉芽组织，无明显包膜，质较脆，周围富集毛细血管，易出血。镜下典型者由上皮样主（瘤）细胞成团，呈蜂窝状排列，细胞质丰富，核分裂不明显，有支持细胞外绕；周围血管丰富，壁厚，而瘤巢内血管呈薄壁血窦；其间尚有施万细胞、神经纤维。免疫组化对正确诊断该病起重要作用，主细胞表现为神经内分泌特征，其中NSE、CgA为神经内分泌细胞特异表现，SY为神经组织标志，S-100蛋白标记支持细胞，而CK(pan)、EMA呈阴性。目前仍没有组织学、细胞学、免疫组织化学、分子学作为肿瘤的可靠指标,[30]仍以转移作为恶性的诊断标准。对于没有接受后续治疗或者疗效不理想的HNPG患者，若只能通过出现转移才能明确肿瘤为恶性，多为时已晚。然而最近一些新的研究也许可以预测肿瘤的转移潜能，如血浆甲氧酪胺含量高、高Ki67指数/核分裂计数、过表达的缺氧诱导因子α，或者肿瘤中变异羧肽酶E的mRNA拷贝量[31-36]极高，代谢组学将在预测肿瘤行为上成为一个新兴领域。33 5治疗及预后HNPG的主要治疗手段有手术、术前血管栓塞、放射治疗，放射治疗包括立体定向放射治疗（StereotacticRadiotherapy，SRT）和外照射放疗(ExternalBeamRadiotherapy,EBRT)。各种化疗及肽受体放射性核素治疗（PeptideReceptorradionuclideTherapy，PRRT）的疗效尚不明确。由于HNPG缓慢的生长史，在明确任何治疗疗效前，长期的随访是十分必要的。5.1手术治疗在尽可能的情况下，完整的切除肿瘤被许多人认为是最好的治疗选择，以避免肿瘤的进一步生长以及将来可能发生转移，而怀疑HNPG者，活检并不推荐，因为可能造成严重出血。总体上，完全切除（GrossTotalResection,GTR）处于一个较低的手术死亡率（0%-2%），然而手术出血、脑血管和神经功能的障碍（面瘫、吞咽和言语问题等）以及听功能损失等问题仍难以避免，术后常常需要一些辅助治疗来提高吞咽功能和改善声嘶，复杂的神经功能缺失达到基本康复多在年轻患者，而老年人康复的可能性极小，因此应充分评估手术禁忌症和适应症[5,16,37]。另外，因HNPG的发生位置不同其手术特点、疗效及并发症也有所差异，下面对其阐述。5.1.1颈动脉体瘤（CBT）绝大部分的CBT手术能完全切除，但由于颈动脉本身受侵及周围重要血管神经结构的处理常术中大量出血，尤其是ShamblinIII型，可能还需要血管重建。为了减少术中出血，术前血管栓塞已广泛使用，但有少数报道表明其可能效果不[38-39]明显并有可能增加脑卒中风险,所以它的效用仍用争议。CBT手术发生短暂性脑缺血和脑卒中可能性是所有HNPG中最高的，过去（1995年）一项数据统计，术[40]后发生率达6.8%，近年来随着围手术期准备及手术水平的提高，发生率在0%-[41-42]4.8%。另外，由于颈动脉体具有压力感受器功能，切除后可能出现血压不稳，尤其是双侧切除者，需警惕压力感受器调节失调综合征发生，表现为血压升高和[43]心动过速，故需要分次切除。5.1.2颈静脉球瘤（GJT）对侧颅底的暴露是GJT手术的最大挑战，GJT是所有HNPG最难以被完整切除的34 肿瘤。一项在2011年发表的荟萃分析估计肿瘤的控制率在完全切除组和次全切除组中分别为86%和69%，而完全切除组在术后脑神经麻痹、听力损失上则升高明显，[44]脑脊液漏、颅内感染、脑卒中等则不明显。对于FischA、B型，在肿瘤完全切除率和术后并发症较FischC、D型，部分听力损失者可通过听骨链重建提高听功能。Forrest等对80例手术切除的FischA、B型者统计分析，治愈达92.5%，仅有[45]一例出现暂时性面神经麻痹。5.1.3迷走神经副神经节瘤（VP）VP的手术治愈率也很高，然而神经系统损伤的风险较CBT高，最受影响的神经是迷走神经本身，术后出现麻痹的比例大于90%，其他后组脑神经（大部分为[46-47]XI神经）麻痹发生率在23%-61%，面神经麻痹在15%-17%。其他并发症如脑脊[48]液漏、脑卒中、颅内感染则分别为2.6%、2.2%和0.4%。5.2放射治疗曾经，放疗因其对正常神经和骨组织的过多暴露而导致放射性并发症为人们所诟病。然而，大部分放疗后产生严重并发症的HNPG患者，其所接受的剂量多在55-65Gy。另一方面,没有多少证据表明，高于45Gy的吸收剂量能提高肿瘤控制率，[49]而45Gy的剂量所发生的严重并发症可忽略不计。立体定向放射治疗由于对周围正常组织的损伤较常规放疗小，而受到越来越多的关注。Suarez等对2042例GJT和VP患者接受手术、SRT和EBRT后结果进行系统分析，评价指标主要包括肿瘤控制率、主要并发症发生率。在肿瘤控制率方面，SRT、EBRT、手术治疗分别为93.7%、78.2%、89.1%，SRT中没有死亡病例报道，继发于EBRT和手术的死亡率分别为2%和1.6%；关于脑神经麻痹，手术后比术前增加了81.6%，而SRT和EBRT较治疗前分[48]别减少了8.8%和4.1%。对于功能性HNPG，其主细胞胞质内含有儿茶酚胺分泌颗粒。放射治疗后，主细胞仍有残留，儿茶酚胺的分泌在放疗后仍持续存在。因此，功能性HNPG患者还是要以手术为首选。5.3恶性HNPG治疗关于恶性HNPG的数据极少，目前认为手术加放疗优于单纯手术治疗，年轻患[19]者（小于40岁）治疗效果更好，整体5年生存率在84%左右。另外，化疗、抗[19,50-51]血管生成治疗、肽受体放射性核素治疗等在恶性HNPG患者中也有报道。35 6随访在散发性HNPG，已有学者提出于前2年每年行一次MR检查,然而复发的风险大[5,52]部分情况是在术后多年（平均时间8.2年）；对于CBT,有学者建议在治疗后[53][5]前5年每年行一次颈部B超；对于功能性HNPG者，则应持续10年监测生化指标。在家族性HNPG中，SDH基因突变携带者开始随访的年龄应较其家族中年龄最小患者还要早10年，包括每年的临床和生化评估，每2年一次颈部B超或[5,54]CT/MR，有条件者，可行功能成像以补充，它对筛查多发性病变有一定意义，但功能成像评估效果还未经长期随访予以证实。7总结HNPG是一种罕见的头颈部肿瘤，大多为良性、无功能性，部分具有遗传性，可能与SDH基因突变有关。典型的临床表现和影像学检查可基本明确诊断。遗传性HNPG患者近亲SDH基因筛查可以早期发现肿瘤。恶性肿瘤的判断仍以发生转移为标准，功能成像对发现多发性病变或恶性有很大价值。手术是治疗HNPG的主要手段，放射治疗作用越来越大。并发症包括脑神经麻痹、脑卒中、听力损失、脑脊液漏等，不同类型HNPG治疗后发生并发症情况有所差异。HNPG疾病复杂，其诊治需要耳鼻咽喉头颈外科、神经外科、内分泌科及其他辅助科室共同合作完成。36 参考文献[1]FishbeinL,NathansonKL.Pheochromocytomaandparaganglioma:underst--andingthecomplexitiesofthegeneticbackground[J].CancerGenetics,2012,205(1-2):1-11.[2]BaysalBE.Hereditaryparagangliomatargetsdiverseparaganglia.[J].JournalofMedicalGenetics,2002,39(9):617-622.[3]PapaspyrouK,MannWR.Managementofheadandneckparagangliomas:reviewof120patients.[J].Head&Neck,2009,31(3):381–387.[4]BoedekerCC,HensenEF,NeumannHPH,etal.Geneticsofhereditaryheadandneckparagangliomas.[J].Head&Neck,2014,36(6):907-916.[5]KonstantinosP,TorstenM,HeidiR,etal.Headandneckparagangliomas:Reportof175patients(1989-2010).[J].Head&Neck,2012,34(5):632-7.[6]BaysalBE,FerrellRE,Willett-BrozickJE,etal.MutationsinSDHD,amitochondrialcomplexIIgene,inhereditaryparaganglioma.[J].Science,2000,287(5454):848-851.[7]Huai-XiangH,OlehK,MargitS,etal.SDH5,agenerequiredforflavinationofsuccinatedehydrogenase,ismutatedinparaganglioma.[J].Science,2009,325(325):1139-42.[8]NeumannHPH,ZoranE,BoedekerCC,etal.Clinicalpredictorsforgermlinemutationsinheadandneckparagangliomapatients:costreductionstrategyingeneticdiagnosticprocessasfall-out.[J].CancerResearch,2009,69(8):3650-6.[9]NellyB,AlbertoC,FrancescaS,etal.MAXmutationscausehereditaryandsporadicpheochromocytomaandparaganglioma.[J].ClinicalCancerResearchAnOfficialJournaloftheAmericanAssociationforCancerResearch,2012,18(10):2828-37.[10]PasiniB,StratakisCA.SDHmutationsintumorigenesisandinheritedendocrinetumours:lessonfromthephaeochromocytoma–paragangliomasyndromes[J].JournalofInternalMedicine,2009,266(1):19-42.[11]BurnichonN,RohmerVL.Thesuccinatedehydrogenasegenetictestinginalarge37 prospectiveseriesofpatientswithparagangliomas.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2009,94(8):2817-2827.[12]BoedekerCC,ZoranE,StéphaneR,etal.HeadandneckparagangliomasinvonHippel-Lindaudiseaseandmultipleendocrineneoplasiatype2.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2009,94(6):1938-1944.[13]AbermilN,GuillaudbatailleM,BurnichonN,etal.TMEM127screeninginalargecohortofpatientswithpheochromocytomaand/orparaganglioma.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2012,97(5):E805-9.[14]BurnichonN,RohmerVL.Thesuccinatedehydrogenasegenetictestinginalargeprospectiveseriesofpatientswithparagangliomas.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2009,94(8):2817-2827.[15]OffergeldC,BraseIC,YaremchukIS,etal.Headandneckparagangliomas:clinicalandmoleculargeneticclassification[J].Clinics,2012,67(3):19–28.[16]NeskeyDM,HatoumG,ModhR,etal.Outcomesaftersurgicalresectionofheadandneckparagangliomas:areviewof61patients.[J].SkullBase,2011,21(3):171-176.[17]MariamJ,JamesW,EleanorR,etal.EvaluationofSDHB,SDHDandVHLgenesusceptibilitytestingintheassessmentofindividualswithnon-syndromicphaeochromocytoma,paragangliomaandheadandneckparaganglioma.[J].ClinicalEndocrinology,2013,78(6):898-906.[18]LeeJH,FrankB,LucyHyndsK,etal.NationalCancerDataBasereportonmalignantparagangliomasoftheheadandneck.[J].Cancer,2002,94(3):730–737.[19]MoskovicDJ,SmolarzJR,StanleyD,etal.Malignantheadandneckparagangliomas:isthereanoptimaltreatmentstrategy?[J].Head&NeckOncology,2010,2(2):1-8.[20]TaïebD,KaliskiA,BoedekerCC,etal.Currentapproachesandrecentdevelopmentsinthemanagementofheadandneckparagangliomas.[J].EndocrineReviews,2014,35(5):795-819.38 [21]ShamblinWR,RemineWH,ShepsSG,etal.Carotidbodytumor(chemodectoma).Clinicopathologicanalysisofninetycases.[J].AmericanJournalofSurgery,1971,122(6):732-9.[22]FischU,MattoxD.Microsurgeryoftheskullbase[M].Thieme,1988.[23]TaïebD,VaroquauxA,ChenCC,etal.CurrentandFutureTrendsintheAnatomicalandFunctionalImagingofHeadandNeckParagangliomas[J].SeminarsinNuclearMedicine,2013,43(6):462-473.[24]TimmersHJLM,TaiebD,PacakK,Currentandfutureanatomicalandfunctionalimagingapproachestopheochromocytomaandparaganglioma.[J].Hormoneandmetabolicresearch=Hormon-undStoffwechselforschung=Hormonesetmétabolisme,2012,44(5):367-372.[25]Anne-PauleGR,AuroreCP,ClaireH,etal.Imagingwork-upforscreeningofparagangliomaandpheochromocytomainSDHxmutationcarriers:amulticenterprospectivestudyfromthePGL.EVAInvestigators.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2013,98(1):E162-E173.[26]SophieGabriel,EliseM.Blanchet,SebagF,etal.Functionalcharacterizationofnonmetastaticparagangliomaandpheochromocytomaby18F-FDOPAPET:focusonmissedlesions[J].ClinicalEndocrinology,2013,79(2):170–177.[27]SharmaP,ThakarA,SumanKCS,etal.68Ga-DOTANOCPET/CTforbaselineevaluationofpatientswithheadandneckparaganglioma.[J].JournalofNuclearMedicineOfficialPublicationSocietyofNuclearMedicine,2013,54(6):841-847.[28]TimmersHJLM,ChenCC,CarrasquilloJA,etal.Comparisonof18F-fluoro-L-DOPA,18F-fluoro-deoxyglucose,and18F-fluorodopaminePETand123I-MIBGscintigraphyinthelocalizationofpheochromocytomaandparaganglioma.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2009,94(94):4757-67.[29]BlanchetEM,MartucciV,PacakK.PheochromocytomaandParaganglioma:CurrentFunctionalandFutureMolecularImaging[J].FrontiersinOncology,2012,1(1):58.39 [30]OliverG,CatherineDM,AurelP,etal.Malignantpheochromocytomasandparagangliomas:adiagnosticchallenge.[J].LangenbecksArchivesofSurgery,2012,397(2):155-177.[31]GraemeE,LendersJWM,GabrieleS,etal.Plasmamethoxytyramine:anovelbiomarkerofmetastaticpheochromocytomaandparagangliomainrelationtoestablishedriskfactorsoftumoursize,locationandSDHBmutationstatus.[J].EuropeanJournalofCancer,2012,48(11):1739–1749.[32]MirkoP,AleksanderP,MatthiasK,etal.Analysisofplasma3-methoxytyramine,normetanephrineandmetanephrinebyultraperformanceliquidchromatography-tandemmassspectrometry:utilityfordiagnosisofdopamine-producingmetastaticphaeochromocytoma.[J].AnnalsofClinicalBiochemistry,2013,50(Pt2):147-55.[33]PierreDW,LuigiO,FrancoisR,etal.Malignantpheochromocytoma:newmalignancycriteria.[J].LangenbeckSArchivesofSurgery,2011,397(2):239-46.[34]PinatoDJ,RamachandranR,ToussiSTK,etal.ImmunohistochemicalmarkersofthehypoxicresponsecanidentifymalignancyinphaeochromocytomasandparagangliomasandoptimizethedetectionoftumourswithVHLgermlinemutations.[J].BritishJournalofCancer,2013,108(2):429-37.[35]SpanPN,RaoJU,OudeOphuisSB,etal.Overexpressionofthenaturalantisensehypoxia-induciblefactor-1alphatranscriptisassociatedwithmalignantpheochromocytoma/paraganglioma.[J].EndocrineRelatedCancer,2011,18(3):323-31.[36]MurthySRK,KarelP,YPengL.CarboxypeptidaseE:elevatedexpressioncorrelatedwithtumorgrowthandmetastasisinpheochromocytomasandothercancers.[J].Cellular&MolecularNeurobiology,2010,30(8):1377-81.[37]ObholzerRJ,HornigoldR,ConnorS,etal.Classificationandmanagementofcervicalparagangliomas.[J].AnnalsoftheRoyalCollegeofSurgeonsofEngland,2011,93(8):596-602.40 [38]ZeitlerDM,GlickJEG.Preoperativeembolizationincarotidbodytumorsurgery:isitrequired?[J].AnnalsofOtologyRhinology&Laryngology,2010,119(5):279-283.[39]FruhmannJ,GeiglJB,KonstantiniukP,etal.ParagangliomaoftheCarotidBody:TreatmentStrategyandSDH-geneMutations[J].EuropeanJournalofVascular&EndovascularSurgerytheOfficialJournaloftheEuropeanSocietyforVascularSurgery,2013,45(5):431-436.[40]AnandVK,AlemarGO,SandersTS.Managementoftheinternalcarotidarteryduringcarotidbodytumorsurgery.[J].Laryngoscope,1995,105(1):231-5.[41]SajidM,HamiltonGD.Amulticenterreviewofcarotidbodytumourmanagement.[J].EuropeanJournalofVascular&EndovascularSurgerytheOfficialJournaloftheEuropeanSocietyforVascularSurgery,2007,34(2):127-30.[42]MakeieffM,RaingeardI,AlricP,etal.Surgicalmanagementofcarotidbodytumors[J].AnnalsofSurgicalOncology,2008,15(8):2180-6.[43]蒋京军,张学民,李伟,等.双侧颈动脉体瘤的手术治疗[J].中华普通外科杂志,2015,30(1).[44]IvanME,SughrueME,ClarkAJ,etal.Ameta-analysisoftumorcontrolratesandtreatment-relatedmorbidityforpatientswithglomusjugularetumors.[J].JournalofNeurosurgery,2011,114(5):1299-305.[45]ForestJ3,JacksonC,McgrewB.Long-termcontrolofsurgicallytreatedglomustympanicumtumors.[J].Otology&Neurotology,2001,22(2):232-236.[46]KollertM,MinoviAA,DrafW,etal.Cervicalparagangliomas-tumorcontrolandlong-termfunctionalresultsaftersurgery.[J].SkullBaseSurgery,2006,16(4):185-91.[47]ZanolettiE,MazzoniA.Vagalparaganglioma.[J].SkullBaseSurgery,2006,16(16):161-7.41 [48]SuárezC,RodrigoJP,BödekerCC,etal.Jugularandvagalparagangliomas:Systematicstudyofmanagementwithsurgeryandradiotherapy.[J].Head&Neck,2013,35(8):1195-204.[49]SuárezC,Fernández-AlvarezV,NeumannHPH,etal.Moderntrendsinthemanagementofheadandneckparagangliomas[J].Europeanarchivesofoto-rhino-laryngology:officialjournaloftheEuropeanFederationofOto-Rhino-LaryngologicalSocieties(EUFOS):affiliatedwiththeGermanSocietyforOto-Rhino-Laryngology-HeadandNeckSurgery,2015,272(12):3595-3599.[50]JoshuaAM,ShereenE,AsaSL,etal.Rationaleandevidenceforsunitinibinthetreatmentofmalignantparaganglioma/pheochromocytoma.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2009,94(1):5-9.[51]ZovatoS,KumanovaA,DemattèS,etal.Peptidereceptorradionuclidetherapy(PRRT)with177Lu-DOTATATEinindividualswithneckormediastinalparaganglioma(PGL).[J].Hormone&MetabolicResearch,2012,44(5):411-414.[52]JacksonC,McgrewB,ForestJ,etal.Lateralskullbasesurgeryforglomustumors:long-termcontrol.[J].Ontology&Neurotology,2001,22(3):377-382.[53]FruhmannJ,GeiglJB,KonstantiniukP,etal.ParagangliomaoftheCarotidBody:TreatmentStrategyandSDH-geneMutations[J].EuropeanJournalofVascular&EndovascularSurgerytheOfficialJournaloftheEuropeanSocietyforVascularSurgery,2013,45(5):431-436.[54]WilliamF.Young,Jr,AbbieL.Abboud.Paraganglioma—AllintheFamily[J].JournalofClinicalEndocrinologys&smetabolism,2006(3):790-792.42 致谢即将告别这短暂的一年研究生学习阶段，籍此论文完成之际，我想向在学习、工作和生活中帮助过我的师长及朋友表示最衷心的感谢！首先，真挚的感谢我的导师叶青教授。本文是在叶老师的悉心指导下完成，当我遇到困难时，您给了我许多建议并使问题得到解决；在临床实践中，您总是耐心的指导我，并给予了我许多学习机会，使我获益匪浅；除了工作、学习，您更教导了我该如何做人。您正直宽容的为人、高尚的医德、精湛的医术、渊博的知识、严谨的治学态度、审慎的工作作风，永远是我学习的榜样！同时，要衷心的感谢耳鼻咽喉头颈外科以及轮转科室的全体老师们，在临床学习过程中你们给了我热心及无私的指导，给了我许多动手操作的机会，使我的专业理论、临床实践水平得到了很大的提高。还要感谢我的王晓燕师姐、郑昊师兄、陈嘉菲师姐、陈志伟师兄、王辉师兄、霍玉廷师姐，你们在论文指导、临床生活中，给了我许多关怀及帮助。感谢同门俞永铭、王锦秀、孙真臻、陈翔辉、李晶，师弟林炳榜、李玲国，这一年来，我们互相帮助、学习，相处过程中也收获了许多快乐。感谢陈贤明、黄建民教授，在繁忙的工作之余为我评阅论文并予进行指导。感谢各位专家、教授不辞辛劳参加我的论文答辩和批评指正。最后，还要感谢我的家人及朋友们，你们是我工作、学习和生活的坚强后盾，你们给予了我无私和全力的支持，谢谢！43