老年高血压病患者动态血压参数与认知功能损害的关系研究

《老年高血压病患者动态血压参数与认知功能损害的关系研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

分类号：R544.1学校代码：10392学科专业代码：105101学号：20130177硕士学位论文老年高血压病患者动态血压参数与认知功能损害的关系研究TheRelationshipbetweenParametersofAmbulatoryBloodPressureMonitoringandCognitiveImpairmentinElderlyHypertensivePatients学位类型：临床医学硕士所在学院：省立临床医学院申请人姓名：林敏学科、专业：内科学（心血管）导师：朱鹏立教授研究起止日期：2014年4月至2015年2月答辩委员会主席：洪华山教授答辩日期：2015年6月5日二○一五年六月 福建医科大学硕士学位论文目录缩略词表....................................................................................................1中文摘要....................................................................................................2英文摘要....................................................................................................4前言.........................................................................................................6对象与方法................................................................................................8结果...........................................................................................................14讨论...........................................................................................................31结论...........................................................................................................36参考文献..................................................................................................37附录...........................................................................................................42文献综述..................................................................................................46致谢.......................................................................................................56 福建医科大学硕士学位论文缩略词表英文缩写英文全名中文名称ABPMambulatorybloodpressuremonitoring动态血压监测averagerealvariabilityofdiastolicbloodDBPARV真实舒张压变异性pressureDBPCVdiastolicbloodpressurecoefficientvariation舒张压变异系数DBPSDdiastolicbloodpressurestandarddeviation舒张压标准差DBPwSDdiastolicbloodweightedstandarddeviation舒张压加权标准差HbA1chaemoglobinA1c糖化血红蛋白LDL-Clow-densitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白胆固醇MMSEmini-mentalstateexamination简易精神状态检查MoCAmontrealcognitiveassessment蒙特利尔认知评估averagerealvariabilityofsystolicbloodSBPARV真实收缩压变异性pressureSBPCVsystolicbloodpressurecoefficientvariation收缩压变异系数SBPSDsystolicbloodpressurestandarddeviation收缩压标准差systolicbloodpressureweightedstandardSBPwSD收缩压加权标准差deviation1 福建医科大学硕士学位论文老年高血压病患者动态血压参数与认知功能损害的关系研究中文摘要目的调查高血压病患者认知和血压状况，探讨动态血压中血压昼夜节律及血压变异参数与认知功能损害的关系。方法2014年4月至2015年2月，收集福建省立医院原发性高血压病患者346例及同时参加体检的非高血压病者72例为研究对象，完成基本资料收集、体格检查、实验室检查，动态血压监测获得血压昼夜节律和血压变异性参数，简易精神状态检查（MMSE）量表和蒙特利尔认知评估（MoCA）量表评价认知功能，有序logistic回归分析探讨血压昼夜节律及血压变异性对认知功能的影响。结果1.高血压组的MMSE总分27.7±2.4分、MoCA总分24.5±3.6分，对照组MMSE总分28.7±1.4分、MoCA总分25.9±3.1分；高血压组的认知总分、定向力、计算力、语言能力、视空间执行能力、抽象力和延迟回忆能力均低于对照组，差异有统计学意义（P均＜0.05）。2.高血压病患者MMSE测得认知障碍患病率1.5%；MoCA测得认知障碍患病率则54.6%；不同性别和文化程度组认知功能有显著差异（P均＜0.05），是否合并糖尿病组认知功能的差异无统计学意义（P＞0.05）。3.不同年龄段高血压病患者收缩压下降率、舒张压标准差（DBPSD）和真实收缩压变异性（SBPARV）的组间差异有统计学意义（P均＜0.05），不同性别、是否合并糖尿病组间认知功能差异均无统计学意义（P均＞0.05）。4.老年高血压病患者，认知障碍组的降压药物积分、夜间收缩压均值高于认知正常组，收缩压下降率、舒张压下降率及平均压下降率均低于认知正常组，组间差异有统计学意义（P均＜0.05）；收缩压加权标准差（SBPwSD）、舒张压加权标准差（DBPwSD）、真实收缩压变异性（SBPARV）、真实舒张压变异性（DBPARV）组间均未见明显差别（P均＞0.05）。2 福建医科大学硕士学位论文5.偏相关分析发现，夜间收缩压均值与延迟回忆能力负相关（r＝﹣0.201，P＜0.05）；收缩压下降率与语言能力正相关（r＝0.247，P＜0.05）；舒张压下降率与抽象能力正相关（r＝0.219，P＜0.05）；平均压下降率与语言能力、抽象能力正相关（r值分别为0.191、0.188，P均＜0.05）；血压变异性参数中仅舒张压加权标准差（DBPwSD）与语言能力正相关（r＝0.176，P＜0.05）。6.有序logistic回归分析表明，收缩压下降率减小则出现语言能力减退的风险增大（OR值3.983，95%CI：1.611~9.845）；舒张压下降率减小则出现抽象能力减退的风险增大（OR值2.282，95%CI：1.024~5.641）；夜间收缩压均值增大出现延迟回忆能力减退的风险增大（OR值2.457，95%CI：1.102~5.485）。结论高血压患者的认知功能低于非高血压患者；老年高血压病患者中，血压变异性参数与认知功能间无明显相关性；血压昼夜节律参数对认知功能影响较为显著，维持血压正常昼夜节律可能可以延缓认知功能的减退。关键词老年，高血压，血压变异性，昼夜节律，认知功能中央保健科研课题：编号W2013BJ61。3 福建医科大学硕士学位论文TheRelationshipbetweenParametersofAmbulatoryBloodPressureMonitoringandCognitiveImpairmentinElderlyHypertensivePatientsAbstractObjectivesToinvestigatethecognitionandbloodpressurestatus,toexploretherelationshipbetweenparametersofbloodpressurevariationandcircadianrhythmsinambulatorybloodpressuremonitoringandcognitiveimpairmentineldlyhypertensivepatients.MethodsFromApril2014toFebruary2015,346primaryhypertensionpatientsand72controlpatientswereselectedfromFujianprovincialhospital,finishedthebasicdatacollection,physicalexamination,ambulatorybloodpressuremonitoring,mini-mentalstateexamination(MMSE)andmontrealcognitiveassessment(MoCA).Orderlylogisticregressionanalysiswasappliedtoexploretheinfluenceofdifferentbloodpressureparametersoncognitivefunction.Results1.ThetotalscoreofMMSEandMoCAwere27.7±2.4and24.5±3.6inhypertensiongroup,thosewere28.7±1.4and25.9±3.1incontrolgroup.Comparedwithcontrolgroup，hypertensiongrouphadlowertotalscoreofcognition,orientationalability,computingability,linguisticcompetence,spatialandexecutivecapacity,abstractabilityanddelayedmemory,thedifferencesweresignificant(allP＜0.05).2.Themorbidityofcognitiveimpairmentinhypertensivepatientswas1.5%usingMMSE,thatwas54.6%usingMoCA.Thescoreofcognitionwassignificantlydifferentingroupsseparatedbygenderanddegreeofeducation(allP＜0.05).Therewasnostatisicaldifferenceingroupswithdiabetesdiseaseornot.(allP＞0.05).3.Thedeclinedrateofnocturnalsystolicbloodpressureanddiastolicbloodstandarddeviationhadsignificantlydifferenceindifferentagecohorts(allP＜0.05).Indifferentgroupsofgenderanddiabetesdisease,thedifferencebetweenthetwogroups4 福建医科大学硕士学位论文wasnon-significant(P＞0.05).4.Inelderlyhypertensivepatients,antihypertensivedrugsintegral,nocturnalsystolicbloodpressureincognitiveimpairmentgroupwerehigherthannormalgroup.Thedeclinedrateofsystolic,diastolicandmeanbloodpressurewerelowerincognitiveimpairmentgroup(allP＜0.05).Therewasnostatisticsignificancebetweentwogroupsinweightedstandarddeviationofsystolicbloodpressure(SBPwSD)anddiastolicbloodpressure(DBPwSD),averagebloodpressurevariabilityofsystolicbloodpressure(SBPARV)anddiastolicbloodpressure(DBPARV).5.Thepartialcorrelationanalysisrevealednegativecorrelationbetweennocturnalsystolicbloodpressureanddelayedmemory(r＝﹣0.201,P＜0.05);thepositiverelationshipwasfoundindeclinedrateofsystolicbloodpressure,DBPwSDandlinguisticcompetence(r＝0.247,0.176,allP＜0.05),alsoindeclinedrateofdiastolicbloodpressureandabstractability(r＝0.219,P＜0.05);thecorrelationoflinguisticcompetence,abstractabilityanddeclinedrateofmeanbloodwerepositive(r＝0.191,0.188,allP＜0.05).6.Orderlylogisticregressionanalysisconfirmedthat,thelowerdeclinedrateofnocturnalsystolicbloodpressurebroughtgreaterriskoflinguisticcompetenceimpairment(OR＝3.983,95%CI:1.611~9.845).Thelowerdeclinedrateofdiastolicbloodpressureleadtohigherriskofabstractabilityimpairment(OR＝2.282,95%CI:1.024~5.641).Thenocturnalsystolicbloodpressurehigher,theriskofimpaireddelayedmemoryweregreater(OR＝2.457,95%CI:1.102~5.485).ConclusionsThepatientswithhypertensionhadworsecognitivefunctioncomparedwithnon-hypertensivepatients.Therewasseldomcorrelationbetweenbloodpressurevariationandcognitivefunction.Thecircadianrhythmofbloodpressurehasinfluenceoncognitivefunction.Thecontrolofthismightslowdownthecognitivedecline.Keywordselderly;hypertension;bloodpressurevariation;circadianrhythms;cognitivefunction5 福建医科大学硕士学位论文前言[1]我国高血压病患者目前已达3.3亿，其中老年高血压病的患病率为40.4%。高血压作为最常见的慢性病，是心脑血管病最主要的危险因素，在我国以卒中的发生率最高。大量的研究发现高血压在未发生临床脑卒中之前对认知功能已经产生一定程度的损害，长期的高血压可导致的脑血管内皮损伤、小血管痉挛，进而引起不同区域脑组织血供障碍，直至出现脑缺血、脑萎缩或脑白质病变，临床则表现为不同程度的认知功能减退或痴呆。一项对2000名65岁以上老年人进行的前瞻[2]性研究结果显示，高血压组的认知得分低于无高血压组，特别是未经治疗的高血[3]压组。Euser等对55岁以上高血压人群认知功能进行了11年的随访，发现65岁以下研究对象基线收缩压和舒张压与认知功能无关，而65岁以上人群基线收缩压和舒张压升高与认知功能损害相关，且这种相关性在85岁以上的老年人中更明显。高血压是老年患者认知功能损害重要的危险因素。血压变异性，即在一段时间内血压波动的程度，可分为长时、短时和超短时血压变异，其中24小时动态血压监测（24hourambulatorybloodpressuremonitoring，24h-ABPM）获得的血压变异则是短时的、较方便获取的。1987年，[4]国际高血压病联盟主席意大利学者ParatiG首次报道了血压变异性与高血压病靶器官损害有关。血压变异性研究的权威专家PeterMRothwell教授在顶级杂志柳叶刀上发表的围绕血压变异性的综述中提到，血压的变异性与心脑血管事件密切相关，相比之下，血压均值则具有一定的局限性，同时一系列流行病学证据表[5]明血压均值的降低并不能完全解释降压治疗的益处。在2010年的盎格鲁斯的纳维亚心脏终点研究证实白天收缩压变异性的增大增加了心血管事件发生的风险[6][7]；Tatasciore研究提示收缩压加权标准差与左心室收缩功能相关；夜间收缩压[8]变异性每增加5mmHg可使卒中风险增加80%。血压的昼夜节律指24小时内白天至夜间血压的周期性规律性的波动，正常血压节律呈峰-谷的杓型改变，根据血压下降率可划分出非杓型、反杓型和超杓型等异常改变。研究显示非杓型高血压组左室后壁厚度、颈动脉内中膜厚度、尿蛋白阳性率和斑块的检出率均高于杓型[9][10]高血压组；夜间血压下降率减小是脑白质病变的独立危险因素。血压昼夜节[11]律的改变与血浆血管紧张素II、一氧化氮、内皮素相关，血压变异程度与血栓[12]前状态相关，血压昼夜节律和变异性的异常、血管内皮功能受损、血液流变学6 福建医科大学硕士学位论文异常三者的相互作用，恶性循环最终导致血供受损，引起靶器官损害。所以，24小时血压变异性参数和血压的昼夜节律与高血压靶器官损害有密切关系。本研究通过24-ABPM采集血压变异和昼夜节律的参数，应用简易精神状态检查（mini-mentalstateexamination，MMSE）量表和蒙特利尔认知评估（montrealcognitiveassessment，MoCA）量表评估认知功能，探讨老年高血压病患者血压变异性和昼夜节律性与认知功能的关系，旨在阐明高血压病患者血压变异性的改善和维持血压昼夜节律是否有助于减缓老年高血压病患者认知功能减退。7 福建医科大学硕士学位论文1对象与方法1.1研究对象入选标准：选择2014年4月至2015年2月于福建省立医院心血管内科、干部病房住院及门诊的年龄50~85岁的原发性高血压患者。排除标准：已确诊继发性高血压病；长期服用抗癫痫、抗精神病药物；6个月内发生过心脑血管疾病（包括脑卒中、心梗）；重度心力衰竭、心房纤颤、肾功能衰竭（血肌酐高于正常值三倍）或肿瘤转移；焦虑症、抑郁症，或正在服用抗焦虑、抗抑郁类药物；慢性阻塞性肺病、二氧化碳潴留；帕金森、亨利综合征等神经系统疾病；不能配合完成量表；资料不完整者。对照组标准：选择同期在福建省立医院体检的年龄50~85岁之间的非高血压病患者。1.2研究方法最终共346例原发性高血压病患者和72例非高血压对照组纳入研究，其中完成认知功能检查共418例，完成24h-ABPM205例。入选对象均自愿参加本次调查研究，并签署知情同意书（附录1），本研究通过福建省立医院伦理委员会的伦理审查（编号K2013-015-001，附录2）。1.2.1调查问卷两名经过培训和考核的调查员，采用面对面调查的方式对研究对象进行相关病史和信息的采集，其内容主要包括：年龄、性别、文化程度、职业等人口学特征；高血压病、糖尿病、冠心病等相关病史；烟史、饮酒史、打鼾等生活习惯。1.2.2体格检查身高、体质量测量前将身高体质量仪调零，被检者空腹且排空膀胱，免冠、脱鞋、穿轻薄的衣服，双臂自然下垂，足跟靠拢，取直立姿势站立于称台中央，足跟、骶骨和脊柱与立柱紧贴，双眼平视前方。将水平压板下滑，轻压其头顶点，读取身高读数，单位cm（精确到小数点后1位）；待指针稳定后读取体质量读数，单位kg（精确到小数点后1位）。腰围被检者穿轻薄贴身衣裤，解开腰带，直立双腿自然分开30~40cm，双手自然下垂，正常均匀呼吸，于呼气末测量，测试者站在被检者的正面，用一根8 福建医科大学硕士学位论文没有弹性的软尺水平环绕腰部最细处（相当于髂嵴上方3~4横指的位置），读取腰围读数，单位cm（精确到小数点后1位）。[13]诊室血压根据《中国血压测量指南》，采用标准立式水银柱血压计，测量前30min内禁烟酒及刺激性食物，排空膀胱，坐位休息5min后，裸露右上臂伸开并外展45度，将血压计袖带缚于右上臂，气囊对准肱动脉，下缘距肘横纹2.5cm处，松紧以恰能放进一个手指为宜，血压计开关打开并确定汞柱位于零刻线，听诊器探头轻放于肘窝肱动脉搏动处，旋紧充气按钮后快速充气，当听到桡动脉搏动消失后，再稍充气一些，然后以恒定的速率缓慢放气，听到柯氏音第1音时水银柱凹面对应的读数为收缩压值，继续放气待柯氏音消失时的水银柱凹面对应的读数为舒张压值，单位均采用毫米汞柱（mmHg，1mmHg＝0.133kPa），间隔1~2min重复测量，取2次读数的平均值记录。静息心率将听诊器探头轻贴被检者体表心尖部，可清晰闻及心脏搏动音处为宜，记录1min的心脏搏动次数并记录，单位次/min。1.2.324h-ABPM对研究对象采用CB-1304-C型12导联全信息动态心电图记录仪（江苏无锡中健科仪有限公司），于每日清晨8:00~8:30开始记录，将袖带缚于被检者右上臂，告知其检测方式与相关注意事项，连续检测24h，其中白天（6:00~22:00）间隔20min、夜间（22:00~6:00）间隔40min自动充气测压并记录1次，总记录时间[14]不少于24h。有效测量值范围收缩压为70~260mmHg，舒张压为40~150mmHg；有效测量次数占总测量次数的80%以上。采用中健科仪有限公司半自动血压分析软件分析处理数据。获得血压变异及昼夜节律指标包括：血压均值包括白天平均收缩压均值、夜间平均收缩压均值、白天平均舒张压均值、夜间平均舒张压均值。n11E(收缩压)收缩压i公式(1.1)ni0n11E)(舒张压舒张压i公式(1.2)ni0n1112E(平均压)（收缩压舒张压）i公式(1.3)n3i03其中，n为测量时间内的有效测量次数，E为测量时间内血压的平均值，i为血压9 福建医科大学硕士学位论文测量次数。血压变异性参数收缩压标准差（systolicbloodpressurestandarddeviation，SBPSD）；全天舒张压标准差（diastolicbloodpressurestandarddeviation，DBPSD）；收缩压加权标准差（systolicbloodpressureweightedstandarddeviation，SBPwSD）；舒张压加权标准差（diastolicbloodpressureweightedstandarddeviation，DBPwSD）；收缩压变异系数（systolicbloodpressurecoefficientvariation，SBPCV）；舒张压变异系数（diastolicbloodpressurecoefficientvariation，DBPCV）；真实收缩压变异性（averagerealvariabilityofsystolicbloodpressure，SBPARV）；真实舒张压变异性（averagerealvariabilityofdiastolicbloodpressure，DBPARV）。n112BPSD血压iE(血压)公式(1.4)ni0dBPSD日间监测时间+nBPSD夜间监测时间BPwSD公式(1.5)总监测时间BPSDBPCV公式(1.6)E(BP)n11BPARVBPi1BPi公式(1.7)n1i0其中，n为血压值个数；BPSD为血压标准差；BPwSD为血压加权标准差；BPCV为血压变异系数；BPARV为真实血压变异性；日间监测时间为14h，夜间监测时间为6h，总监测时间为20h。血压昼夜节律包括夜间收缩压下降率，夜间舒张压下降率，夜间平均压下降率。其中平均压下降率值小于10%者为非杓型血压，介于10%~20%者为杓型血压，大于20%者为超杓型血压，小于0者为反杓型血压。E(白天收缩压)E(夜间收缩压)夜间收缩压下降率100%公式(1.8)E(白天收缩压)E(白天舒张压)E(夜间舒张压)夜间舒张压下降率100%公式(1.9)E(白天舒张压)E(白天平均压)E(夜间平均压)夜间平均压下降率100%公式(1.10)E(白天平均压)10 福建医科大学硕士学位论文血压晨峰值即晨起时血压出现的较夜间血压明显升高的峰值。血压晨峰值=醒后2h内收缩压均值夜间睡眠时的最低收缩压值（包括最低值在内前后2个收缩压的均值），其中醒后2h为6:00~8:00，夜间睡眠时间为22:00~[15]次日6:00。1.2.4实验室检查研究对象空腹10h后采集其前臂静脉血5ml，离心后取上清液，采用DxC800生化检测仪（美国贝克曼库尔特）检测，用GPO-PAP法测定三酰甘油、CHOD-PAP法测定总胆固醇、直接法测定低密度脂蛋白胆固醇（low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C）、尿酸酶紫外法测定尿酸、氧化酶电极法测定血糖。1.2.5认知功能评估在安静环境中，两名经过培训的调查员对被检者进行MMSE（附录3）及MoCA（附录4）评估，调查员不了解被检者的血压情况，详细记录两个量表每个单项目的得分及总分。对以上收集的数据分别有两名录入员采用Epidata软件独立进行数据录入，若有差异则核对原始资料进行修改，直至两份录入数据完全一致。1.2.6诊断标准和定义高血压病在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg；既往有高血压病史，目前正在使用降压药物[16]者。[17]糖尿病空腹血糖≥7.0mmol/L；既往已诊断糖尿病或正在服用降糖药物。吸烟史、饮酒史吸烟史定义为连续或累积吸烟6个月及以上，每天至少吸1支烟，累积吸烟100支；饮酒史为每天饮啤酒360g以上，白酒30g以上，葡[18]萄酒100g以上。血脂异常血三酰甘油≥1.70mmol/L，或总胆固醇≥5.18mmol/L，或LDL-C[19]≥3.37mmol/L，或HDL＜1.04mmol/L。22体质指数体质指数＝体质量/身高（kg/m）。其中超重定义为体质指数≥2[20]24.0kg/m。降压药物强度积分各种降压药物的日使用剂量除以该药物推荐的最大剂11 福建医科大学硕士学位论文[21]量后所得值总和，用以评估降压治疗的强度。认知功能障碍根据MMSE量表评分，总分30分，不同文化程度采用不同分界值，认知功能障碍患者评分标准如下：文盲≤17分，小学≤20分，中学≤22分，大学≤24分；根据MoCA量表评分，总分30分，文化程度低于高中者总分均加1分，所得校正MoCA得分≥26分为正常值，校正MoCA得分＜26分则为[22]认知功能障碍。1.3统计学方法MicrosoftExcel2010建立数据库，StatisticalProductandServiceSolutions（SPSS）18.0统计学软件（SPSS，美国）进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，计数资料采用例数和百分比（%）表示；两样本间计量资料的比较，服从正态分布用独立样本t检验、非正态分布用非参数秩和检验，计数资2料采用χ检验；多组间两两比较，样本方差齐采用LSD法，方差不齐采用Tamhane’s法，非正态分布资料采用Kruskal-wallisH秩和检验；趋势检验评估两因素间的线性趋势情况；Spearman相关分析及偏相关分析比较两因素间的相关性；多元有序logistic回归分析应变量的影响因素，危险因素及靶器官损伤因子赋值（表1.1）；假设检验采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。12 福建医科大学硕士学位论文表1.1危险因素及靶器官损伤因子赋值变量表因素变量名赋值说明年龄X1连续变量降压药物积分X2连续变量性别X3男＝1，女＝2文化程度X4初中以下＝1，初中及以上＝2收缩压下降率X5Q1组＝1，Q2组＝2，Q3组＝3DBPwSDX6Q1组＝1，Q2组＝2，Q3组＝3舒张压下降率X7Q1组＝1，Q2组＝2，Q3组＝3夜间收缩压均值X8Q1组＝1，Q2组＝2，Q3组＝3语言能力Y11分=1，2分=2抽象能力Y20分=0，1分=1延迟回忆能力Y30分=0，1分=1，2分=2，3分=3，4分=4注：DBPwSD为舒张压加权标准差。13 福建医科大学硕士学位论文2结果2.1高血压病患者认知功能现状2.1.1高血压组与对照组的一般资料及认知得分高血压组MMSE总分27.7±2.4分，MoCA总分24.5±3.6分，MMSE总分和MoCA总分均低于对照组；高血压组MMSE定向力、计算力、语言能力低于对照组；MoCA视空间执行能力、语言能力、抽象力和延迟回忆能力也低于对照组，组间差异均有统计学意义（P均＜0.05，表2.1）。表2.1高血压患者与对照组的一般资料及认知得分高血压组对照组P值（n＝346）（n＝72）年龄（岁）67.8±8.967.4±9.60.750男性[例（%）]234（67.6）63（87.5）0.001高中及以上学历[例（%）]121（35.1）59（81.9）0.001MMSE总分（分）27.7±2.428.7±1.40.000定向力（分）9.7±0.79.9±0.30.016记忆力（分）2.9±0.33.0±0.20.110计算力（分）4.2±1.24.5±0.90.009回忆能力（分）2.3±0.82.5±0.80.208语言能力（分）8.6±0.98.9±0.50.002MoCA总分（分）24.5±3.625.9±3.10.003视空间执行能力（分）3.7±1.34.1±1.10.004命名能力（分）2.9±0.42.9±0.40.228注意力（分）5.6±0.95.8±0.50.419语言能力（分）2.1±0.82.4±0.70.005抽象力（分）1.4±0.71.6±0.60.020延迟回忆能力（分）2.5±1.53.1±1.50.004定向力（分）5.8±0.65.9±0.30.363注：MMSE：简易精神状态检查；MoCA：蒙特利尔认知量表。14 福建医科大学硕士学位论文2.1.2高血压病患者的一般临床情况入选346例高血压病患者中，男性234例，占67.6%，女性112例，占32.4%（图2.1）；平均年龄为67.6±9.8岁；高中以上学历者占64.9%（图2.2）；入选患者高血压病的平均病史为11.0±9.3年，平均降压药物年限为10.2±9.3年，平均降压药物种类为1.7±1.2种；合并糖尿病占36.4%，合并冠心病占32.1%；吸烟占26.9%，饮酒占11.0%，打鼾占54.9%（图2.3）。图2.1性别构成圆饼图图2.2文化程度构成圆饼图15 福建医科大学硕士学位论文图2.3高血压病患者中其他疾病及不良生活习惯构成比2.1.3高血压病患者认知得分与年龄、性别的关系入选患者MMSE总分为27.7±2.4分，MoCA总分23.9±3.8分，文化程度校正，MoCA总分为24.7±3.6分；MMSE测得认知功能障碍的患病率为1.5%；MoCA测得认知功能障碍患病率为54.6%。随着年龄的增大MMSE总分有减低的趋势，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05，表2.2）。MoCA总分在大于或等于80岁组高血压病患者中出现明显下降，与小于80岁组比较差异有统计学意义（P＜0.05，图2.4）。表2.2不同年龄段高血压病患者的认知得分50~59岁60~69岁70~79岁≥80岁P值(n＝67)(n＝131)(n＝102)(n＝46)MMSE总分（分）27.5±2.727.8±2.727.7±2.227.6±1.80.581MoCA总分（分）24.5±3.624.6±3.624.7±3.823.7±3.40.372注：MMSE：简易精神状态检查；MoCA：蒙特利尔认知量表。16 福建医科大学硕士学位论文图2.4不同年龄组高血压病患者的认知得分注：MMSE：简易精神状态检查；MoCA：蒙特利尔认知量表；MMSE总分，与小于80*#岁组相比，P＜0.05；MoCA总分，与小于80岁组相比，P＜0.05。MMSE总分，男性27.9±2.1分，女性27.2±3.0分；MoCA总分，男性24.8±3.5分，女性23.9±3.9分，无论MMSE总分或者MoCA总分，男性均高于女性（表2.3），组间差异有统计学意义（P＜0.01，图2.5）。MoCA认知功能障碍的患病率男性为51.8%，女性为60.0%，女性患病率明显高于男性，组间差异无统计学意义（P＞0.05）表2.3不同性别高血压病患者的认知得分男性女性P值(n＝234)(n＝112)MMSE总分（分）27.9±2.127.2±3.00.000MoCA总分（分）24.8±3.523.9±3.90.000注：MMSE：简易精神状态检查；MoCA：蒙特利尔认知量表。17 福建医科大学硕士学位论文图2.5不同性别高血压病患者的认知得分注：MMSE：简易精神状态检查；MoCA：蒙特利尔认知量表；MMSE得分，与男性相*#比，P＜0.05；MoCA得分，与男性相比，P＜0.05。2.1.4高血压病患者认知得分与文化程度的关系趋势检验提示，随着文化程度升高，MMSE总分、MoCA总分均逐渐升高，（P＜0.05，图2.6）。30趋势P=0.010趋势P=0.00825MMSE总分MoCA总分20认知功能得分（分）15文盲小学初中高中大学图2.6不同文化程度高血压病患者的认知得分注：MMSE：简易精神状态检查；MoCA：蒙特利尔认知量表。18 福建医科大学硕士学位论文2.1.5高血压病患者认知得分与是否合并糖尿病的关系高血压合并糖尿病组的MMSE总分、计算力、回忆能力和MoCA总分、视空间执行能力、语言能力均低于单纯高血压组，组间差异无统计学意义（P＞0.05，表2.4）。表2.4单纯高血压组与高血压合并糖尿病组的认知得分单纯高血压组高血压合并糖尿病组P值（n＝220）（n＝126）MMSE总分（分）27.8±2.527.6±2.40.206定向力（分）9.7±0.89.7±0.60.268记忆力（分）2.9±0.32.9±0.30.936计算力（分）4.3±1.14.1±1.20.478回忆能力（分）2.4±0.82.3±0.80.462语言能力（分）8.6±0.98.6±0.90.440MoCA总分（分）24.5±3.824.5±3.30.435视空间执行能力（分）3.7±1.33.6±1.20.427命名能力（分）2.9±0.42.9±0.40.708注意力（分）5.6±0.95.6±0.90.247语言能力（分）2.1±0.82.0±0.70.211抽象力（分）1.4±0.71.4±0.70.994延迟回忆能力（分）2.5±1.52.5±1.50.915定向力（分）5.8±0.65.8±0.60.356注：MMSE：简易精神状态检查；MoCA：蒙特利尔认知量表。19 福建医科大学硕士学位论文2.2高血压病患者的血压变异性和昼夜节律分析完成24h-ABPM的高血压病患者205例，平均年龄65.6±8.1岁，男性130例，占63.4%，女性75例，占36.6%。2.2.1高血压病患者的血压变异性和昼夜节律与年龄、性别的关系不同年龄段分组中，收缩压下降率、DBPSD和SBPARV的组间差异有统计学意义（P均＜0.05）；舒张压下降率、收缩压晨峰、舒张压晨峰、SBPSD、SBPwSD、DBPwSD、SBPCV、DBPCV、DBPARV，组间差异无统计学意义（P均＞0.05，表2.5）。表2.5不同年龄段高血压病患者的血压变异性和昼夜节律50~59岁60~69岁70~79岁≥80岁P值(n＝50)(n＝91)(n＝52)(n＝12)收缩压下降率（%）3.4±6.54.8±7.71.3±5.40.9±7.50.019舒张压下降率（%）3.0±7.35.0±6.52.0±4.73.0±6.20.061收缩压晨峰（mmHg）15.3±15.117.3±11.812.7±10.313.7±9.30.283舒张压晨峰（mmHg）11.5±7.011.5±9.58.6±6.610.2±9.90.152SBPSD（mmHg）12.4±3.312.5±3.411.9±2.613.7±2.90.194DBPSD（mmHg）8.9±3.08.2±1.97.6±1.58.4±4.20.022SBPwSD（mmHg）11.0±2.910.9±2.911.1±2.512.8±3.00.181DBPwSD（mmHg）8.1±2.87.6±2.07.0±1.57.8±4.00.119SBPCV0.10±0.020.10±0.020.09±0.020.11±0.020.105DBPCV0.11±0.030.11±0.020.10±0.020.12±0.070.137SBPARV（mmHg）9.3±2.59.8±2.210.2±2.611.4±2.90.023DBPARV（mmHg）7.2±2.17.1±1.66.8±1.57.2±2.90.902注：SBPSD：收缩压标准差；DBPSD：舒张压标准差；SBPwSD：收缩压加权标准差；DBPwSD：舒张压加权标准差；SBPCV：收缩压变异系数；DBPCV：舒张压变异系数；SBPARV：真实收缩压变异性；DBPARV：真实舒张压变异性。高血压病患者的SBPwSD，女性11.7±2.9mmHg，男性10.8±2.7mmHg，女性高于男性，差异有统计学意义（P＜0.05）；收缩压下降率、舒张压下降率、收缩压晨峰、舒张压晨峰、SBPSD、DBPSD、DBPwSD、SBPCV、DBPCV、SBPARV、DBPARV，组间差异无统计学意义（P均＞0.05，表2.6）。20 福建医科大学硕士学位论文表2.6不同性别高血压患者的血压变异性和昼夜节律男性女性P值（n＝130）（n＝75）收缩压下降率（%）3.7±7.12.7±6.90.318舒张压下降率（%）4.0±6.43.0±6.30.370收缩压晨峰（mmHg）15.3±12.915.7±11.10.579舒张压晨峰（mmHg）10.9±8.910.4±7.40.680SBPSD（mmHg）12.2±3.012.8±3.30.248DBPSD（mmHg）8.3±2.88.0±1.40.868SBPwSD（mmHg）10.8±2.711.7±2.90.041DBPwSD（mmHg）7.6±2.77.6±1.50.328SBPCV0.10±0.020.10±0.020.159DBPCV0.11±0.040.11±0.020.630SBPARV（mmHg）9.9±2.510.0±2.40.441DBPARV（mmHg）7.0±2.07.2±1.50.164注：SBPSD：收缩压标准差；DBPSD：舒张压标准差；SBPwSD：收缩压加权标准差；DBPwSD：舒张压加权标准差；SBPCV：收缩压变异系数；DBPCV：舒张压变异系数；SBPARV：真实收缩压变异性；DBPARV：真实舒张压变异性。2.2.2单高血压病患者的血压变异性和昼夜节律与是否合并糖尿病的关系高血压合并糖尿病组的收缩压下降率、收缩压晨峰、SBPSD、DBPSD、SBPwSD、DBPwSD、SBPCV、DBPCV、SBPARV和DBPARV均高于单纯高血压组，组间差异无统计学意义（P均＞0.05，表2.7）。21 福建医科大学硕士学位论文表2.7单纯高血压组与高血压合并糖尿病组的血压变异性和昼夜节律单纯高血压组高血压合并糖尿病组P值（n＝136）（n＝69）收缩压下降率（%）3.0±5.83.9±8.90.429舒张压下降率（%）4.0±5.84.0±7.30.822收缩压晨峰（mmHg）15.3±12.015.8±12.90.854舒张压晨峰（mmHg）10.8±8.210.4±8.70.781SBPSD（mmHg）12.0±2.613.3±3.90.063DBPSD（mmHg）8.0±1.78.6±3.30.641SBPwSD（mmHg）10.9±2.611.5±3.30.465DBPwSD（mmHg）7.5±1.77.8±3.20.754SBPCV0.10±0.020.10±0.030.131DBPCV0.11±0.020.11±0.040.781SBPARV（mmHg）9.8±2.510.2±2.50.346DBPARV（mmHg）7.0±1.67.2±2.80.733注：SBPSD：收缩压标准差；DBPSD：舒张压标准差；SBPwSD：收缩压加权标准差；DBPwSD：舒张压加权标准差；SBPCV：收缩压变异系数；DBPCV：舒张压变异系数；SBPARV：真实收缩压变异性；DBPARV：真实舒张压变异性。2.3老年高血压病患者血压变异性、昼夜节律与认知功能同时完成MoCA及24h-ABPM的老年高血压病患者共126例，因MMSE评判认知功能障碍例数过少，故选用MoCA作为评判标准，以校正MoCA得分≥26分为认知正常组，＜26分为认知障碍组。2.3.1认知正常组与认知障碍组的一般资料认知正常组的降压药物积分高于认知障碍组，差异有统计学意义（P＜0.05），年龄、性别、吸烟饮酒史、体质指数、腰围、诊室血压、血脂水平和血糖水平两组间比较无统计学差异（P均＞0.05）（表2.8）。22 福建医科大学硕士学位论文表2.8认知正常组与认知障碍组的一般资料认知正常组认知障碍组P值（n＝44）（n＝82）年龄（岁）68.2±5.868.9±5.70.300男性[例（%）]30（68.2）51（62.2）0.562吸烟史[例（%）]36（81.8）72（87.8）0.426饮酒史[例（%）]40（90.9）74（90.2）0.7912体质指数（kg/m）24.3±2.824.8±5.00.988腰围（cm）88.9±7.689.5±9.50.745诊室收缩压（mmHg）137.2±14.2135.0±14.30.496诊室舒张压（mmHg）77.3±9.276.2±8.40.602心率（次/min）69.3±11.267.4±8.70.410降压药物积分（分）0.8±0.60.6±0.40.021三酰甘油（mmol/L）1.45±0.901.52±0.770.635总胆固醇（mmol/L）4.40±1.074.47±1.310.541LDL-C（mmol/L）2.80±0.842.89±1.070.743空腹血糖（mmol/L）5.68±1.145.78±1.490.871HbA1c（%）6.19±0.656.37±0.940.685注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HbA1c：糖化血红蛋白。2.3.2认知正常组与认知障碍组间的动态血压参数认知障碍组的收缩压下降率、舒张压下降率、平均压下降率明显低于认知正常组，夜间收缩压均值高于认知正常组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；白天收缩压均值、白天舒张压均值、夜间舒张压均值、收缩压晨峰、舒张压晨峰、SBPSD、DBPSD、SBPwSD、DBPwSD、SBPCV、DBPCV、SBPARV、DBPARV两组间差异无统计学意义（P均＞0.05，表2.9）。23 福建医科大学硕士学位论文表2.9认知正常组与认知障碍组的动态血压参数认知正常组认知障碍组P值（n＝44）（n＝82）白天收缩压均值（mmHg）126.0±10.3127.0±11.80.610夜间收缩压均值（mmHg）119.3±12.2124.7±15.20.048白天舒张压均值（mmHg）76.4±7.975.6±8.00.547夜间舒张压均值（mmHg）72.0±7.173.1±8.40.654收缩压下降率（%）5.2±7.41.9±7.00.028舒张压下降率（%）5.6±6.23.2±6.00.047平均压下降率（%）5.6±7.22.1±7.20.024收缩压晨峰（mmHg）16.9±10.013.9±11.50.197舒张压晨峰（mmHg）11.4±9.810.3±8.40.257SBPSD（mmHg）12.7±3.712.2±2.90.511DBPSD（mmHg）8.3±2.88.0±1.80.595SBPwSD（mmHg）11.2±3.211.1±2.70.918DBPwSD（mmHg）7.9±2.57.4±2.00.582SBPCV0.10±0.030.10±0.020.267DBPCV0.11±0.040.11±0.020.497SBPARV（mmHg）10.3±2.710.0±2.40.707DBPARV（mmHg）7.4±2.17.1±1.60.643注：SBPSD：收缩压标准差；DBPSD：舒张压标准差；SBPwSD：收缩压加权标准差；DBPwSD：舒张压加权标准差；SBPCV：收缩压变异系数；DBPCV：舒张压变异系数；SBPARV：真实收缩压变异性；DBPARV：真实舒张压变异性。2.3.3MoCA总分与动态血压参数的趋势检验将MoCA总分三分位分为Q1组（10~22分）、Q2组（23~25分）、Q3组（26~30分），随着分组的升高，收缩压下降率、舒张压下降率和平均压下降率逐渐升高，夜间收缩压均值逐渐降低，组间的差异均有统计学意义（P均＜0.05，表2.10，图2.7~2.10）。随着MoCA总分分组的升高，血压变异性参数SBPSD、DBPSD、SBPwSD、DBPwSD、SBPCV、DBPCV、SBPARV及DBPARV有升高趋势，差异无统计学意义（P＞0.05）。24 福建医科大学硕士学位论文表2.10MoCA总分与动态血压参数的趋势检验MoCA总分分组趋势Q1组Q2组Q3组P值(n＝42)(n＝42)(n＝42)白天收缩压均值（mmHg）128.4±5.2125.5±9.6126.1±10.50.654夜间收缩压均值（mmHg）127.9±16.2121.5±13.2119.0±12.30.032白天舒张压均值（mmHg）76.2±9.575.1±6.076.3±8.10.955夜间舒张压均值（mmHg）74.1±9.971.6±6.583.1±7.00.891收缩压下降率（%）0.5±6.43.2±7.35.6±7.40.010舒张压下降率（%）2.7±6.03.5±6.05.9±6.20.050平均压下降率（%）1.6±6.62.3±7.86.0±7.00.018收缩压晨峰（mmHg）13.1±11.414.4±11.417.3±10.00.224舒张压晨峰（mmHg）10.3±8.09.8±9.112.4±9.50.255SBPSD（mmHg）12.1±3.112.2±2.712.9±3.70.590DBPSD（mmHg）7.9±1.78.1±1.98.3±2.90.858SBPwSD（mmHg）11.3±3.111.0±2.311.3±3.30.926DBPwSD（mmHg）7.3±2.07.6±2.17.8±2.50.962SBPCV0.10±0.020.10±0.020.10±0.030.341DBPCV0.11±0.020.11±0.020.11±0.040.867SBPARV（mmHg）10.0±2.710.0±2.010.2±2.70.969DBPARV（mmHg）7.1±1.57.2±2.07.2±2.00.999注：MoCA：蒙特利尔认知量表；MoCA总分三分位分组：Q1组：10~22分，Q2组：23~25分，Q3组：26~30分；SBPSD：收缩压标准差；DBPSD：舒张压标准差；SBPwSD：收缩压加权标准差；DBPwSD：舒张压加权标准差；SBPCV：收缩压变异系数；DBPCV：舒张压变异系数；SBPARV：真实收缩压变异性；DBPARV：真实舒张压变异性。25 福建医科大学硕士学位论文150趋势P=0.032）140130120110夜间收缩压均值（mmHg100Q1组Q2组Q3组图2.7MoCA总分与夜间收缩压均值的趋势检验注：MoCA：蒙特利尔认知量表；MoCA总分三分位分组：Q1组：10~22分，Q2组：23~25分，Q2组：26~30分。趋势P=0.018图2.8MoCA总分与平均血压下降率的趋势检验注：MoCA：蒙特利尔认知量表；MoCA总分三分位分组：Q1组：10~22分，Q2组：23~25分，Q2组：26~30分。26 福建医科大学硕士学位论文趋势P=0.010图2.9MoCA总分与收缩压下降率的趋势检验注：MoCA：蒙特利尔认知量表；MoCA总分三分位分组：Q1组：10~22分，Q2组：23~25分，Q2组：26~30分。趋势P=0.050图2.10MoCA总分与舒张压下降率的趋势检验注：MoCA：蒙特利尔认知量表；MoCA总分三分位分组：Q1组：10~22分，Q2组：23~25分，Q2组：26~30分。27 福建医科大学硕士学位论文2.3.4不同血压昼夜节律分型的MoCA总分不同血压昼夜节律分型MoCA总分：反杓型组（21.9±4.0分，n＝33）、非杓型组（23.9±4.2分，n＝71）、杓型组（24.2±4.1分，n＝19）、超杓型组（25.7±0.6分，n＝3），反杓型组的MoCA总分明显低于杓型，差异有统计学意义（P＜0.05）；非杓型组MoCA总分低于杓型组，组间差异无统计学意义（P＞0.05，图2.11）。图2.11不同血压昼夜节律分型的MoCA总分注：MoCA：蒙特利尔认知量表；与杓型组相比，*P＜0.05。2.3.5血压参数与认知功能的相关性分析MoCA总分与血压参数相关性分析提示，MoCA总分与夜间收缩压均值负相关（r＝﹣0.192，P＜0.05），与收缩压下降率、舒张压下降率、平均压下降率及昼夜节律分型正相关（r值分别为0.247、0.192、0.239、0.234，P均＜0.05）。夜间收缩压均值与语言能力、延迟回忆能力呈负相关（r值分别为﹣0.195、﹣0.245，P均＜0.05），收缩压下降率与语言能力、抽象能力、延迟回忆能力呈正相关（r值分别为0.344、0.204、0.199，P均＜0.05），舒张压下降率与抽象能力呈正相关（r值为0.204，P＜0.05，表2.13），平均压下降率与语言能力、抽象能力呈正相关（r值分别为0.234、0.198，P均＜0.05，表2.11）。血压变异参数与认知功能的相关性，仅发现DBPwSD与语言能力正相关（r＝0.176，P＜0.05），调整了年龄、性别和文化程度后，仍存在正相关关系（r＝0.228，P＜0.05）。在单纯高血压病患者中，DBPARV与延迟回忆能力正相关（r＝0.226，P＜0.05）；在高血压病合并糖尿病患者中，SBPSD与命名能力负相关（r＝﹣0.312，P＜0.05），DBPSD与语28 福建医科大学硕士学位论文言能力正相关（r＝0.308，P＜0.05），DBPARV与语言能力正相关（r＝0.392，P＜0.01）。表2.11血压参数与认知功能的相关性分析夜间收缩压均值收缩压下降率舒张压下降率平均压下降率r值P值r值P值r值P值r值P值MoCA总分﹣0.1920.0320.2470.0050.1920.0310.2390.007视空间与执行能力﹣0.1160.1950.1480.0980.0830.3540.1650.065命名能力0.0490.5820.1230.1700.0520.5630.0730.415注意力0.0180.845﹣0.0270.7610.0900.3140.1280.154语言能力﹣0.1950.0280.3440.0000.1700.0570.2340.008抽象能力﹣0.1060.2370.2040.0220.2040.0220.1980.026延迟回忆力﹣0.2450.0060.1990.0250.0980.2760.1100.222定向力0.0020.9810.0480.592﹣0.0620.4900.0140.880注：MoCA：蒙特利尔认知量表；r：相关系数。调整年龄、性别及文化程度后，夜间收缩压均值与延迟回忆能力负相关（r＝﹣0.201，P＜0.05），收缩压下降率与语言能力正相关（r＝0.247，P＜0.05），舒张压下降率与抽象能力正相关（r＝0.219，P＜0.05，表2.12），平均压下降率与语言能力、抽象能力正相关（r值分别为0.191、0.188，P均＜0.05，表2.12）。表2.12血压参数与认知功能的偏相关分析夜间收缩压均值收缩压下降率舒张压下降率平均压下降率r值P值r值P值r值P值r值P值语言能力﹣0.1420.1180.2470.0060.1460.1080.1910.034抽象能力﹣0.0660.4680.1750.0520.2190.0150.1880.037延迟回忆﹣0.2010.0260.0880.3300.0930.3060.0990.275注：偏相关调整年龄、性别和文化程度；r：相关系数。2.3.6有序logistic回归评价血压参数对认知功能的影响分别以语言能力、抽象能力、延迟回忆能力得分为应变量，以年龄、性别、文化程度、降压药物积分为协变量，结果显示收缩压下降率减小（OR值3.983，95%CI：1.611~9.845）出现语言能力减退的风险增大；舒张压下降率减小（OR值2.282，95%CI：1.024~5.641）出现抽象能力减退的风险增大；夜间收缩压均值增29 福建医科大学硕士学位论文大（OR值2.457，95%CI：1.102~5.485），出现延迟回忆能力减退的风险增大（表2.13）。表2.13有序logistic回归评价血压参数对认知功能的影响应变量参数OR值95%CIP值语言能力收缩压下降率3.9831.611~9.8450.003抽象能力舒张压下降率2.2821.024~5.6410.047延迟回忆能力夜间收缩压均值2.4571.102~5.4850.028注：logistic回归模型中调整的混杂因素包括：年龄、性别、文化程度、降压药物积分。30 福建医科大学硕士学位论文3讨论3.1高血压病患者认知功能现状、机制和影响因素3.1.1轻度认知障碍及两个量表敏感性问题轻度认知功能障碍指的是患者认知或记忆方面存在损害，但尚未达到痴呆的诊断标准，是存在于中老年人群的正常衰老和痴呆之间的不稳定的认知功能状态，[23]其转变为痴呆的风险较正常人群更高。高血压病和糖尿病主要是侵害血管内皮、破坏血管弹性，当靶血管为脑血管时，其主要的临床表现则是血管性认知功能障碍，即由血管危险因素或脑血管相关疾病引起的认知障碍综合征。目前二者虽无诊断的金标准，但在评估认知功能的量表中，MoCA较MMSE具有更好的敏[24][25]感性和特异性。Nasreddine等研究显示，当将MoCA分界值定为26分时，其对轻度认知功能障碍检出的灵敏度为90%，在MMSE得分正常者中，MoCA也是一个具有高灵敏度和特异性的认知筛查工具。国内学者使用MoCA中文版对我国人群也作了类似研究，诊断血管性认知障碍的敏感性上，MMSE为26.3%，[26]MoCA为则90.8%，这也奠定了MoCA在诊断认知功能领域上的重要地位。本研究结果也显示对于认知障碍的评估，按照两个量表的规定界定值，认知功能障碍的患病率MoCA明显高于MMSE。考虑到高血压病对认知功能损害主要是血管性的，且多数程度较轻，故本研究最终选用MoCA作为主要评估量表来探讨老年高血压病患者的认知功能与血压参数的关系，比国内外此类研究选择的MMSE量表更适合，对研究结果也更为有利。3.1.2高血压病患者出现认知功能障碍的可能机制本研究结果提示高血压病患者的认知功能明显低于非高血压病患者，引起高血压病患者认知功能障碍的原因尚未明确，其可能的机制有：其一，遗传因素：有不少基础研究发现携带APOEε4基因患者，其出现轻度认知功能障碍的风险性更高，而APOE、ACT及CHRNA7基因则介导了轻度认知功能障碍向痴呆的转[27][28][29]变；脑脊液内Aβ及Tau等相关蛋白的含量增多，也是引起轻度认知功能障碍的直接原因；其二，腔隙性脑梗塞、脑白质病变：脑白质主要是由终末动脉供血，由于高血压病、糖尿病及粥样硬化等原因使小动脉出现玻璃样变性、狭窄或僵硬，引起脑血流减少和脑灌注不足，形成缺血性脑结构改变后影响到大脑相[30]关功能区域，最终导致认知能力的下降；其三，脑萎缩及脑组织代谢异常：关31 福建医科大学硕士学位论文于轻度认知功能障碍的影像学表现的多个研究发现，大脑额叶、颞中回、海马体[31][32]积均与认知功能相关；近年来，关于脑组织工作状态的研究也渐为深入，脑组织的灌注和代谢才真正反映大脑的功能，有脑代谢研究观察到轻度认知功能障碍患者的会出现海马、颞顶叶和后扣带回灌注及代谢的异常，这些改变可能介导[33][34]了向痴呆转化的过程；其四，血管损害性疾病：严春梅等研究发现代谢性疾病，如代谢综合征、糖尿病、高血压病等，均为轻度认知功能障碍的独立危险因素，可能机制为血管损害引起脑血管调节功能的紊乱和血流分布的异常，脑组织供血供氧障碍引起脑功能的下降。本研究针对老年高血压病患者，发现其轻度认知功能障碍的患病率超过1/2，充分体现了对于高血压病人认知功能研究的意义所在，作为直接反映高血压状态的动态血压参数，通过控制血压节律和变异性，来达到了解认知功能状况、延缓认知障碍的出现和恶化才是本研究的真正目的。3.1.3是否合并糖尿病对认知及血压变异的影响近年来，国外几项队列研究发现，2型糖尿病可能通过血糖波动、胰岛素抵[35]抗、炎症、脂毒性等机制引起认知功能减退。纵向观察性研究发现，与未服药[36]糖尿病组相比，服用二甲双胍和磺脲类降糖药物组的痴呆风险明显降低。在本研究中，合并糖尿病组的认知功能总得分及分块得分有下降，但组间比较未见统计学差异，考虑其可能的原因可能是样本量偏小，随着样本量的扩大，其组间差异可能会更加明显；糖尿病的病情、严重程度及降糖药物的影响未予统计，可能对结果造成一定的影响。另外，也有研究证实中年时期患糖尿病者可能通过脑体积减少的途径引起老年期认知功能的下降；而中年时期患高血压病者可能通过脑[37]缺血的机制引起执行功能的减退。可见，糖尿病与高血压病可能是通过两种不同途径引起认知功能障碍。[38]糖尿病与高血压病间也存在相互影响的关系，周建华等病例对照研究发现，高血压病合并糖尿病患者的动态血压均值水平及日间、夜间血压变异性较单[39]纯高血压病者增大，国外也有类似研究证实这一观点。其机制可能为：首先是高血糖对血管壁的损害，可能造成血管的僵硬、狭窄等情况，使血管的顺应性降低，血压绝对值水平及变异性均受影响；其次是糖尿病的慢性并发症之一的自主神经病变，反应在心血管系统的表现就是心率变异性及血压变异性的变化，在24h-ABPM中体现为血压变异性增大，血压昼夜节律的消失。本研究也发现合并32 福建医科大学硕士学位论文糖尿病组的收缩压下降率、收缩压晨峰、血压标准差及变异系数均较高，即提示血压昼夜节律和变异性可能受血糖、自主神经功能紊乱的影响较大。但组间差异无统计学意义的原因可能是：不同研究昼夜时间规定不同；本研究病例数偏少；降压药物的影响。总之，严格控制血糖，防止并发症出现的同时，也可以降低血压绝对值和变异性，进而减少心脑血管事件的发生，尤其是高血压病合并糖尿病的患者，血糖的控制尤为重要，双管齐下，才能更好地改善血脑血管疾病的预后，改善生活质量。3.224h-ABPM参数与认知功能3.2.1血压昼夜节律指标对认知影响现状及机制本研究发现夜间血压均值、收缩压下降率、舒张压下降率均对认知的不同方面功能产生影响，夜间收缩压均值的越高、血压下降率的越低，则出现认知功能[40]的障碍的可能性越大。Kanemaru的研究选取了88例没有脑梗塞病史的老年人，采用MMSE、长谷川改良痴呆量表和瑞文氏图形推理测验三种量表，结果显示白天血压变异性的增加和夜间收缩压均值的升高与认知功能的损害相关联。Nagai[41][42]等研究显示夜间收缩压均值及下降率是认知功能的强大预测指标。国内学者用MMSE对所有受试者进行认知功能检查，发现杓型者MMSE得分最高，非杓型者次之，均高于超杓型和反杓型者。本研究应用敏感性较高的MoCA量表评估认知功能，也发现杓型血压者MoCA得分高于非杓型及反杓型者，而非杓型又比反杓型认知得分高些，可见血压昼夜节律的减弱或消失与认知功能障碍是相关的。分析昼夜节律异常引起认知功能损害的机制可能为：其一，夜间血压均值下降不足时，过度持久的压力负荷破坏了脑血管的正常结构和功能，脑血管的自动调节能力的降低导致脑血流灌注减少，同时也可能增加脑血管事件的发生率，从[43]而影响大脑各区域认知功能状态。其二，血压昼夜节律异常可能介导了脑白质病变和腔隙性梗死的发生过程，而脑白质病变和腔隙性脑梗塞又与认知功能的下[44]降显著相关，在认知功能障碍的形成发挥重要作用。其三，非杓型血压患者夜间持续高血压负荷可损伤脑血管内皮细胞，导致血小板激活和炎症反应，不仅加[45]速了动脉粥样硬化的形成过程，导致脑血管狭窄、原位血栓形成而影响脑血流灌注，也产生过多自由基和氧化应激发应，共同作用导致脑细胞损伤，最终引起认知功能下降。在正常人群中，夜间血压均有适度的下降，高血压病患者出现夜33 福建医科大学硕士学位论文间血压的高负荷，将导致血管壁弹性改变，引起大脑血管的供血不足，出现脑缺血性改变；而脑缺血性疾病出现部分脑组织低灌注时，引起脑组织自主调节功能的紊乱，打乱了正常的血压昼夜节律和变异性，又反过来引起夜间血压的升高，形成恶性循环的过程，逐渐影响老年高血压病患者的认知功能，最终导致痴呆或者脑血管事件的发生。但是，过分的降压又可能导致大脑自动调节功能紊乱，脑组织灌注不足，尤其是已经适应了长期血压处于较高水平的老年男性，过度降压引起局部缺血缺氧，[46]神经元功能下降，诱发了脑缺血及白质改变，最终导致神经元变性。另外，老年高血压病患者大多伴有心肌缺血、肾功能不全等其他血管性疾病，血压下降过低，可能导致其他靶器官缺血、功能受损。可见，对待老年高血压病患者需根据情况适度降压，避免矫枉过正情况的发生。3.2.3血压变异性对于认知的影响现状及机制关于血压变异性对高血压病患者认知功能的影响，不同的血压变异性参数所得结果也有所不同。早期变异性指标如血压标准差、变异系数均证实与生活质量、认知功能下降、痴呆患病率等相关，增大的血压标准差或变异系数均可造成认知[47]功能的障碍。近年来，针对新的血压变异性指标如血压加权标准差、真实血压[48]变异性，Yamaguchi等通过纵向观察日本社区居民的MMSE得分发现，血压加权标准差、真实血压变异性越大，随访4年后，认知功能得分较前明显减少，提示较高的SBPARV可预测认知功能的下降。本研究探讨了新的血压变异性参数血压加权标准差、真实血压变异性与老年高血压病患者认知功能的关系，但在更敏感的MoCA检测下，并未发现血压加权标准差、真实血压变异性与认知功能之间存在相关性，分析其原因可能是研究的人群不一致，本研究是住院的老年高血压病患者，可能合并多种心脑血管疾病或服用其他药物的干扰；亦可能是MoCA对轻度认知功能障碍患者检出率较高，而其中文化程度的影响过大，导致血压变异性的影响无法显现。可见新出现的血压变异参数对于认知功能状况的评估和预测能力尚不能肯定，众说纷纭的结论更需要更为大样本、更为精密的随机对照研究及纵向研究加以证实。而且血压参数反映出的血压节律和变异性异常对认知功能的影响机制需要通过中间效应来作用，比如反映脑结构、脑功能的影像学证据，反映血管硬化及斑块改变的颅内血管超声，亦或是反应血管炎症改变的炎性指标34 福建医科大学硕士学位论文改变等等，这也是本研究后续需要改进的方面。另外，本研究可作为纵向研究的基线资料，继续随访入选高血压病患者的服药情况、动态血压参数及认知功能的变化，不仅可以探讨血压昼夜节律和变异性的改变对于认知功能的影响，也可以研究不同药物对于认知功能的作用方向。3.3本研究的不足之处首先，本研究的样本量偏小，选取的均为住院的高血压病人，相对而言血压控制较为不理想，主要是考虑到这部分患者血压波动大、控制不佳，可能对于认知功能影响更为明显，可以适当增加一些心内科门诊病人，可能提高结果的可信度。其次，能配合我们完成本项研究的患者大多具有较高的积极性，也对于健康问题比较关注，可能造成一定的人群选择偏倚，且对于认知量表这种主观性较强的测试，患者的态度和配合度也会影响到结果的准确性。再次，本研究包括经过治疗与未经治疗的高血压病，具有代表性，更为接近目前高血压病人群的现状，但可能受药物的影响较大，虽经降压药物积分调整，但服药时间可能对血压水平造成一定影响，造成结果的偏差，可能需要更精准的调整药物的影响，进行进一步的研究。另外，血压变异性不仅包括短时变异，还包括长时的变异性，也受季节影响很大，本研究时间历时近1年，时间跨度较大，结果可能受季节的影响，可能需要固定时间、固定季节选择对象进行研究。最后，本研究仅探讨两者间相关性，但无法作出因果关系的证明，本研究仅作为基线研究，还需更长时间的纵向研究来探讨血压参数与认知功能之间的因果关系，以及合理降低血压水平和血压变异性，维持正常昼夜节律来延缓认知功能的减退。35 福建医科大学硕士学位论文4结论高血压患者的认知功能低于非高血压患者；老年高血压病患者中，血压变异性参数与认知功能间无明显相关性；血压昼夜节律参数对认知功能影响较为显著，维持血压正常昼夜节律可能可以延缓认知功能的减退。36 福建医科大学硕士学位论文参考文献[1]中国疾病预防控制中心．2010年我国成年人高血压病流行病学调查[J]．中国循环杂志，2013，28(1)：16．[2]GaoS,JinY,UnverzagtFW,LiangC,HallKS,MaF,MurrellJR,ChengY,MatesanJ,BianJ,LiP,HendrieHC.HypertensionandcognitivedeclineinruralelderlyChinese[J].JAmGeriatrSoc,2009,57(6):1051-1057.[3]EuserSM,vanBemmelT,SchramMT,GusseklooJ,HofmanA,WestendorpRG,BretelerMM.Theeffectofageontheassociationbetweenbloodpressureandcognitivefunctionlaterinlife[J].JAmGeriatrSoc,2009,57(7):1232-1237.[4]ParatiG,PomidossiG,AlbiniF,MalaspinaD,ManciaG.Relationshipof24-hourbloodpressuremeanandvariabilitytoseverityoftarget-organdamageinhypertension[J].JHypertens,1987,5(1):93-98.[5]RothwellPM.Limitationsoftheusualbloodpressurehypothesisandimportanceofvariability,instabilityandepisodichypertension[J].Lancet,2010,375(9718):938-948.[6]RothwellPM,HowardSC,DolanE,O'BrienE,DobsonJE,DahlofB,PoulterNR,SeverPS.Effectsofbetablockersandcalcium-channelblockersonwithinindividualvariabilityinbloodpressureandriskofstroke[J].LancetNeurol,2010,9(5):469-480.[7]TatascioreA,ZimarinoM,TommasiR,RendaG,SchillaciG,ParatiG,DeCaterinaR.Increasedshort-termbloodpressurevariabilityisassociatedwithearlyleftventricularsystolicdysfunctioninnewlydiagnoseduntreatedhypertensivepatients[J].JHypertens,2013,31(8):1653-1661.[8]PringleE,PhillipsC,ThijsL,DavidsonC,StaessenJA,deLeeuwPW,JaaskiviM,NachevC,ParatiG,O'BrienET,TuomilehtoJ,WebsterJ,BulpittCJ,FagardRH.Systolicbloodpressurevariabilityasariskfactorforstrokeandcardiovascularmortalityintheelderlyhypertensivepopulation.JHypertens,2003,21(12):2251-2257.[9]赵庆军，黄丽，向敏．高血压患者靶器官损害与血压昼夜节律异常的关系研37 福建医科大学硕士学位论文究[J]．实用心脑肺血管病杂志，2013，21(12)：65-66．[10]程玲，赵娇，吴卫平，管维平．老老年原发性高血压患者脑白质病变与夜间血压下降率的相关性．中华老年多器官疾病杂志，2013，12(1)：49-52．[11]丁志坚，陈解中，刘敏，刘希红，范莉，张宇燕，蒋建光，孙勇．血压昼夜节律与血管内皮功能及血液流变学的关系[J]．临床心血管病杂志，2005，21(11)：645-647．[12]王乃玲，杨中良．老年原发性高血压患者血压变异与血栓前状态的关系[J]．中国老年学杂志，2014，20：5860-5861．[13]王文，张维忠，孙宁玲，林金秀，陈鲁原，吴可贵，朱鼎良，吴兆苏，刘力生．中国血压测量指南[J]．中华高血压病杂志，2011，19(12)：1011-1111．[14]ZakopoulosNA,TsivgoulisG,BarlasG,etal.Timerateofbloodpressurevariationisassociatedwithincreasedcommoncarotidarteryintima-mediathickness[J].Hypertension,2005,45(4):505-12.[15]KarioK,PickeringTG,UmedaY,HoshideS,HoshideY,MorinariM,MurataM,KurodaT,SchwartzJE,ShimadaK.Morningsurgeinbloodpressureasapredictorofsilentandclinicalcerebrovasculardiseaseinelderlyhypertensives:aprospectivestudy[J].Circulation,2003,107(10):1401-1406.[16]中国高血压病防治指南修订委员会．中国高血压病防治指南2010[J]．中华高血压病杂志，2011，19(8)：701-742．[17]AmericanDiabetesAssociation.Standardsofmedicalcareindiabetes-2011[J].DiabetesCare,2011,34Suppl1:S11-61.[18]卫生部心血管病防治研究中心．中国心血管病报告-2010[M]．中国大百科全书出版社，2011．13-15．[19]中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会．中国成人血脂异常防治指南．中华心血管病杂志[J]，2007，35(5)：390-419．[20]中华医学会内分泌学会肥胖学组．中国人肥胖症防治专家共识2011．中华内分泌代谢杂志[J]，2011，27(9)：717-719．[21]FlackJM,DuncanK,OhmitSE,QuahR,LiuX,RamappaP,NorrisS,HedquistL,DudleyA,NasserSA.Influenceofalbuminuriaandglomerularfiltrationrateon38 福建医科大学硕士学位论文bloodpressureresponsetoantihypertensivedrugtherapy[J].VascHealthRiskManag,2007,3(6):1029-1037.[22]中华医学会老年医学分会老年神经病学组．中国老年人认知障碍诊治流程专家建议[J]．中华老年医学杂志，2014，33(8)：817-825．[23]BrongeL,BogdanovicN,WahlundLO.PostmortemMRIandhistopathologyofwhitematterchangesinAlzheimerbrains:Aquantitative,comparativestudy[J].DementGeriatrCognDisord,2002,13(4):205-212.[24]SmithT,GildehN,HolmesC.TheMontrealcognitiveassessment:validityandutilityinamemoryclinicsetting[J].CanJPsychiatry,2007,52(5):329-332.[25]NasreddineZS,PhinipsNA,BedirianV,BedirianV,CharbonneauS,WhiteheadV,CollinI,CummingsJL,ChertkowH.ThemontrealcognitiveassessmentMoCA:abriefscreeningtoolformildcognitiveimpairment[J].JAmGeriatrSoc,2005,53:695.[26]周华，高炳忠，邱晨红，王锋，沈蓉，张黎军，赵中．蒙特利尔认知评估量表在血管性认知功能障碍中的应用[J]．临床神经病学杂志，2010，23(3)：221-223．[27]BarabashA,MarcosA,AncinI,Vazquez-AlvarezB,deUgarteC,GilP,FernandezC,EncinasM,Lopez-IborJJ,CabranesJA.APOE,ACTandCHRNA7genesintheconversionfromamnesticmildcognitiveimpairmenttoAlzheimer’sdisease[J].NeurobiolAging,2009,30(8):1254-1264.[28]GertzHJ,KurzA.Diagnosiswithouttherapy:earlydiagnosisofAlzheimer’sdiseaseinthestageofmildcognitiveimpairment[J].Nervenarzt,2011,82:1151-1159.[29]ThomannPA,KaiserE,SchonknechtP,PantelJ,EssigM,SchroderJ.Associationoftotaltauandphosphorylatedtau181proteinlevelsincerebrospinalfluidwithcerebralatrophyinmildcognitiveimpairmentandAlzheimerdisease[J].RevPsychiatrNeurosci,2009,34(2):136-142.[30]杨茜，廖书胜，陈红，李智晞，张田田．脑白质疏松症患者脑血流动力学研究[J]．中风与神经病杂志，2010，27(4)：338-334．39 福建医科大学硕士学位论文[31]BarbeauEJ,RanjevaJP,DidicM,Confort-GounyS,FelicianO,SoulierE,CozzonePJ,CeccaldiM,PoncetM.Profileofmemoryimpairmentandgraymatterlossinamnesticmildcognitiveimpairment[J].Neuropsychologia,2008,46(4):1009-1019.[32]WhitwellJL,ShiungMM,PrzybelskiSA,WeigandSD,KnopmanDS,BoeveBF,PetersenRC,JackCRJr.MRIpatternsofatrophyassociatedwithprogressiontoADinamnesticmildcognitiveimpairment[J].Neurology,2008,70(7):512-520.[33]BaiF,ZhangZ,WatsonDR,YuH,ShiY,YuanY,ZangY,ZhuC,QianY.Abnormalfunctionalconnectivityofhippocampusduringepisodicmemoryretrievalprocessingnetworkinamnesticmildcognitiveimpairment[J].BiolPsychiatry,2009,65(11):951-958.[34]严春梅，邓青南，钟武装．代谢综合征与轻度认知功能障碍的相关性[J]．中华医学杂志，2011，91(45)：3193-3196．[35]陈刚，刘淑娟，傅飞还．2型糖尿病与认知功能障碍[J]．内科学理论与实践，2012，7(3)：160-164．[36]HsuCC,WahlqvistML,LeeMS,TsaiHN.Incidenceofdementiaisincreasedintype2diabetesandreducedbytheuseofsulfonylureasandmetformin[J].JAlzheimersDis,2011,24(3):485-493.[37]RobertsRO,KnopmanDS,PrzybelskiSA,MielkeMM,KantarciK,PreboskeGM,SenjemML,PankratzVS,GedaYE,BoeveBF,IvnikRJ,RoccaWA,PetersenRC,JackCRJr.Associationoftype2diabeteswithbrainatrophyandcognitiveimpairment[J].Neurology,2014,82(13):1132-1141.[38]周建华，肖欣荣，黄欣．70岁以上老年糖尿病对高血压病患者动态血压及血压变异的影响[J]．西南军医，2009，11(3)：439-441．[39]MokhtarRH,AyobA,MohdNN.Bloodpressurevariabilityinpatientswithdiabetesmellitus[J].AsianCardiovascThoracAnn,2010,18(4):344-348.[40]KanemaruA,KanemaruK,KuwajimaI.Theeffectsofshort-termbloodpressurevariabilityandnighttimebloodpressurelevelsoncognitivefunction[J].HypertensRes,2001,24(1):19-24.40 福建医科大学硕士学位论文[41]NagaiM,HoshideS,IshikawaJ,ShimadaK,KarioK.Ambulatorybloodpressureasanindependentdeterminantofbrainatrophyandcognitivefunctioninelderlyhypertension[J].JHypertens,2008,26(8):1636-1641.[42]徐军霞，吴海棠，张冬梅，詹开宇．24h动态血压昼夜节律与老年高血压病患者认知功能的关系[J]．中华高血压病杂志，2010，18(9)：827-831．[43]BirnsJ,JaroszJ,MarkusHS,KalraL.Cerebrovascularreactivityanddynamicautoregulationinischaemicsubcorticalwhitematterdisease[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,2009,80(10):1093-1098.[44]高聪聪，黄高忠．老年高血压病患者的昼夜节律与认知功能障碍研究进展[J]．中华医学杂志，2014，94(5)：394-396．[45]KayaMG,YarliogluesM,GunebakmazO,GunturkE,InancT,DoganA,KalayN,TopsakalR.Plateletactivationandinflammatoryresponseinpatientswithnon-dipperhypertension[J].Atherosclerosis.2010,209(1):278-282.[46]HajjarI,ZhaoP,AlsopD,AbduljalilA,SelimM,NovakP,NovakV.Associationofbloodpressureelevationandnocturnaldippingwithbrainatrophy,perfusionandfunctionalmeasuresinstrokeandnonstrokeindividuals[J].AmJHypertens,2010,23(1):17-23.[47]SungJ,WooJM,KimW,LimSK,ChungAS.Relationshipbetweenbloodpressurevariabilityandthequalityoflife[J].YonseiMedJ,2014,55(2):374-378.[48]GunstadJ,KearyTA,SpitznagelMB,PoppasA,PaulRHSweetLH,HothKF,HaleyAP,FormanDE,CohenRA.Bloodpressureandcognitivefunctioninolderadultswithcardiovasculardisease[J].InternationalJournalofNeuroscience,2009,119(12):2228-2242.41 福建医科大学硕士学位论文附录附录1知情同意书尊敬的患者：您被邀请参加福建省立医院“视网膜血管定量参数对老年高血压和糖尿病人群认知功能预测价值的研究”的这一临床研究。本研究旨在了解老年高血压病患者的认知功能现状，并进一步探讨视网膜血管定量参数、部分血管危险因素与认知功能的关系。本研究采取问卷调查，认知功能评定量表评估认知功能，结合眼底照相检查、动态血压监测、抗心磷脂抗体检测进行研究，主要调查福建省立医院心内科、干部特诊科门诊或住院的高血压或糖尿病患者以及体检的非高血压病患者。参与本研究不仅可以使您了解自己的认知功能、视网膜血管、血压波动和抗心磷脂抗体的情况，还可以为我们探讨视网膜血管参数和血管危险因素与认知功能的关系提供一定的依据。参与本研究调查对您不会产生任何伤害，您也不需要为此支付任何费用。您参与本研究是完全自愿的，您可以随时退出而无需理由，绝不会影响您和医务人员的关系及今后的诊治，您的所有个人资料和观察记录均属保密，仅供本研究使用；研究期间，您可随时了解有关的信息资料，如在研究中发生问题或需要咨询有关问题时，可与主管医师联系。作为一名患者，我在了解了本研究的目的、方法、可能获得的治疗利益和可能发生的不良反应后，愿意参加此项研究，并与医师充分配合。患者（家属）签名：___________联系电话：________________日期：__________研究者签名：_______________联系电话：________________日期：__________42 福建医科大学硕士学位论文附录243 福建医科大学硕士学位论文附录3简易精神状态检查（MMSE）量表姓名：_____________性别：_______年龄：_______文化程度：________________评定时间：_____________________________既往病史：_____________________________项目记录评分星期几几号几月什么季节I定向力哪一年（10分）省市区县街道或乡什么地方第几层楼皮球II记忆力国旗（3分）树木100-7-7III注意力和计-7算力（5分）-7-7皮球IV回忆能力国旗（3分）树木手表命名能力铅笔复述能力四十四只石狮子右手拿纸三步命令两手对折V语言能力放在左腿上（9分）阅读能力请闭上你的眼睛书写能力结构能力总分/3044 福建医科大学硕士学位论文附录4蒙特利尔认知评估（MoCA）量表姓名：性别：出生日期：教育水平：检查日期：视空间与执行功能复画钟表（11点过10分）（3分）得分制戊甲立5结束方体1乙2__/5开始4丁3丙[][]轮廓[]数字[]指针[]命名__/3[][][]读出下列词语，然后由患面孔天鹅绒教堂菊花红色不计记忆者重复上述过程重复2第一次分次，5分钟后回忆。第二次顺背[]21854注意读出下列数字，请患者重复（每秒1个）。__/2倒背[]742读出下列数字，每当数字出现1时，患者敲1下桌面，错误数大于或等于2不给分。__/1[]52139411806215194511141905112100连续减7[]93[]86[]79[]72[]65__/34~5个正确给3分，2~3个正确给1分，全部错误为0分。语言重复：我只知道今天张亮是来帮过忙的人。[]__/2狗在房间的时候，猫总是躲在沙发下面。[]流畅性：在1分钟内尽可能多地说出动物的名字。[]_____(N≥11名称)__/1抽象词语相似性：如香蕉—桔子=水果[]火车—自行车[]手表—尺子__/2延迟回面孔天鹅绒教堂菊花红色回忆时不能提醒忆[][][][][]仅根据非提示记__/5分类提示：忆得分多选提示：定向日期[]月份[]年代[]星期几[]地点[]城市[]__/6总分__/3045 福建医科大学硕士学位论文文献综述短时血压变异性及昼夜节律与认知功能的关系【摘要】高血压是认知功能的重要危险因素，短时血压变异性及昼夜节律对认知功能的影响也逐渐被证实，血压变异性和昼夜节律的异常改变，可能通过多个机制作用引起认知功能的减退，降压治疗中针对血压变异性的改善和昼夜节律的维持可能延缓认知功能的减退，带来更大获益。【关键词】短时血压变异性，昼夜节律，认知功能作为人口大国，我国也是高血压病发病率相当高的国家，据国家心血管病控制中心发布的《中国心血管病报告2012》，通过我国局部地区调查提示18岁以上成人高血压病患病率超过25%，估计目前我国约有2.66亿的高血压病患者，每[1]10个成年人中就有2~3人患有高血压病，约占全球高血压病总人数的1/5。高血压病与心脑血管疾病的发病和死亡的风险间存在密切的因果关系，我国有超过半数的心血管疾病发病与高血压病有关。然而，除了高血压病带来的诸多致残甚至致死性心血管疾病以外，对于高血压病患者的生活质量的关注也不容忽视，其中，对于认知功能减退和痴呆与血压的关系研究也成为热点。近十年来，血压水平与认知功能的减退目前已有较多的研究，无论是横断面研究或者纵向前瞻性研究，均证实血压对人群的认知功能产生一定影响，并成为认知功能减退的独立危险因子。但在近些年的研究中，不断有人提出血压的变异程度可能是导致认知功能减退的更重要的原因，其影响力可能大于绝对血压水平。血压变异性，即血压的波动性，是一定时间内血压波动的程度，是体内神经内分[2]泌动态调节综合平衡的结果，是人类血压的最基本生理特征之一。根据血压测量间隔时间分为：数分钟间变异（心动周期间血压变异）、数小时间变异（24小时内血压变异）、数日间变异（家庭自测血压变异）、数周间变异（随诊间血压变异）四类。短时血压变异主要与神经内分泌调节有关，也受呼吸变化、体力活动、脑力活动和年龄等因素影响。因为近年来24小时动态血压监测（24hourambulatorybloodpressuremonitoring，24h-ABPM）技术的广泛应用，许多研究表明其与临床诊室血压相比，对于心血管时间具有更好的预测价值，与靶器官损害具有更加紧密的相关性，目前对24h-ABPM与认知功能相关性研究相对较多，本文就此展开综述。46 福建医科大学硕士学位论文1.24h-ABPM中血压变异相关参数的概念标准差（standarddeviation，SD）即24小时内所获得的所有血压测量值的离散程度，包括全天收缩压、舒张压标准差，白天收缩压、舒张压标准差，夜间收缩压、舒张压标准差。公式：SD＝[(BP1－BP0)＋(BP2－BP0)···＋(BPn－BP0)]÷n。（其中BPn为血压值，BP0为平均血压，n为血压值个数）。变异系数（coefficientofvariability，CV）即血压标准差与均值的比值，其表示血压变异程度的意义与标准差相当，二者均是较为经典的血压变异参数。公式：CV=SD÷BP0×100%（其中BP0为血压均值）。加权标准差（weightedstandarddeviation，wSD）将标准差通过时间加权，删去了苏醒—睡眠交界的时间，以消除夜间血压下降及晨起血压升高产生的影响，[3]从而排除晨峰及夜间血压下降对于变异程度的干扰，目前Bilo等研究认为wSD不仅去除了夜间血压下降的干扰，而且在评估终末器官损害上也比常用的SD更优越。公式：wSD=(dSD×日间监测时间＋nSD×夜间监测时间)÷总监测时间（其中dSD为白天标准差，nSD为夜间标准差）。独立于均值的血压变异系数（variationindependentofmean,VIM）VIM是新近出现的与血压平均值无关的BPV的参数，及标准差除以平均血压x（x是通[4]过计算变异系数变化曲线与平均血压变化曲线的拟合程度而得到的）。平均真实变异性（averagerealvariability，ARV）即每个相邻血压测量值差值之和，除以血压个数，其意义在于反映单个血压测量值的时序性，更能直接的[5]反映全天血压的波动情况。Hansen等认为ARV排除了夜间血压下降的影响，可预测总死亡率、心血管死亡率以及除心脏、冠脉事件外的所有致死性与非致死[6]性终点事件。与SD相比，ARV可能成为比SD更合适心血管风险预测指标。公式：ARV=（其中n为血压值总个数），ARV更能够代表[7]时序性血压变异的，可能成为衡量血压变异性是否控制良好的指标。血压变化时率是指动态血压获得的连续血压测量值与它们之间时间差的绝对比值后的平均值，反应的是血压变化的坡度，不依赖于昼夜间血压的波动，可能是评估短时血压变异程度的有意义的指标，但不能反应高频的短时间内的血[8]压波动。47 福建医科大学硕士学位论文血压下降率和血压昼夜节律血压下降率即夜间血压下降的程度，其公式为：血压下降率＝（白天血压均值－夜间血压均值）÷白天血压均值×100%；再根据血压下降率分为反杓型（＜0%）、非杓型（0%~10%）、杓型（10%~20%）、超杓型（＞20%）。而。以上三个主要反映的是昼夜血压节律的变化，属于血压昼夜节律的指标。血压晨峰血压晨峰值为起床后2h内血压均值减去夜间睡眠时的血压最低值（夜间血压最低值为最低血压值及前后两次血压值的均值），一般认为晨峰≥[9]35mmHg（1mmHg＝0.133kPa）为晨峰血压增高，Xie等研究表明晨峰值升高不仅可以评估阵发性高血压病，也能够很好的预测全因死亡率，晨峰值高的患者其心血管事件发生率也有升高的趋势。综合以上关于血压变异性及昼夜节律指标，对于其与心血管事件的研究颇多，但作为靶器官所害的一种，血管性认知功能障碍也是十分值得临床医生关注的问题。在认知功能损害研究领域，血压变异性和昼夜节律的相关性研究也有不少，但是其结果却不尽相同，至今仍无定论。2.血压变异及昼夜节律对认知功能的影响目前，许多国内外的现况研究均证实了血压变异及昼夜节律与认知功能之间存在关联性，但并非所有血压变异参数都显示与认知功能减退相关联，各大研究结果也是不尽相同的。因为血压变异性、昼夜节律及认知功能的状态都与年龄息息相关，许多学者也对于不同年龄层的高血压病患者的动态血压参数与认知功能[10]作了研究和探讨：Michiaki等观察了55例未降压的老年高血压病患者的动态血压参数和脑白质体积，通过MMSE评分判断其认知功能，发现收缩压的绝对水平和夜间收缩压下降率是认知功能和脑白质体积的独立强预测因子，夜间收缩压下[11]降率越低，MMSE得分就越低；YanoY则选择了中年人群作为研究对象，同样发现夜间收缩压下降率的减低和舒张压水平的升高均与执行能力的减退相关，且[12]独立于长时间随访的血压均值。Sakakura等则比较了101位年龄＞80岁和101位年龄在61~79岁的患者发现，血压变异性在老老年人中明显大于年轻老年人，[13]并且白天收缩压SD增加和老老年认知功能受损相关。然而，Van等在一项样本量为86的平均年龄在57.4±10.1岁的高血压病研究中，却发现夜间血压下降率的增大和认知功能参数（如言语记忆、感觉速度、认知灵活性）之间没有联系。48 福建医科大学硕士学位论文[14]在国内的研究中，尹冬华等收集了60例老年高血压病患者，发现减退组与对照组比较，24h平均收缩压、白昼平均收缩压、夜间平均收缩压、昼夜节律比之间的差异有统计学意义，即收缩压、血压节律异常与老年高血压病患者认知[15]功能损害有关。而在老年高血压病合并2型糖尿病患者中，徐军霞等也发现，调整了其他可能影响认知功能的因素，如年龄、性别、文化程度等，认知功能的下降可能与血压昼夜节律减弱或消失有关。除了以上那些横断面研究之外，近来也有不少研究团队着手于对于血压变异与认知功能关系的纵向研究，以明确其因果关系。在Honolulu的一个纵向心脏研[16]究发现，随访跟踪32年，那些最终出现老年痴呆的患者的血压升高、下降明显，即血压波动较大，更加有力的说明血压波动是造成老年人痴呆的重要因素。[17]在Yoshitaka等的以社区为中心的纵向研究中随访4年以后发现，血压变异性的增加与大脑微血管病变的进展有关，尤其是那些基线已经存在微血管病者；收缩压ARV的增高是微血管病变进展和认知功能减退的预测因子。目前与认知功能关系的研究中，较多是关于血压的昼夜节律及标准差上，其他血压变异参数的研究相对较少，无论是国内或是国外均未见详细对比以上各种血压变异参数在认知功能减退患者中的变化情况，可能成为今后研究的一个切入点，以寻找可以预测高血压病患者认知功能减退程度的可靠指标。作为与大脑微循环有着功能解剖、病理生理基础的眼底血管和肾脏血管，对它们的研究可以从侧面反映大脑微血管的状态。目前国内外有针对眼底微血管和肾脏微血管与认知功能之间关系的研究，如：大型8734例样本的横断面ARIC研[18]究，发现在中年人群中，眼底血管征与认知减退有着独立的相关性。同样，肾脏功能受损与认知功能整体下降正相关，尤其是抽象推理和语言记忆能力，所以[19]对于肾脏功能的监测，可能对预测患者认知功能减退产生一定帮助。3.血压变异影响认知功能的可能机制高血压病及血压变异性是血管性痴呆的重要危险因素，其共同途径都是引起脑组织供血不足，引起脑白质改变，而出现轻度认知功能障碍。3.1血压波动大时出现脑组织低灌注高血压病患者若血压高低起伏较大，血管的氧化应激作用可导致脑血管的重塑和纤维化，引起脑血管反应性和自主调节能力减弱，增加脑组织所需灌注压，49 福建医科大学硕士学位论文而当血压出现波动，当处于一个较低水平时，脑组织灌注压力相对不够，导致灌注不足，出现缺血、缺氧，长时间反复发作，引起小范围的脑白质缺血性改变，[20]影响大脑功能，继而导致认知功能障碍甚至痴呆。如Birns等研究88名原发性高血压病患者，发现在血压控制良好的、有低灌注脑病的病人中，夜间血压下降与脑白质病变均和认知功能有关。这也更进一步佐证了低灌注对于脑白质病变的[21]影响，以至于引起认知功能的下降。另外，Axellsson等的横断面研究发现，与认知功能较高组的老年人相比，认知功能减退组与夜间较低的收缩压和舒张压水平有关。所以，夜间低血压可能也是导致认知功能减退的原因之一。3.2血压变异性过大导致大脑微血管内皮损伤长期慢性血压升高患者，当血压变异程度增大或血压晨峰时，组织灌注时高时低，血管内压力或剪切力增大，直接造成血管内皮细胞损伤，激活体液调节系统，特别是肾上腺素-血管紧张素-醛固酮系统，增加细胞凋亡和炎症反应，这些都损害血管内皮细胞及血管内膜和中膜，一方面导致脑血管通透性增高，血管对[22]血压波动耐受力下降，脑血管水肿和渗出增加，胶质细胞增生及炎症性改变；另一方面，血管内皮的损伤引起血管平滑肌细胞增殖，破坏机体凝血和纤溶之间平衡导致脂代谢紊乱及动脉粥样硬化等作用机制影响机体微循环，造成大脑供血不足，引起葡萄糖和氧气的运输障碍，并可能由此导致神经细胞生物合成及突触传递的代谢崩溃使神经元突触神经递质的功能活动不稳，最后可导致早期认知功[23][24]能损害，最终导致脑萎缩、持久或进行性认知功能障碍。ScuteriA等研究发现动脉粥样硬化与血流低灌注共同作用，导致认知功能的下降，尤其是记忆功能[25]方面。Tarumi等通过将27例轻度认知功能障碍患者和15例对照组正常认知功能者进行脑血流、脑磁共振成像和神经认知评估的测量，动态监测脑组织的脑组织的血流速度及氧合指数发现，氧合指数降低与轻度认知功能障碍组神经认知功能障碍有关。这也进一步证实脑组织缺血、缺氧最终将导致认知功能的减退。血压变异导致神经细胞的损伤，血压自动调节机制受损，导致大脑微循环血流模式的改变，进而引起组织无法正常摄取营养物质，导致星形细胞反应性增生，最终导致斑块和纤维硬结的形成，是神经元或突触在细胞水平相互作用从而影响神经[26]退行性病变过程及引发大脑神经退行性病变。3.3脑萎缩50 福建医科大学硕士学位论文越来越多的针对脑体积与认知功能的横断面积纵向研究证实了，高血压病所[27]导致的认知功能减退主要是介导脑体积变化的途径，如Celle等研究结果发现，24h-ABPM的血压升高与大脑灰质的体积减少有关，并同时伴有执行能力的下降。4.降压治疗是否能延缓认知功能减退尽管慢性高血压是认知功能下降及痴呆的危险因素，但降压药物的研究并没[28]有同样显示出其降低痴呆风险的一致性。近期的Meta分析表明，抗高血压药物，尤其是钙通道阻滞剂和肾素-血管紧张素系统阻滞剂，都可能对预防认知功能减退及痴呆有益，但这些降压方案都不能证实或者否认降压治疗对于痴呆风险的[29]有效性。[30]在Syst-Eur研究中，钙离子通道阻滞剂尼群地平显著降低了痴呆的发生[31]率，钙离子通道阻滞剂是最有效减少血压变异性的一类药物。同样，[32]Honolulu-AsiaAgingStudy这一以日裔美国男性的前瞻性，以社区为基础的队列研究在夏威夷进行，随访1年后，发现使用β-受体阻滞剂的老年日裔美国男性出现认知功能障碍的风险较低。这项大型的纵向研究，向大家证实了降压治疗似乎[33]也可以减少认知功能的下降。与此同时，Michael等从实验小鼠上，也得出了相应结论，通过分别服用尼莫地平和硝酸甘油导致低灌注的两组小鼠，对比其即刻长时联想记忆和延迟短时工作记忆可以发现，尼莫地平组比硝酸甘油组记忆能力要更好，这个结果提示我们L型钙通道阻滞剂如尼莫地平对认知功能可能有潜在的保护作用，但其保护作用并非通过降低血压实现，可能存在其他改善认知功能的机制。综合来看，降压治疗是否能成为延缓认知功能减退和老年痴呆的一个靶点，仍是存在很大争议的。或许通过对血压变异和昼夜节律的不断深入的探索和认识，可能将其作为另一个改善认知功能，延缓老年痴呆出现的一新手段。参考文献[1]王文，朱曼璐，王拥军，吴兆苏，高润霖，孔灵芝，胡盛寿．中国心血管病报告2012概要[J]．中国循环杂志，2013，28(6)：408-412．[2]RothwellPM.Limitationsoftheusualblood-pressurehypothesisandimportancehypertensionofvariability,instability,andepisodic.Lancet,2010,375(9718):938-948.51 福建医科大学硕士学位论文[3]BiloG,GiglioA,StyczkiewiczK,CaldaraG,MaronatiA,Kawecka-JaszczK,ManciaG,ParatiG.Anewmethodforassessing24-hbloodpressurevariabilityafterexcludingthecontributionofnocturnalbloodpressurefall[J].JHypertens,2007,25(10):2058-2066.[4]DolanE,O`BrienE.Bloodpressurevariability:clarityforclinicalpractice[J].Hypertension,2010,56(2):179-181.[5]HansenTW,ThijsL,BoggiaJ,KikuyaM,Bjorklund-BodegardK,RichartT,OhkuboT,JeppesenJ,Torp-PedersenC,DolanE,KuznetsovaT,Stolarz-SkrzypekK,TikhonoffV,MalyutinaS,CasigliaE,NikitinY,LindL,SandoyaE,Kawecka-JaszczK,ImaiY,WangJ,IbsenH,O'BrienE,StaessenJA.Prognosticvalueofreading-to-readingbloodpressurevariabilityover24hoursin8938subjectsfrom11populations[J].Hyertension,2010,554(4):1049-1057.[6]PierdomenicoSD.Indicesofbloodpressurevariabilityandcardiovascularrisk[J].Hypertension,2010,56(2):e21.[7]MenaL,PintosS,QueipoNV,AizpuruaJA,MaestreG,SulbaranT.Areliableindexfortheprognosticsignificanceofbloodpressurevariability[J].JHypertens,2005,23(3):505-511.[8]BiloG,ParatiG.Rateofbloodpressurechangesassessedby24hambulatorybloodpressuremonitoring:anothermeaningfulindexofbloodpressurevariability.JHypertens,2011,29(6):1054-1058.[9]XieJC,YanH,ZhaoYX,LiuXY.Prognosticvalueofmorningbloodpressuresurgeinclinicalevents:ameta-analysisoflongitudinalstudies[J].JStrokeCerebrovascDis,2015,24(2):362-369.[10]NagaiM,HoshideS,IshikawaJ,ShimadaK,KarioK.Ambulatorybloodpressureasanindependentdeterminantofbrainatrophyandcognitivefunctioninelderlyhypertension[J].JHypertens,2008,26(8):1636-1641.[11]YanoY,NingH,MuntnerP,ReisJP,CalhounDA,VieraAJ,LevineDA,JacobsDRJr,ShimboD,LiuK,GreenlandP,Lloyd-JonesD.NocturnalBloodPressureinYoungAdultsandCognitiveFunctioninMidlife:TheCoronaryArteryRisk52 福建医科大学硕士学位论文DevelopmentinYoungAdults(CARDIA)Study.AmJHypertens,2015,3(16):1-8.[12]SakakuraK,IshikawaJ,OkunoM,ShimadaK,KarioK.Exaggeratedambulatorybloodpressurevariabilityisassociatedwithcognitivedysfunctionintheveryelderlyandqualityoflifeintheyoungerelderly[J].AmJHypertens,2007,20(7):720-727.[13]VanBoxtelMP,HenskensLH,KroonAA,HofmanPA,GronenschildEH,JollesJ,deLeeuwPW.Ambulatorybloodpressure,asymptomaticcerebrovasculardamageandcognitivefunctioninessentialhypertension[J].JHumHypertens,2006,20(1):5-13.[14]尹冬华，周辰，潘晓东．老年高血压病患者动态血压与认知功能的关系[J]．重庆医学，2012，41(33)：3492-3493．[15]徐军霞，王建军，詹开宇．血压昼夜节律与老年高血压病合并2型糖尿病患者认知功能的关系[J]．中国老年学杂志，2012，4(32)：1580-1582．[16]GelberRP,LaunerLJ,WhiteLR.TheHonolulu-AsiaAgingStudy:epidemiologicandneuropathologicresearchoncognitiveimpairment.CurrAlzheimerRes,2012,9(6):664-672.[17]YamaguchiY,WadaM,SatoH,NagasawaH,KoyamaS,TakahashiY,KawanamiT,KatoT.Impactofambulatorybloodpressurevariabilityoncerebralsmallvesseldiseaseprogressionandcognitivedeclineincommunity-basedelderlyJapanese.AmJHypertens,2014,27(10):1257-1267.[18][26]WongTY,KleinR,SharrettAR,NietoFJ,BolandLL,CouperDJ,MosleyTH,KleinBE,HubbardLD,SzkloM.Retinalmicrovascularabnormalitiesandcognitiveimpairmentinmiddle-agedpersons:theAtherosclerosisRiskinCommunitiesStudy.Stroke,2002,33(6):1487-1492.[19]DaveyA,EliasMF,RobbinsMA,SeligerSL,DoreGA.Declineinrenalfunctioningisassociatedwithlongitudinaldeclineinglobalcognitivefunctioning,abstractreasoningandverbalmemory.NephrolDialTransplant,2013,28(7):1810-1819.53 福建医科大学硕士学位论文[20]BirnsJ,MorrisR,JaroszJ,MarkusH,KalraL.Thestructuralandfunctionalconsequencesofdiurnalvariationsinbloodpressureintreatedpatientswithhypertensivecerebrovasculardisease.JHypertens,2009,27(5):1042-1048.[21]AxelssonJ,ReinprechtF,Siennicki-LantzA,ElmstahlS.Lowambulatorybloodpressureisassociatedwithlowercognitivefunctioninhealthyelderlymen.BloodPressMonit,2008,13(5):269-275.[22]吴寿岭，王玉珍，李冬青，韩艳华，林黎明，王丰，赵海燕．血压参数与老年人认知功能障碍的关系[J]．中华高血压病杂志，2007，15(08)：661-665．[23]周冬梅，李健，沙依热，柴文慧，沈永杰，顾安吉，李涛，贾钦军．住院老年人轻度认知功能障碍的患病情况和危险因素分析[J]．医学理论和实践，2013，26(2)：147-149．[24]ScuteriA,TesauroM,GugliniL,LauroD,FiniM,DiDanieleN.Aorticstiffnessandhypotensionepisodesareassociatedwithimpairedcognitivefunctioninoldersubjectswithsubjectivecomplaintsofmemoryloss.IntJCardiol,2013,169(5):371-377.[25]TarumiT,DunskyDI,KhanMA,LiuJ,HillC,ArmstrongK,Martin-CookK,CullumCM,ZhangR.Dynamiccerebralautoregulationandtissueoxygenationinamnesticmildcognitiveimpairment.JAlzheimersDis,2014,41(3):765-778.[27]CelleS,AnnweilerC,PichotV,BarthaR,BarthelemyJC,RocheF,BeauchetO.Associationbetweenambulatory24-hourbloodpressurelevelsandbrainvolumereduction:across-sectionalelderlypopulation-basedstudy.Hypertension,2012,60(5):1324-31.[28]RouchL,CestacP,HanonO,CoolC,HelmerC,BouhanickB,ChamontinB,DartiguesJF,VellasB,AndrieuS.Antihypertensivedrugs,preventionofcognitivedeclineanddementia:asystematicreviewofobservationalstudies,randomizedcontrolledtrialsandmeta-analyses,withdiscussionofpotentialmechanisms.CNSDrugs,2015,29(2):113-130.[29]GorelickPB,ScuteriA,BlackSE,DecarliC,GreenbergSM,IadecolaC,LaunerLJ,LaurentS,LopezOL,NyenhuisD,PetersenRC,SchneiderJA,TzourioC,54 福建医科大学硕士学位论文ArnettDK,BennettDA,ChuiHC,HigashidaRT,LindquistR,NilssonPM,RomanGC,SellkeFW,SeshadriS.Vascularcontributionstocognitiveimpairmentanddementia:astatementforhealthcareprofessionalsfromtheAmericanHeartAssociation/AmericanStrokeAssociation.Stroke,2011,42(9):2672-2713.[30]ForetteF,SeuxML,StaessenJA,ThijsL,BirkenhagerWHBabarskieneMR,BabeanuS,BossiniA,Gil-ExtremeraB,GirerdXLaksT,LilovE,MoisseyevV,TuomilehtoJ,VanhanenH,WebsterJ,YodfatY,FagardR.Preventionofdementiainrandomiseddouble-blindplacebo-controlledSystolicHypertensioninEurope(Syst-Eur)trial.Lancet,1998,352(9137):1347-1351.[31]WebbAJ,FischerU,MehtaZ,RothwellPM.Effectsofantihypertensive-drugclassoninterindividualvariationinbloodpressureandriskofstroke:asystematicreviewandmeta-analysis.Lancet,2010,375(9718):906-915.[32]GelberRP,RossGW,PetrovitchH,MasakiKH,LaunerLJ,WhiteLR.Antihypertensivemedicationuseandriskofcognitiveimpairment:theHonolulu-AsiaAgingStudy.Neurology,2013,81(10):888-895.[33]HaileM,GaloyanS,LiYS,CohenBH,QuartermainD,BlanckT,BekkerA.Nimodipine-InducedHypotensionbutNotNitroglycerin-InducedHypotensionPreservesLong-andShort-TermMemoryinAdultMice.AnesthesiaandAnalgesia,2012,114(5):1034.55