天津市某二级医院2013-2015年糖尿病患者用药现状及合理性分析

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分类号：R96学校代码：10062密级：学号：2012702220硕士学位论文MASTER’SDISSERTATION论文题目：天津市某二级医院2013-2015年糖尿病患者用药现状及合理性分析TITLEUtilizationStatusandRationalityAnalysisofDrugstoPatientswithDiabetesfrom2013to2015inaSecondClassGeneralHospital一级学科：药学二级学科：药理学论文作者：李雪妍导师：高卫真教授天津医科大学研究生院二〇一六年五月 分类号：R96学校代码：10062密级：学号：2012702220学位类别：科学学位专业学位学科门类：医学硕士学位论文MASTER’SDISSERTATION论文题目：天津市某二级医院2013-2015年糖尿病患者用药现状及合理性分析TITLEUtilizationStatusandRationalityAnalysisofDrugstoPatientswithDiabetesfrom2013to2015inaSecondClassGeneralHospital一级学科：药学二级学科：药理学论文作者：李雪妍导师：高卫真教授天津医科大学研究生院二〇一六年五月 中文摘要目的：通过对天津市某二级医院2013-2015年降糖药物使用现状的分析，了解该院口服降糖药、胰岛素的用药特点，分析用药合理性是否符合指南要求，对不合理现象提出改进建议，为糖尿病治疗药物的合理应用及相关部门的监督管理提供科学依据。方法：1.从药库微机信息管理HIS系统调取该院2013-2015每年各类降糖药的药品名称、规格、用药剂量、费用、联合用药情况等数据，采用WHO推荐的金额排序法和频度分析法，利用MicrosoftExcel2007软件对降糖药的销售金额、用药频度(DDDs)、日均费用(DDC)及联合用药情况进行分析，从而对该院口服降糖药以及胰岛素的使用情况进行定量分析，总结并探讨糖尿病治疗药物的用药特点和用药趋势。2.采用回顾性调查的方法，选择该院2013年1月-2015年12月期间住院的糖尿病患者共579例作为本研究的对象。分析患者的一般资料、疾病诊断情况、口服降糖药、胰岛素及伴发症、并发症联合用药情况，以指南要求及有关文献和相关药品说明书为依据，应用MicrosoftExcel2007进行数据处理。了解该院降糖药的使用现状和趋势，分析糖尿病患者所应用药物的合理性。结果：1.该院2013-2015三年间降糖药的用药金额分别为831.32万元、842.15万元和1016.26万元，呈逐年增长趋势。按类别分，用药金额排序和DDDs排序高度吻合，均为胰岛素、双胍类和α-糖苷酶抑制剂占据前三位。三年中胰岛素始终居于第一位。2013年、2014年和2015年胰岛素用药金额分别占总降糖药金额的46.53%、41.40%和46.52%；在所有口服降糖药总DDDs排行中二甲双胍和阿卡波糖持续三年稳居第一、第二，两者DDDs之和的构成比约为70%，进口药品的使用明显多于国产药品，三年各降糖药的DDC排序情况几乎没有变化，相对稳定，但长效胰岛素处于下滑趋势，自2014年预混胰岛素和超短效胰岛素跃居成为该院胰岛素使用的前两位。2.在纳入研究的579例糖尿病患者中，共有4454条治疗医嘱，经统计，不合理医嘱39条，占医嘱总数的0.88％。主要表现在根据患者个体情况选择药品上有不适宜、有个别重复用药现象，多种药物联合之间存在不良相互作用以及患者I 对所有药物使用上存在用法、用量不正确等。在临床药师积极参与下，不合理使用率从2013年1.46%、2014年1.05%至2015年的0.42%，呈现逐年下降。结论：1.2013-3015三年间该院降糖药的总体用药金额和DDDs呈逐年增长趋势，DDC的排序情况没有变化，均保持相对稳定。胰岛素的使用占主导地位，说明胰岛素在糖尿病的治疗上具有不可替代的作用，灵活多样的胰岛素治疗方案以及胰岛素与口服降糖药的联合治疗，提高了糖尿病治疗的效果。2.口服降糖药中二甲双胍和阿卡波糖在该院的应用最为广泛，胰岛素促泌剂的使用增长迅速，临床选用胰岛素促泌剂的倾向将进一步扩大。进口品种使用广泛，自费药品普及率较低。该院降糖药的使用基本合理。3.该院医师能够根据患者的血糖水平、胰岛功能，并发症等情况制定个体化的治疗方案，药物的使用总体上比较合理。综上，糖尿病治疗药物品种较多，应根据药物特点和病人情况选择适合的药物，减少不合理用药情况。关键词：糖尿病降糖药用药现状合理用药药学干预临床药师II AbstractObjective:ToinvestigatetheUtilizationStatusofPatientswithDiabetesfrom2013to2015inaSecondClassGeneralHospital,comprehendtheapplicationcharacteristicsoforalhypoglycemicagentsandinsulin,analysiswhethertherationalityofmedicationisconsistentwiththerequirementsoftheguidelinesornot,providetheimprovementsuggestionfortheunreasonablephenomenon,providescientificbasisfortherationaluseofhypoglycemicagents,andthesupervisionandadministrationfortherelevantdepartments.Methods:1.Spot-checkthedrugnames,specification,dosage,cost,combinedmedicationandsoondependingontheannualdataofhypoglycemicagentsthatincludedHISsystemfrom2013to2015inonehospital.AccordingtothefiguresequencingmethodandfrequencyanalysismethodrecommendedbyWHO,usingMicrosoftExcel2007,analyzingthesalesamount,DDDs,DDCandthesituationofcombinedmedicationetc.Thenwemakeaquantitativeanalysisabouttheoralhypoglycemicagentsandinsulin,summarizeanddiscussthecharacteristicsandtrendsofdruguseinthetreatmentofdiabetes.2.Byretrospectiveanalysis,579patientshospitalizedwithdiabetesfromJanuary2013toDecember2015inthehospitalwereinvolved.Thepatients’fundamentalstatus,diseasediagnosis,oralhypoglycemicdrugs,insulinanddrugsforcomplications，combinedmedicationwererecorded.Accordingtotheguidelines,relevantliteratureanddrugprescriptions,dataprocessingwascalculatedbyMicrosoftExcel2007.WeacquaintthecurrentsituationandtendencyofhypoglycemicagentsinthehospitalaswellasassessingtheappropriatenessofthosedrugsusedtotheDiabetespatients.Results:1.Theconsumptionsumofhypoglycemicagentswere8.31millionyuan,8.42millionyuanand10.16millionyuanduring2013-2015,Theamountincreasedquicklyyearbyyear.Theirconsumptionsumrankwasstronglyalignedandwell-synchronizedwithDDDsrankbycategory.Thetopthreewereinsulin,biguanidesandα-glucosidaseinhibitor.Insulinsalesamountdominatedthefirstplaceallthetime.Insulin'sratiointotalhypoglycemicagentswas:46.53%(2013),41.40%(2014),46.52%(2015).MetforminandacarboseremainedatthefirstandIII secondplaceintheoralhypoglycemicagents'totalDDDsrank.TheirsummationofDDDsconstituentratioisalmost70%;Importeddrugsalwaysoccupiedthetoppositionmarket;DDDcandtherankstatusofallthehypoglycemicagentsleveledoffamongthethreeyears;Long-actinginsulinanalogueswasinadownwardtrend.Thepremixedinsulinandrapid-actinginsulindominatedthetoptwointheinsulinuseinthehospital.2.Inthestudyof579cases,therewere4454treatmentorders.Accordingtostatisticalanalysisonthedataattained,39orderswereirrational,representing0.88%oftotalorders.Theirrationalorderswereshowedbelow:drugsselectionwereinappropriate,dosageorusagewasinappropriate,repeatedmedication,unreasonablecombinedadministrationandadversereactionetc.Undertheactiveparticipationofclinicalpharmacists,theunreasonableutilizationratedecreasedfrom1.46%in2013to0.42%in2015,whichpresenteddownwardtendency.Conclusions:1.TheconsumptionsumandDDDsofhypoglycemicagentsincreasedyearbyyearwithin2013-2015.DDCrankingsituationremainedrelativelystableduringthethreeyears.Insulindominatedthelistofthehypoglycemicagents,whichprovedthattheinsulinhadanirreplaceablerole.Thediversifiedtherapyformulaofinsulinandthecombinedtherapywithoralhypoglycemicagents,promotedthetreatmenteffectofdiabetes.2.Metforminandacarbosewerefrequentlyusedoralantidiabetics.Theconsumptionsumofinsulinsecretagoguesgrowedquickly,theuseofinsulinsecretagogueswillexpandinclinic.Importdrugswereusedgenerally.Penetrationrateofthedrugsatpatients’ownexpenseislow.Theutilizationofhypoglycemicagentsinthehospitalwasrational.3.Clinicianscandevelopindividualizedtherapiesdependingontheconditionofpatients.Theresultsshowtheusageofanti-diabeticmedicineinthehospitalisgenerallyreasonable.Tosumup,therearemanykindsofdrugsinthetreatmentofdiabetes,whichshouldbeselectedaccordingtothecharacteristicsofthedrugandthepatient'scondition,inordertoreducetheirrationaluse.Keywords：DiabetesmellitusHypoglycemicAgentsdrugusingactualityrationaldrugusepharmacyinterventionpharmacistsIV 目录中文摘要.......................................................................................................................IAbstract........................................................................................................................III缩略语.......................................................................................................................VII前言...............................................................................................................................1研究现状、成果........................................................................................................1研究目的、方法........................................................................................................2一、2013-2015年降糖药的应用现状调查.................................................................51.1资料来源与方法..................................................................................................51.1.1资料来源.......................................................................................................51.1.2评价指标.......................................................................................................51.1.3方法...............................................................................................................51.2结果......................................................................................................................61.2.12013-2015年降糖药总的用药情况............................................................61.2.22013-2015年口服降糖药的用药情况........................................................61.2.32013-2015年胰岛素使用情况..................................................................101.3讨论....................................................................................................................131.3.1口服降糖药用药金额、DDDs及DDC情况分析...................................131.3.2胰岛素用药情况分析................................................................................141.4小结....................................................................................................................15二、2013-2015年糖尿病患者用药情况及合理性分析...........................................162.1资料来源与方法...............................................................................................162.1.1研究资料.....................................................................................................162.1.2观察指标.....................................................................................................162.1.3资料处理....................................................................................................162.1.4质量控制....................................................................................................162.2结果...................................................................................................................182.2.1患者的基本情况........................................................................................182.2.2疾病的基本情况........................................................................................202.2.3糖尿病患者降糖药使用情况....................................................................22V 2.2.4治疗糖尿病合并症、并发症药物的应用情况........................................262.3讨论...................................................................................................................272.3.1糖尿病的发病年龄....................................................................................272.3.2糖尿病初发症状........................................................................................272.3.3糖尿病并发症............................................................................................272.3.4降糖药使用的合理性分析........................................................................282.3.5加强药学服务，做好治疗中的药学监护，开展用药教育....................31结论.............................................................................................................................33参考文献.....................................................................................................................34发表论文和参加科研情况说明.................................................................................38附录.............................................................................................................................39综述.............................................................................................................................41新型降糖药物肠促胰岛素在临床应用中的研究进展..........................................41综述参考文献..........................................................................................................53致谢.............................................................................................................................60个人简历.....................................................................................................................61VI 缩略语英文缩写英文名称中文名称DMdiabetesmellitus糖尿病T2DMtype2diabetesmellitus2型糖尿病DCCTDiabetescontrolandcomplicationstrial糖尿病控制与并发症试验UKPDSUKProspectiveDiabetesStudy英国糖尿病前瞻性研究DDDDefinedDailyDose限定日剂量DDDsDefinedDailyDoseSystem用药频度DDCDefinedDailyCost日均费用ADAAmericanDiabetesAssociation美国糖尿病协会HbAlcGlycosylatedHemoglobinA1C糖化血红蛋白DDP-4Dipeptidyl-peptidase4二肽基肽酶ⅣVII 前言研究现状、成果糖尿病(diabetesmellitus,DM)是一种由于遗传、外界因素诱导和精神压力等原因造成的胰岛素功能受损，胰岛素分泌不足，以高血糖为主要临床表现的慢[1]性代谢性疾病。世界卫生组织统计数据表明，患糖尿病的人数正逐年增加，作为一种缓慢侵蚀人类健康的全身性疾病，不积极治疗经过漫长的岁月将会发展成多种慢性并发症直至夺去人们的生命。再过十五年，估计全世界将有5.52亿人[2]不幸成为糖尿病患者。2013年在一次世界级糖尿病大会上发布了这样一条信息：中国的糖尿病患者数量已达将近一亿人左右，是占世界糖尿病患者总人数最高的国家。2010年对中国十八岁及以上的成年人进行的调查结果显示，糖尿[3]病患者占我国总人数的11.6%，而糖尿病前期的发生率高达50.1%。这种可怕的慢性疾病正在以惊人的速度蔓延开来。糖尿病分为：1.Ⅰ型糖尿病；2.Ⅱ型糖尿病；3.妊娠期糖尿病；4.其它特异[4]性糖尿病，其中Ⅱ型糖尿病的发病人数最多，约占所有糖尿病患者的95%以上。英国糖尿病前瞻性研究(UKProspectiveDiabetesStudy,UKPDS)和糖尿病控制与并发症试验(Diabetescontrolandcomplicationstrial,DCCT)等经过多项国外循证医学研究证明，最后演变为糖尿病的前期阶段长达十多年，不经过任何治疗的糖尿病患者每年约以4.6%的速度使胰腺β细胞丧失功能，当正式确诊为2型糖尿[5]病时，已有约50%的β细胞丢失功能。由于患者缺乏典型症状，没有引起重视，糖尿病患者的血糖水平持续偏高是糖尿病及多种慢性并发症发生的重要因素之一，对机体的危害涉及面广包括心脏、脑、肾脏、神经、血管等各个组织和器[6]官，治疗不及时可导致失明、非外伤性截肢、冠心病和脑卒中等严重后果。但迄今为止还没有好的办法和手段根治糖尿病，需患者长期甚至终身依靠药物治疗控制血糖，延缓并发症的发生。我们一般采用HbA1c对血糖水平进行评估，[7]HbA1c<7.0为血糖达标，但遗憾的是我国糖尿病血糖控制达标率较低。2009-2012年中华医学会“糖化血红蛋白监测网”对T2DM患者做的调查显示，4年糖化血红蛋白(GlycosylatedHemoglobinA1C,HbA1c)达标率(HbA1c<7.0%)分别为35.28%、32.33%、31.77%和30.15%，目前血糖控制达标率低的现象普遍存在，即使在医疗技术先进的发达国家，血糖控制达标率也仅为30%。HbA1c每升1 高1%，患者发生大血管并发症的风险将增加38％，损害微血管的风险将增加[8]40%，糖尿病患者的死亡率将会增加38%，可怕的数据警告我们糖尿病血糖的良好控制已成为迫切需要解决的重大问题。目前糖尿病的治疗主要包括糖尿病的宣教、加强运动、营养疗法、药物治疗以及血糖的自我监测五种方法，其中最主要采取的治疗办法是药物治疗，治疗糖尿病的药物有很多种，随着科技的进步与经济的飞速发展，治疗糖尿病的新药层出不穷，肠促胰岛素从中脱颖而出，被公认是治疗糖尿病和其他慢性疾病的有效创新药物。二甲双胍由于在降低糖化血红蛋白方面效果显著，广泛的可用性，安全性和耐受性，美国糖尿病协会(ADA)推荐其作为一线治疗药物。在二甲双胍单一药物治疗达不到预期治疗效果时，ADA将许多其他降糖药物定为二线治疗方案。2型糖尿病的治疗通常是漫长的终身的，药物的不良反应显得尤为突出，比如体重增加，低血糖，胃肠道反应等，可能会限制其在某些患者人群的总体使用，随着疾病进展和β细胞功能下降，一些药物不能长期维持血糖控制，患者产生耐药性，使口服降糖药起不到原有的治疗效果，这时需及时联合使用胰岛素加强治疗。此外，糖尿病患者比较没有糖尿病的患者较易发生心血管疾病，发生风险要高出二到四倍，并且糖尿病患者常伴有肥胖、高血压和高脂血[9]症等慢性疾病，这些因素都易导致心力衰竭、心肌梗死或中风的发生，因此对于有伴发症或并发症的糖尿病患者需积极采取联合用药。糖尿病患者用药多而复杂，用药的选择性、科学性、合理性以及联合应用效果、药物之间的相互作用都是较为复杂的问题。这就要求我们具备充足的药学知识，熟练掌握各类降糖药的作用机理，根据患者的具体情况，选择合适的降糖药物，以达到最佳的治疗效果，并注意用药期间的不良反应监测与干预以促进口服降糖药与胰岛素应用的科学性、合理性、有效性与安全性，联合用药的合理配伍，减少对降糖药效果的影响，控制患者血糖在标准指标水平，提高患者的生活质量。研究目的、方法1.研究目的内分泌科为该院的重点学科，近几年大港油田居民糖尿病的患病率逐年增高，糖尿病成为内分泌科治疗的主要疾病。作者从在2012年进入内分泌病房，与临床医师一起进行糖尿病患者的治疗，将药学的理论知识应用于实际工作中。2 通过查房，直观了解患者的病情，临床症状以及患者所做的各项检查化验报告结果。查看有关医疗记录，与患者交流，了解用药后的效果及做好用药指导，耐心解答有关的药物咨询问题。使患者明确自己治疗的目标，积极配合执行药物治疗方案，监测血糖指标，提高治疗效果。在具体的实践工作中，虚心向医师学习用药经验，由于糖尿病多伴发其他疾病，所用药物多而复杂，分析药物的使用及联合的合理性，成为药师工作重点：对医嘱进行认真审核，找出其中潜在的不合理用药，与医师进行商榷，提出更合理的用药方案。查房同时留意观察患者有无药物的不良反应发生，药物使用是否正确，关注患者用药安全。本研究首先对该院2013-2015年间降糖药的使用趋势进行调查，为科学评价糖尿病治疗方案的合理性做好准备，对治疗中的联合用药的合理性进行科学分析，为临床医师及患者提供用药指导，使糖尿病的治疗更加科学合理，用药更加安全有效。2.研究方法从药库微机信息管理HIS系统调取该院2013-2015每年各类降糖药的药品名称、规格、年用药金额及数量等出库数据，根据有关文献设定降糖药的限定日剂量值，利用MicrosoftExcel2007软件对降糖药的销售金额、用药频度(DDDs)、日均费用(DDC)及联合用药情况进行分析，从而对该院口服降糖药以及胰岛素的使用情况进行定量分析，总结并探讨糖尿病治疗药物的用药特点和用药趋势。随机选取该院2013年1月-2015年12月期间住院的糖尿病患者共579例作为本研究的对象，采用回顾性调查的方法，分析患者的一般资料、疾病诊断情况、口服降糖药、胰岛素及伴发症、并发症联合用药情况，以指南要求及人民卫生出版社出版的第17版《新编药物学》、《中国药典》、《现代糖尿病诊断治疗学》等有关文献和相关药品说明书为依据，应用MicrosoftExcel2007进行数据处理。了解该院降糖药的使用现状和趋势，对糖尿病患者所应用的药物进行合理性分析。3．研究难点迄今为止还没有治愈糖尿病的有效手段和方法，糖尿病患者还常伴有较多合并症：如高血压、高血脂和肥胖等，为控制血糖与机体多个系统的并发症，糖尿病患者用药多而复杂，用药的选择性、科学性、合理性以及联合应用效果、[10]药物之间的相互作用都是较为复杂的问题。有些药物在使用上仍存在一定的不足，主要表现在根据患者个体情况选择药品上有不适宜、有个别重复用药现3 象，多种药物联合之间存在不良相互作用以及患者对所有药物使用上存在用法用量不正确等，这就需要药师有较强的药学知识，评价药物使用的合理性。还有一部分原因主要是医师负责开具医嘱治疗，护士负责护理，患者缺乏用药教育，存在使用上的误区，患者不能采取正确方式应用所有药物，直接影响到治疗效果，这就急需药师的介入向患者提供药学服务，做好用药指导监督。4 一、2013-2015年降糖药的应用现状调查1.1资料来源与方法1.1.1资料来源数据来源于该院微机信息管理HIS系统提供的2013年-2015年全院每年各类降糖药的出库数据，其中包括药品名称、成分、药品规格、年用药金额及数量等信息进行统计分析。1.1.2评价指标限定日剂量(defineddailydose,DDD)-即药物为达到主要治疗目的的用于成人的平均日剂量。确定治疗糖尿病药使用的限定日剂量,主要是参照世界卫生组[11]织推荐的DDD值、《新编药物学》(第17版)、《中华人民共和国药典临床用药须[12]知》(2010年版)、相关药品说明书以及临床用药的实际经验来确定。用药频度(DDDs)-即以限定日剂量为单位来求出该药物的消耗数。计算公式为：DDDs=某药物年总用量／DDD值，化学名相同而规格不同的药分别计算出它们各自的销售量，最后求和得该药的总销售量，此指标可反映药物使用的动[13]态变化。日均费用(DDC)-即某药物患者应用的平均日费用量。计算公式为：DDC=某药的总用药金额/该药的DDDs值，此指标可评价该药物的总体价格水平。年增长率-即截止年相对起始年用药金额变化的幅度。计算公式为：年增长率=（某药物截止年的用药金额-起始年的用药金额）/起始年的用药金额*100%。1.1.3方法用药金额排序：将该院2013-2015三年间，各类降糖药每年总的用药金额进行排序，从中得出各类药品用药金额的年增长率，根据得出数据反映出该类药物在临床被应用的情况。用药频度排序：在2013-2015三年间，每年各类降糖药的DDDs进行排序，分析评价各品种在临床应用中的使用频率。因为用药频度不受药品价格及药品每日剂量不同的影响，故可更好的反映药物的实际使用频度。日均费用排序：在2013-2015三年间，每年各类降糖药的DDC进行排序，评价患者各药品平均日消费的金额，反映药品价格的高低。数据处理：采用MicrosoftExcel2007软件对各项数据进行相关统计分析。5 1.2结果1.2.12013-2015年降糖药总的用药情况该院三年中的降糖药用药金额呈逐年增长趋势，其中口服降糖药品销售总金额一直处于上升状态，虽然注射液胰岛素在2014年处于负增长，2015年用药金额却急速突破，与2014年相比增幅达35.53%，由于胰岛素用药金额的大幅上升，2015年的降糖药总金额比2014年增长20.67%，具体见表1.1。表1.12013-2015年降糖药的用药金额、构成比及增幅2013年2014年2015年降糖药金额构成比金额构成比增幅金额构成比增幅类别(万元)%(万元)%%(万元)%%胰岛素386.7846.53348.6541.40-9.86472.7246.5235.58口服降444.5453.47493.5058.6011.01543.5453.4810.14糖药合计831.32100842.151001.301016.2610020.671.2.22013-2015年口服降糖药的用药情况1.2.2.1该院所有口服降糖药的用药金额、数量及排序情况该院口服降糖药品种齐全，有的药品国产，进口均有，患者可根据经济情况使用不同的药品，将该院所有口服降糖药的用药数量及金额分别进行了统计，明显可看出同类药品进口的比国产的用药数量要大很多，进口药品具有较高质量品位，该院同类药品进口品种的使用占主导地位。详见下表。6 表1.22013-2015年口服降糖药的用药金额、份额、增长率及排序情况2013年2014年2015年药品名称规格金额数量金额金额数量金额金额数量金额（万元）排序（万元）排序（万元）排序阿卡波糖（来博平）50mg*3013.883385733.878260551.25125005阿卡波糖（拜糖平）50mg*3094.20145822113.18175202103.17159702格列喹酮（糖适平）30mg*602.34360112.99460100.7211012那格列奈（唐力）0.12g*1225.928255625.748200728.6091106二甲双胍（格华止）500mg*20164．75648631162.89641301190.38749511瑞格列奈（孚来迪）0.5mg*300.71350130.87430125.36264010瑞格列奈（诺和龙）1mg*3051.487845367.9210350372.77110893格列美脲（万苏平）2mg*121.731050122.081260112.23135011格列美脲（亚莫利）2mg*1532.954860444.276530453.3778724格列吡嗪（瑞易宁）5mg*140.51150140.36107140.6820013吡格列酮（艾可拓）15mg*713.42285085.56118096.1913159伏格列波糖（倍欣）0.2mg*3032.776190525.924910621.4840707格列齐特（达美康）30mg*304.16840107.13144086.7813708维格列汀（佳维乐）50mg*145.7189590.71111130.578914合计444.53493.49543.557 1.2.2.2该院各种口服降糖药的总DDDs及排序该院2013-2015年各种口服降糖药物总的DDDs呈明显增长趋势，其中二甲双胍，阿卡波糖总DDDs在三年中持续稳居第一、第二，合计约占70%的份额，其次是瑞格列奈、格列美脲、伏格列波糖和那格列奈。相反伏格列波糖的DDDs成持续下降走势，从2013年的7.13%下降到2015年的3.78%，新型降糖药DDP-4抑制剂维格列汀可能是由于自费原因，限制了患者的使用，DDDs值相对比较低。表1.32013-2015年口服降糖药的DDDs、构成比统计及排序DDD2013年2014年2015年药品名称排构成比排构成比排构成比mgDDDsDDDsDDDs序%序%序%二甲双胍1500432420150.47427533.33145.25499673.3147.46阿卡波糖150179670220.97257800227.29284700227.04伏格列波0.66190037.224910055.204070053.87糖瑞格列奈46015047.0279237.538.3993067.538.84格列美脲44275054.995653545.986714046.38那格列奈3603302063.853280063.473644063.46格列齐特601260071.472160072.292055071.95格列喹酮601080091.261380081.46330090.31吡格列酮309975101.16413090.444602.580.44格列吡嗪101050110.12749110.081400100.13维格列汀501253081.461554100.161246110.12合计856865100.00944838.831001052819.31001.2.2.3该院各种口服降糖药的DDC统计及排序2013年-2015年各品种口服降糖药的DDC及DDC排序情况见表1.4。三年的排序情况没有变化，各值几乎保持不变，均保持相对稳定。格列喹酮、格列齐特、二甲双胍的DDC值均较小。8 表1.42013-2015年口服降糖药的DDC及排序情况统计表2013年2014年2015年药品名称DDC排序DDC排序DDC排序吡格列酮13.46113.46113.461瑞格列奈8.6828.6828.392格列美脲8.1138.238.283那格列奈7.8547.8547.854阿卡波糖6.0255.755.425伏格列波糖5.2965.2865.286格列吡嗪4.8474.8474.847维格列汀4.5684.5684.568二甲双胍3.8193.8193.819格列齐特3.3103.3103.310格列喹酮2.17112.17112.17111.2.2.42013-2015年度各类降糖药的用药金额汇总、构成比及排序该院降糖药物品种齐全，共有七大类：α-糖苷酶抑制剂、双胍类、磺脲类胰岛素促泌剂、非磺脲类胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类、DDP-4抑制剂和胰岛素。由表1.5可见用药金额排在前三位的为胰岛素、双胍类和α-糖苷酶抑制剂，临床常用的口服降糖药物种类为双胍类和α-糖苷酶抑制剂。α-糖苷酶抑制剂、磺脲类胰岛素促泌剂和非磺脲类胰岛素促泌剂在该院的使用逐年稳步增长，构成比总体稳定，说明该院降糖药使用基本合理。各类药的汇总情况见下表。9 表1.52013-2015年度各类降糖药的用药金额汇总，构成比情况2013年2014年2015年类别金额构成比金额构成比金额构成比排序排序排序(万元)(%)（万元）(%)（万元）(%)胰岛素386.7846.531348.6541.401472.7246.521双胍类164.7519.822162.8919.343190.3818.732α-糖苷酶抑140.8516.943172.9620.542175.9017.313制剂非磺脲类胰78.119.40494.5411.234106.7310.504岛素促泌剂磺脲类胰岛41.695.02556.846.75563.776.285素促泌剂噻唑烷二酮13.421.6165.560.6666.190.616类DDP-4抑制5.710.6970.710.0870.570.067剂合计831.31100842.151001016.261001.2.32013-2015年胰岛素使用情况1.2.3.1各年度胰岛素购药金额、用量及排序该院使用的注射用胰岛素有动物胰岛素，人胰岛素和胰岛素类似物共16个品种，在2013-2015这三年中用药金额一直居于前六位的为：甘精胰岛素、门冬胰岛素、门冬胰岛素30(诺和锐30)、赖脯胰岛素、优泌乐25和优泌乐50，排序情况位置固定。但从用药金额上看，发生着明显的变化，2014年甘精胰岛素的用药金额明显下降，降幅高达56.85%，但在2014年用药金额中仍处于首位。而门冬胰岛素、门冬胰岛素30、赖脯胰岛素、优泌乐25和优泌乐50的用药金额逐年明显增长。10 表1.62013-2015年胰岛素用量、购药金额情况2013年2014年2015年药品名称数量金额排序数量金额排序数量金额排序（万元）（万元）（万元）甘精胰岛素（来得时）6960143.281300061.8315403111.351门冬胰岛素（诺和锐）850063.012708752.5121061178.622门冬胰岛素30（诺和锐30）560041.483680050.383879565.163赖脯胰岛素451033.444558741.394627046.454精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合25R(优泌乐25)375027.775405030.015496036.755精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合50R（优泌乐50）333024.616379028.086474335.146门冬胰岛素30（诺和锐30特充）155013.517170014.789140012.1710精蛋白锌重组人胰岛素17499.468447824.227463425.077精蛋白生物合成人胰岛素注射液预混30R（诺和16009.06915158.5710241013.649灵30R）精蛋白锌重组人胰岛素混合（优泌林70/30）9805.291012276.6211191010.3111精蛋白锌胰岛素30R（万苏林30R）18604.651113953.491316134.0314精蛋白生物合成人胰岛素注射液（诺和灵N）8004.4612358520.008359520.068精蛋白生物合成人胰岛素注射液预混50R（诺和4002.23131801.00159205.1312灵50R）生物合成人胰岛素（诺和灵R）4002.23142201.23148604.8013地特胰岛素（诺和平）901.73151903.67121042.0116重组人胰岛素1000.54161580.85163722.0115合计42179386.7544962348.6358600472.7011 1.2.3.22013-2015年各类胰岛素的用药金额、排序及增长率进行统计胰岛素按作用时间的长短，分为超短效、短效、中效、长效及预混胰岛素五大类，对各年度各类胰岛素的购药金额进行统计，并计算其增长率，由表1.7结果可见，2013年长效胰岛素金额居于首位，自2014年急速下滑至第三位，用药结构发生改变，预混胰岛素每年持续增长，由2013年的第二位跃升为2014年的第一位，2015年持续居于榜首。超短效胰岛素也由2013年的第三上升到2014年的第二，2015年继续快速增长，见表1.7。表1.72013-2015年各类胰岛素的购药金额、排序及增长率情况2013年2014年2015年分类金额排序金额排序增长率金额排序增长率（万元）（万元）(%)（万元）(%)长效145.01165．493-54.84113．36373.10中效13.93444．234217.5245.1342.03短效2.7752．085-24.916．815227.40超短效96.46393．902-2.65125．07233.19预混128.612142．94111.14182．35127.5712 1.3讨论该院为大港油田地区一所以心脑血管、康复、急救等专科为特色的综合性二级甲等医院，占地面积11万平方米，共设床位606张，职工人数达1588人，医疗技术处于大港地区领先地位。本研究中降糖药的总体用药金额呈逐年增长势头，由表1.1可见2015年较前一年增长率高达20.67%，这与油田地区确诊糖尿病患者的增多成正比，同时也说明人们提高了对糖尿病的重视及时就医检查，增强保健意识。1.3.1口服降糖药用药金额、DDDs及DDC情况分析表1.3数据显示，二甲双胍DDDs三年间一直居于第一位，阿卡波糖紧随其后，阿卡波糖在降低餐后高血糖方面效果显著，这两者DDDs之和约占总体口服降糖药70%。美国糖尿病协会因为二甲双胍在降低糖化血红蛋白疗效显著，广泛的可[14]用性，安全性和耐受性推荐其作为一线治疗药物，由于二甲双胍对心血管系统具有良好的保护作用，半衰期短，低血糖的不良反应发生几率小，还可明显改善脂肪代谢，故对于治疗肥胖型并伴有高脂血症的2型糖尿病患者效果很好。此外，二甲双胍可减轻胰岛素抵抗，作为糖尿病联合用药中的基本用药，其他降糖药物单用不能很好控制血糖的，可与二甲双胍联合使用，且不增加发生低血糖的危险，二甲双胍使用广泛，二甲双胍的DDC值也较小（表1.4），二甲双胍无疑具有成本较低、疗效较好的优点，可预测这一老药仍然为未来降糖药的主流。瑞格列奈和格列美脲用药金额及DDDs排序逐年上升，分列第三和第四（表1.3），DDDs说明其使用频度提高，医师的选择倾向逐年加大；瑞格列奈为餐时[15]血糖调节剂，降低餐后血糖作用较α-糖苷酶抑制剂强。可通过与胰岛β细胞膜上的不同受体相结合，ATP敏感性钾通道关闭，钙通道开放，增加钙离子的内流，促使β细胞分泌更多的胰岛素，使血糖降低。2013-2015年瑞格列奈（诺和龙）用药金额高居第三位，与三年间DDDs排序大部分位于第三相吻合，同步性好，说明价格适中，适用广泛，预计瑞格列奈（诺和龙）在该院的使用将继续增长。格列美脲起效快、半衰期长，每日一次，服药方便，在该院临床广泛使用。由表1.5按类统计可见，α-糖苷酶抑制剂与胰岛素、双胍类的构成比位于降糖药前三位，α-葡萄糖苷酶抑制剂可使碳水化合物的降解减慢，降低餐后血糖效[16]果优于二甲双胍，并且不增加低血糖的风险，对肝肾功能无影响，老年糖尿13 病患者由于胰岛β细胞功能减退，免疫力下降，胃肠道功能减弱，对葡萄糖、肠促胰岛素的刺激不敏感，使胰岛素的分泌减少，老年患者多为餐后血糖高。中国的饮食习惯主要以碳水化合物为主，老年患者服用时不需要调整剂量，因其安全可靠，还对心血管并发症有良好的防治功能，其特别适合中国的老年糖尿[17]病患者，将其推为一线用药，并且可其他多种降糖药联用应用，所以α-糖苷酶抑制剂在该院的用药金额占比较大。阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制剂的代表药，可能由于阿卡波糖降低HbAlc的效果优于伏格列波糖，在α-糖苷酶抑制剂的使用上阿卡波糖大于伏格列波糖，在该院阿卡波糖DDDs稳居第二是合理的（表1.3）。由表1.5可见，噻唑烷二酮类的构成比偏小，2015年占比0.61%。研究可见该院使用的噻唑烷二酮类药物仅有吡格列酮一种，可能是因为噻唑烷二酮类的不良反应主要表现为体重增加、使老年患者易产生水肿，从而加重心力衰竭、长[18]期服用有骨折等风险的考虑，也可能由于此类药物之前的膀胱癌事件，限制了其的使用，该院临床上此类药使用偏少。[19]治疗糖尿病的新药应具有多重生物学效应，DDP-4抑制剂2010年被推荐作为糖尿病的二线治疗药物，其不仅能有效地控制餐后血糖，而且还具有不增加体重，能够改善胰岛素抵抗，对β细胞有潜在的保护功能，能改善糖尿病相关的[20]其他病症，如高血压，高血脂和肥胖，实验证明，伴有心血管疾病的糖尿病[21]患者使用DDP-4抑制剂，不会增加心血管风险。维格列汀在该院也有使用，由表1.3可见，新型降糖药物维格列汀三年的DDDs较低，可能是因为未进入医保，应用受到了限制，未能大量使用。三年各降糖药的DDC排序情况几乎没有变化相对稳定，格列喹酮、格列齐特、二甲双胍的DDC值均相对较小。1.3.2胰岛素用药情况分析[22]有研究发现早期应用胰岛素能逆转糖尿病的进程，胰岛素的广泛应用，由表1.6可见，在2013-2015这三年中甘精胰岛素一直处于用药金额排序首位，前六位的胰岛素次序没有变化，说明临床医师的用药稳定。从表1.7可见，该院长效胰岛素使用处于下降趋势，预混胰岛素由2013年的第二位跃升为2014年的第一位，2015年稳居榜首，2014年增长率为11.14%，2015年为27.57%，逐年增长[23]明显，与文献报道的预混胰岛素已成为中国患者使用最为广泛的胰岛素相符。超短效胰岛素也由2013年的第三上升到2014年的第二，2015年继续快速增长，好的胰岛素治疗方案应包括基础胰岛素和餐时胰岛素的补充，预混型胰岛素制剂中效成分持续控制基础血糖，其中短效成分起效快，能突释胰岛素较好控制14 餐后高血糖，更接近人体的生理分泌模式，使用简便，故该院预混胰岛素制剂的应用广泛合理。1.4小结该院2013-2015年降糖药的用药金额总体呈逐年增长趋势，其中用药金额排序前三位的为胰岛素、双胍类和α-糖苷酶抑制剂，胰岛素始终居于第一位；口服降糖药中二甲双胍，阿卡波糖总DDDs在所有口服降糖药排行持续三年稳居第一第二，合计约占70%的份额，其次是瑞格列奈、格列美脲、伏格列波糖和那格列奈，用药金额排序和DDDs排序高度吻合，同步性很好，维格列汀作为一种新型降糖药物可能由于自费原因，不能被患者接受，逐年DDDs呈下降趋势；三年的DDC排序情况几乎没有变化，格列喹酮、格列齐特、二甲双胍的DDC值均较小；长效胰岛素处于下滑趋势，预混胰岛素和超短效胰岛素的使用在该院胰岛素使用中占主导地位。15 二、2013-2015年糖尿病患者用药情况及合理性分析2.1资料来源与方法2.1.1研究资料随机选取2013年1月至2015年12月期间某二甲医院收治的糖尿病住院患者592例作为本次研究的对象。其中有8名患者中途转院，有3名自动放弃治疗要求出院，有1名由于病情进展迅速而死亡，1名病例记录不完整，在调查中予以剔除，最后纳入调查的患者共计579名。2.1.2观察指标2.1.2.1患者的基本情况：患者的性别、年龄分布以及糖尿病病程、住院费用等。2.1.2.2疾病的基本情况：初发症状、临床诊断糖尿病类型、合并症及并发症情况等。2.1.2.3辅助检查情况：针对诊断糖尿病及各种并发症的检查项目。2.1.2.4降糖药物应用情况：抗糖尿病治疗方案及降糖药使用的合理性分析。2.1.2.5治疗并发症的其他药物应用情况：治疗并发症涉及的药物种类、名称、用药频率等。2.1.2.6联合用药情况：降糖药与治疗并发症药物联合使用的合理性分析。2.1.3资料处理对所有研究资料进行整理归纳并填写该院自己设计的《某医院2013-2015年糖尿病患者用药情况调查表》，以便及时获取患者的一般情况及相关的临床用药信息。对所有数据采用Excel2007进行计算分析。根据统计结果，分析口服降糖药、胰岛素、降压药、降脂药及其他对症治疗药物的应用合理性。2.1.4质量控制[24]2.1.4.1病例纳入标准：（1）符合1999年世界卫生组织制定的标准：具有糖尿病的典型症状同时任意时间静脉血浆葡萄糖水平血糖值≥11.1mmol／L或空腹血糖≥7.0mmol／L或口服葡萄糖耐量试验2小时血糖≥11.1mmol／L。没有典型症状的，血糖值不同天重复1次以上达到或超过以上标准者，可诊断为糖尿病。（2）2013年1月至2015年12月期间在该院接受治疗的诊断为糖尿病的患者。16 2.1.4.2排除标准：(1)在调查过程中转院、死亡、自动中断退出的病例。(2)记录不完整病例。2.1.4.3药物治疗方式糖尿病是一种慢性疾病，治疗方法主要有糖尿病宣教辅助心理治疗、运动疗法、医学营养疗法、药物治疗以及自我血糖监测。在这些方案中药物治疗是最主要的治疗方式，降糖药物主要包括双胍类、磺脲类促胰岛素分泌剂、α-糖苷酶抑制剂、非磺脲类促胰岛素分泌剂、胰岛素增敏剂、胰岛素及其类似物等。随着科技的进步，治疗糖尿病的新药层出不穷，肠促胰岛素从中脱颖而出，DDP4抑制剂进入临床治疗中。面对越来越多的口服降糖药和注射针剂，需要医生从中选取最适合患者个体情况的药物。胰岛素的使用是根据糖尿病的类型和病情严重程度决定的：①在感染、创伤、手术等应急情况下需应用胰岛素，直到病情得到有效控制改用口服制剂；②1型糖尿病和病情较严重的2型糖尿病患者，由于胰腺β细胞遭到破坏，患者的胰岛功能几乎衰竭，分泌的内源性胰岛素严重不足，只能依靠长期注射外源性胰岛素控制血糖。③在口服降糖药应用一段时间后，机体可产生耐受性，达不到预期治疗效果，需要尽早采用或联合胰岛素治疗。2.1.4.4联合用药合理性的评价标准：以中华医学会编写的2013年版《中国2型糖尿病防治指南》、《中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范》、人民卫生出版社出版的第17版《新编药物学》、《中国药典》、相关药品说明书以及有关文献等为依据，对糖尿病患者联合应用的药物进行合理性分析。17 2.2结果2.2.1患者的基本情况2.2.1.1性别、年龄构成本调查随机选取2013年1月至2015年12月期间该院内分泌科治疗的糖尿病患者579例，其中男性342人(占59.07%)，女性237人(占40.93%)，男女比例为：1.44:1。年龄最小的为16岁，最大的为89岁，平均57.44岁，标准差为14.59岁；糖尿病发病率随着年龄的增大而逐渐上升，本研究50-80岁患者440人，占总人数的75.99%，70-80岁老年患者居多。具体性别、年龄分布数据见表2.1。表2.1579例糖尿病患者的基本情况男女年龄总占比构成比构成比总人数（岁）人数人数（%）（%）（%）<2020.3510.1730.5220-2950.8630.5281.3830-3930.5220.3450.8640-49386.56264.496411.0550-597012.09396.7410918.8360-696711.57488.2911519.8670-7912521.599115.7221637.31≥80325.53274.665910.19合计34259.0723740.9357910018 例数250200150人数100500<2020-2930-3940-4950-5960-6970-79≥80年龄（岁）图2.1579例糖尿病患者年龄分布2.2.1.2患者的糖尿病病程情况本研究的糖尿病患者病程不足1年的仅为8.29%，病程大于10年的患者人数接近60％，病程1-28年，平均病程为14.2±3.5年。具体参见下表。表2.2本研究患者的糖尿病病程情况病程例数构成比（%）<1488.291-1018431.7811-2025944.73≥208815.20合计5791002.2.1.3住院费用在观察的579例糖尿病患者中，住院费用最高的是19878.15元，最低的是1125.05元，住院费用多集中在5000-10000元，占62.18％。19 表2.3579例糖尿病患者住院费用情况住院费用例数构成比（元）（%）<5000447.605000-1000036062.1810000-1500016328.1515000-20000122.07合计579100.002.2.2疾病的基本情况2.2.2.1初发病时症状此研究的大多数患者初发病时病情容易被忽视，糖尿病的典型症状不明显，或只有轻微的一两个症状，不容易被注意，经对患者发病症状的统计，结果见下表。表2.4579例糖尿病患者初发病时体征表现情况症状表现例数占比（%）多尿11820.38口渴13423.14多饮14725.39多食539.15体重下降6310.88无明显自觉症状6411.05合计579100.0020 2.2.2.2糖尿病辅助检查情况针对糖尿病诊断及各种并发症的检查项目：糖尿病的常规检查以及胰岛功能测定、凝血功能测定、颈部血管彩超、下肢血管彩超、眼部病变筛查、尿微量蛋白测定、周围神经病变筛查以及ABI等。表2.5579例糖尿病患者检查项目情况辅助检查例数构成比（%）空腹血糖56297.06餐后2h血糖579100糖化血红蛋白47782.38血脂测定57398.96糖耐量试验11920.55胰岛功能测定14224.53凝血功能测定49886.01颈部血管彩超42673.58下肢血管彩超23240.07眼部病变筛查30552.68尿微量蛋白测定43775.47周围神经病变筛查40970.64ABI33557.862.2.2.3疾病种类在研究的579例糖尿病患者中：1.1型糖尿病3例。2．妊娠期糖尿病74例。3．继发性糖尿病6例。4.2型糖尿病患者496例，明显居多，占整个研究人数的85.66%，具体数据见表2.6。表2.6579例糖尿病患者的临床诊断分布情况临床诊断例数构成比（%）1型糖尿病30.52妊娠期糖尿病7412.78继发性糖尿病61.042型糖尿病49685.6621 2.2.2.4各类慢性合并症、并发症情况糖尿病一般症状不典型，容易被忽视，诊断时已经有多种并发症存在，如果病情再长期得不到抑制，就会造成肾、血管、心脏、肝脏、眼等器官的功能[25]损害。在本研究的579例糖尿病患者中，有的患者不止合并一种并发症，统计结果见表2.7。由表可见伴有高血压的糖尿病患者占55.96%，其他发病率偏高的并发症依次为冠心病（50.09%），高血脂（48.53%），周围神经病变（40.59%），视网膜病变（35.23%）。表2.7579例糖尿病患者并发的各类慢性疾病情况慢性合并症及并发症例数构成比（%）高血压32455.96冠心病29050.09高血脂28148.53周围神经病变23540.59视网膜病变20435.23肾脏病变15126.08脂肪肝14224.53脑血管病11920.55糖尿病足193.28酮症酸中毒162.762.2.3糖尿病患者降糖药使用情况2.2.3.1抗糖尿病治疗方案2.2.3.1.1治疗方案的用药种类该院降糖药品种齐全，共涉及31个品种，其中口服降糖药15种，注射用胰岛素16种。根据患者具体情况医师可以选择最佳的治疗方案。在579例糖尿病患者采用的治疗方案为：使用单一药物治疗的方案为94例，联合用药的患者为485例，分别占16.24%和83.76%。在联合用药的治疗方案中，两药联合的337例、三药联合的为139例、四药联合的9例，分别占联合用药治疗方案的69.48%、28.66%和1.86%，见图2.2。22 139,24.01%9,1.55%94,16.24%单药两联三联四联337,58.20%图2.2579例治疗方案的用药种类分布图2.2.3.1.2用于治疗糖尿病的药物使用情况降糖药单品种应用情况：单用胰岛素31例，单纯口服一种降糖药物的63例，其中单用双胍类23例，占单用口服降糖药的36.51％，单用α-糖苷酶抑制剂19例占30.16％，双胍类和α-糖苷酶抑制剂的使用居多，具体单用药品使用情况见下表。表2.8降血糖药物单品种应用统计(n)药品名称例数排名胰岛素311二甲双胍232阿卡波糖153瑞格列奈94格列美脲55伏格列波糖46吡格列酮37那格列奈28格列齐特19格列吡嗪110联合用药种类：两联通常为：双胍类+α-糖苷酶抑制剂，双胍类+胰岛素促泌剂，双胍类+噻唑烷二酮类，α-糖苷酶抑制剂+噻唑烷二酮类，α-糖苷酶抑制剂+23 胰岛素促泌剂，α-糖苷酶抑制剂+胰岛素，双胍类+胰岛素等多种形式，其中双胍类+磺酰脲类的联合模式最多。现将该院常用的两联组合列举于下表。表2.9降血糖药物两药联合的应用统计(n)联合类型例数联合类型例数二甲双胍+格列美脲68诺和锐30+二甲双胍14瑞格列奈+二甲双胍19诺和锐30+阿卡波糖13二甲双胍+吡格列酮10优泌林N+瑞格列奈5二甲双胍+阿卡波糖56优泌林N+二甲双胍6格列美脲+阿卡波糖16优泌林N+阿卡波糖5阿卡波糖+吡格列酮7优泌乐50+阿卡波糖7瑞格列奈+阿卡波糖14优泌乐50+二甲双胍17来得时+阿卡波糖6优泌乐25+阿卡波糖12来得时+二甲双胍12优泌乐25+二甲双胍15来得时+瑞格列奈13诺和灵N+阿卡波糖6诺和灵N+二甲双胍11诺和灵N+瑞格列奈5三联双胍类+α-糖苷酶抑制剂+胰岛素促泌剂，双胍类+α-糖苷酶抑制剂+噻唑烷二酮类，双胍类+磺酰脲类+噻唑烷二酮类，α-糖苷酶抑制剂+噻唑烷二酮类+胰岛素促泌剂，双胍类+磺酰脲类+DPP-4抑制剂，双胍类+胰岛素+非磺脲类胰岛素促泌剂，α-糖苷酶抑制剂+胰岛素+胰岛素促泌剂，双胍类+α-糖苷酶抑制剂+胰岛素，将本研究中涉及的常用的三联方案统计如下。24 表2.10降糖药三药联合的应用统计(n)药品名称例数药品名称例数药品名称例数二甲双胍+格列15诺和灵N+阿卡8优泌林N+二甲双9美脲+阿卡波糖波糖+二甲双胍胍+瑞格列奈瑞格列奈+阿卡12诺和灵N+阿卡5优泌乐25+阿卡14波糖+二甲双胍波糖+瑞格列奈波糖+二甲双胍来得时+阿卡波11诺和灵N+二甲8优泌乐50+阿卡13糖+二甲双胍双胍+瑞格列奈波糖+二甲双胍来得时+瑞格列9优泌林N+阿卡7诺和锐30+阿卡14奈+二甲双胍波糖+二甲双胍波糖+二甲双胍来得时+阿卡波8优泌林N+阿卡6糖+瑞格列奈波糖+瑞格列奈四种药联合口服降糖药四药联合几乎没有，一般为胰岛素与口服降糖药的联合。表2.11降糖药四联应用统计药品名称例数优泌乐+来得时+二甲双胍+阿卡波糖2优泌乐+诺和灵N+二甲双胍+阿卡波糖2优泌乐+优泌林N+二甲双胍+阿卡波糖1优泌乐+来得时+二甲双胍+格列美脲2优泌乐+诺和灵N+二甲双胍+格列美脲1优泌林N+二甲双胍+阿卡波糖+格列美脲12.2.3.2降糖药用药的合理性分析579例病例中共有4454条治疗医嘱，经统计，不合理医嘱39条，占处方总数的0.88％。不合理医嘱主要表现为选择药品不适宜、用法用量不适宜、重复给药、联合用药不适宜等，其中选择药品不适宜为不合理的主要表现，不合理医嘱统计见下表。25 表2.12降糖药物不合理医嘱统计不合理不合理医嘱类型医嘱数构成比年度医嘱数药品的选用法用量联合用（条）（%）重复给药（条）择不当不正确药不当2013957141.46543220141614171.0555432015188380.423221合计4454390.881311962.2.4治疗糖尿病合并症、并发症药物的应用情况2.2.4.1并发症用药涉及的药物品种：糖尿病患者常合并各种不同疾病，因此糖尿病患者的治疗方案除了采用降糖药外，还需要结合各种并发症的药物治疗，需多药联合应用：改善微循环的药物：舒血宁注射液、胰激肽释放酶、羟苯磺酸钙、复方血栓通等；治疗糖尿病肾脏病变的药物：金水宝、百令胶囊、肾炎康复片等；治疗周围神经病变的药物：弥可保、凯时、依帕司他等；糖尿病合并冠心病的药物：单硝酸异山梨酯；营养神经药物：甲钴胺、爱维治、神经妥乐平；调脂药：辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、苯扎贝特、普罗布考等；抗高血压药：氢氯噻嗪、螺内酯、氨氯地平、非洛地平、美托洛尔、比索洛尔、厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦酯、贝那普利、福辛普利、厄贝沙坦氢氯噻嗪等。2.2.4.2治疗并发症用药应用的合理性分析降糖药联合应用多种药物，有些药物将会对降糖药有一定的影响，增强或降低降糖作用进而影响降糖效果，本研究中发现有与降糖药联合应用不合理的情况，具体见下表。表2.13联合用药对降糖药的影响药物品种对血糖水平的影响医嘱例数（条）β-受体阻滞剂升高5利尿剂升高4血管紧张素转化酶抑制剂降低3氟喹诺酮类降低226 2.3讨论糖尿病对人们的身体健康造成严重威胁，血糖水平的持续偏高将会给其他组织和器官带来损害，包括大血管、微血管和神经系统等病变，治疗不及时将造成失明、截肢、冠心病、脑卒中、肾衰竭等严重后果，给家庭及社会带来沉[26]重负担。但迄今为止还没有治愈糖尿病的有效手段和方法，需患者长期甚至[27]终身坚持药物治疗控制血糖，糖尿病患者还常伴有较多合并症：如高血压、高血脂和肥胖等，用药时应根据每人的具体情况选择不同的降血糖药物,这不仅关系到治疗的效果也与不良反应风险的发生有关。患者对于自身疾病、治疗要达到的目标、药物的作用和正确使用方法以及可能产生的不良反应等的了解程度都将影响患者对多而复杂药物的依从性，药师应多与患者接触沟通，适时进[28]行药学教育，提高慢性疾病的治疗效果。本研究对该院2013-2015年糖尿病患者用药合理性进行分析，及时发现用药的不合理现象，积极进行药学干预，为临床医师提出合理化用药建议，使糖尿病患者血糖能够控制在达标范围内。2.3.1糖尿病的发病年龄由图2.1可见，本研究糖尿病患者在40岁以上年龄段人数明显升高，患病年[29]龄主要集中在70-80岁，本研究结果与目前流行病学调查结果相吻合，糖尿病的发病年龄分布可能与此年龄段为老年人，老年人常存在高血压病、心脏病等其他慢性疾病，人体免疫力下降，使糖尿病及糖尿病并发症多出现在此年龄段[30]有关。有报道称糖尿病的发病年龄正趋于年轻化，年轻患者多由于工作紧张而耽搁治疗，另外认为糖尿病是老年病不会发生在年轻人身上而忽略了疾病，对身体健康造成了严重的威胁。2.3.2糖尿病初发症状由表2.4可见，大多数糖尿病患者症状隐匿，不容易被注意，只有轻微的一两个症状，甚至有的完全没有一点儿临床症状，无明显不适这就使糖尿病在早期很难被发现，糖耐量损伤(IGT)是糖尿病发展的一个中间阶段，阿卡波糖是IGT[31]的主要治疗手段，这时早期干预治疗是可预防糖尿病的发生的，如果不治疗，确诊时已有大量胰腺β细胞受损，提示我们还需加强对糖尿病的教育增强认识，加强糖尿病筛查力度和预防，早期发现，早治疗是必要的。2.3.3糖尿病并发症由表2.7可见579例糖尿病患者中多数合并一种或多种其他疾病，伴有高血压27 的糖尿病患者有55.96%，其他发病率偏高的并发症依次为冠心病（50.09%），高血脂（48.53%），周围神经病变（40.59%），视网膜病变（35.23%），血糖不很好[32]控制，糖尿病就会恶化。糖尿病由于症状不明显，大部分来就诊的患者都已出现了并发症。该院医师在诊断时加强对糖尿病并发症的检查（表2.5），治疗时采用多药联合，用药的选择性、科学性、合理性以及联合应用效果、药物之间的相互作用都是较为复杂的问题。2.3.4降糖药使用的合理性分析2.3.4.1降糖药治疗方案的合理性本研究的579例糖尿病患者降糖药的使用由图2.2可见，使用单一药品进行治疗的有94例，采用联合用药的患者为485例，构成比分别为16.24%和83.76%。在联合用药的治疗方案中，两药联合的337例、三药联合的为139例、四药联合的9例，分别占联合用药治疗方案的69.48%、28.66%和1.86%，可见降糖药的使用主要以联合用药为主，其中两联和三联治疗方案为多，四药联合很少，主要为胰岛素与口服药的四药联合。本次调查表明，该院医师根据患者的血糖水平、胰岛素功能、以及经济条件等具体情况制定的个体化给药方案正确合理。2.3.4.2降糖药的选择在本次对该院三年降糖药的调查研究中，降糖药使用基本合理，对4454条治疗医嘱审核时发现不合理医嘱39条，占总条数的0.88％，由表2.12可见，其中有13例医嘱选择药品不恰当，为不合理医嘱的主要表现。如：(1)伴有骨折的糖尿病患者使用吡格列酮；(2)78岁老年患者使用二甲双胍；(3)阿卡波糖用于胃肠道疾病的糖尿病患者。国外有文献报道，有些降糖药长期服用对患者的骨代谢造成直接或间接的影响。TZDs可通过抑制转化生长因子-1/结缔组织生长因子从而抑制成骨细胞的[33]分化，使糖尿病患者易发生骨折。而磺脲类药物不但能促进胰岛细胞分泌内源性性岛素,增加肝脏IGF-Ⅰ的合成,而且还能通过激活成骨细胞中PI3K通路促[34]进成骨细胞的增殖分化，有研究结果显示,女性糖尿病患者应用磺脲类降糖[35]药可使脊柱骨折风险下降52%。因此建议医师改用格列美脲治疗有骨质疏松或骨折的糖尿病患者更好些。由于二甲双胍在降低糖化血红蛋白方面肯定的疗效，低血糖发生率低、对心血管事件有益、减轻体重等多种好处，由表2.8可见，二甲双胍受到了该院医师的青睐，广泛应用，符合《中国2型糖尿病防治指南（2013版）》把二甲双胍28 [36]作为治疗2型糖尿病的首选药物的地位。在本研究中发现有将二甲双胍用于78岁老年糖尿病患者的医嘱，由于二甲双胍的代谢直接以原形从肾脏排泄，一般不需要经过肝脏，65岁以上患者肾功能会随着年龄增大而有所减退，在降糖的同时外周组织的无氧降解增加，造成体内乳酸堆积，增加乳酸酸中毒的风险，65岁以上老年糖尿病患者不建议使用双胍类药物降糖。阿卡波糖和伏格列波糖虽然同属于α-糖苷酶抑制剂，但阿卡波糖通过竞争性抑制肠道内把淀粉等分解为葡萄糖的酶活性，延缓肠道内多糖、寡糖和双糖的降解，降低餐后血糖，但若未消化的碳水化合物在大肠酶的作用下分解发酵，产生的醋酸、乳酸使PH下降，渗透压增高，从而腹泻，产生的二氧化碳引起腹[37]胀，因此阿卡波糖常有胃肠胀气，腹泻的不良反应。对于伴有胃肠道疾病的糖尿病患者可改为应用伏格列波糖。2.3.4.3降糖药的用法用量医嘱中出现格列美脲一日2次，其推荐用法为一日1次，患者在服用降糖药的用法不正确，建议改为一日1次。降糖药在用药时间上有严格的要求：格列齐特缓释片、格列吡嗪控释片和格列美脲，起效较慢，作用时间长，一日1次，每天同一时间餐前服用，不需要规定餐前半小时服药；格列喹酮：一日2-3次，起效时间为半小时，宜吃饭前半小时服用；瑞格列奈和那格列奈起效快，在餐前或餐时服用，不吃饭不服药；二甲双胍一日2-3次，服药时间关系不大，为减少二甲双胍胃肠道不良反应，建议患者在餐后立即服药或餐中服药；α-糖苷酶抑制剂建议患者进餐时与第1口食物嚼碎服用，因为其作用机制为抑制肠道内把淀粉[38]等分解为葡萄糖的酶，如果吃完饭再用药或食物中没有碳水化合物，则不能[39]发挥降糖效果；吡格列酮吃药没有严格的时间限制，最好在每天的固定时间服药。2.3.4.4重复给药现象医嘱审核时发现有瑞格列奈与格列吡嗪联合应用，格列吡嗪为第二代磺脲类降糖药，主要通过与人体内还具有合成和分泌胰岛素的胰岛β细胞相结合，关闭钾离子通道、促进内源性胰岛素的分泌，而发挥降血糖作用。同时该种药物对磷酸二酯酶的活性具有抑制作用，可升高细胞内的cAMP水平，从而增加人体中胰岛β细胞内的游离钙含量。瑞格列奈与其他促胰岛素分泌剂不同的是其可与β细胞膜特定受体结合，关闭钾通道，钙通道打开，钙内流，模仿胰岛素的生理分泌，进餐时服用能迅速控制餐后高血糖，但格列吡嗪与瑞格列奈这两类降29 [40]糖药属于同一作用机制，属于重复给药，将增加不良反应发生率，使患者受到伤害。2.3.4.5联合用药口服降血糖药物原则上首先以一种降糖药足量应用为主,当服用一种药物不[41]能长期控制血糖达标时应尽早采用与其他药物的联合治疗方案。随着患者病情的恶化，胰岛功能减退，胰岛素分泌不足严重，这时需要联合应用胰岛素治[42]疗。本次调查中发现有优泌乐+诺和灵N+二甲双胍+格列美脲的治疗方案，中国2型糖尿病防治指南中指出，采用预混胰岛素治疗和多次胰岛素治疗时应停止使用胰岛素促泌剂，因为这样易引起低血糖的不良反应，故药师建议在此治疗方案中停用格列美脲。口服药的联合不宜超过3种，否则增加不良反应的发生率。由图2.2可见，本研究中采用联合用药患者为485例，其中两药联合占总联合用药的69.48%，口服药以两种降糖药联合为主。由表2.9可见，双胍类与磺酰脲类两药联合方案最多，根据降血糖药物不同的作用机制联合，不仅增加效果而且降低不良反应。血糖控制仍不佳时可联合应用胰岛素或采用胰岛素替代治疗，四种药联合治疗应用很少。有文献报道，对血脂的良好控制可显著降低冠心病的风险、致残和死亡的几率，他汀类药物可有效升高高密度脂蛋白（HDL），降低肾小球硬化，通过直接抑制系膜细胞增殖、提高血管内皮功能和血流量、抑制[43]炎症介质聚集、抗增殖、抗氧化等多种途径发挥肾功能保护作用，本研究表明该院调脂药物主要以他汀类药物为主，占63.5%，其中阿托伐他汀与阿卡波糖的联合应用较多，有文献报道，阿卡波糖可抑制外源性多糖分解，减少碳水化合物的吸收，从而减少脂质前体物质的合成，可降低甘油三酯，与他汀类药物联合在控制血糖、TC、LDL-C达标的同时，可以很好地降低甘油三酯水平，无[44]不良反应情况发生。联合用药基本合理。2.3.4.6药物间的相互作用本研究的579例糖尿病患者中多数并发有其他慢性疾病，除严格控制血糖外，糖尿病患者往往需要联合应用多种药物，表2.13中调查发现中不太合理的联合用药：如格列齐特＋美托洛尔，磺脲类药物若应用不合理，易引发低血糖，对患者的危害更有甚于高血糖，使糖尿病病情加重，如果低血糖未及时发现并[45]采取措施，可导致老年人智力衰退、定向障碍和精神错乱等，病情严重时可促发心肌梗塞、脑卒中等，甚至导致昏迷、死亡。格列齐特常引起心悸、出汗，乏力反应，使用β-受体阻断剂可抑制胰岛素分泌，使血糖升高，另外β-受体阻30 断剂可抑制低血糖引起的儿茶酚胺释放所致的糖原分解，而使血糖更加降低，[46]减慢心率，掩盖低血糖的心动过速反应，增加了发生虚脱反应的危险性；由表2.15可见，联合利尿剂的医嘱有4条，降低降糖药的作用。氢氯噻嗪可致低钾血症，低钾可引起细胞外缺钾，减少胰岛素分泌，降低胰岛素敏感性，使血浆[47]胰岛素水平降低，肝糖产生增多，增强儿茶酚胺的分泌，使血糖升高。需特别注意的是α-糖苷酶抑制剂引起的低血糖不宜含水果糖或喝糖水，而应口服或静注葡萄糖。本研究未发现因联合用药而导致的严重不良反应，证明该院降糖药联合应用是比较科学、合理、安全的。2.3.5加强药学服务，做好治疗中的药学监护，开展用药教育根据本次调查的结果可知，该院医师在糖尿病治疗期间所应用的药物总体上比较合理，但患者的血糖达标率没有达到标准，糖尿病的治疗是一个漫长的过程，患者很难坚持长期正规服药，究其原因可能与患者的用药依从性低有关[48]。调查发现患者用药多为联合用药，患者是否正确应用所有药物，直接影响[49]降糖效果。有文献报道，药师通过对患者提供用药教育，可显著提高患者的用药依从性，使血糖达标率显著改善。为提高治疗效果，该院药师深入病房，与住院患者多沟通，为患者提供药学服务，加强药学干预与药学监护，对患者进行用药教育，提高合理用药。2.3.5.1医嘱审核查看医嘱记录，审核医师是否根据患者一般资料，疾病情况以及经济条件制定个体化给药方案；审核方案中药物选择是否适当，药量、给药途径、给药时间、疗程是否正确，配伍情况以及药物之间有无相互作用、有无重复给药，联合用药是否合理。发现不合理医嘱及时与医师沟通，提出调整用药方案建议，医师及时改正，保证患者的用药安全。2.3.5.2药学监护在查房时，药师注意观察患者的体征，用药后的效果，查看化验检查指标，询问患者用药时间胰岛素的注射方法，与患者交流沟通，解答用药问题，观察输液时液体的滴速以及有无药物不良反应发生。2.3.5.3入院后药学教育临床药师积极参与查房，观察住院患者的用药效果及不良反应，适时进行用药教育：对用药方案进行解释，说明药物具体的用法用量，用药时间，用药注意事项，告知随意增减药物及剂量、不适当的药物搭配和随意中断用药的危31 害等，在与患者的交流中，及时解答用药咨询，消除患者疑虑。有一例糖尿病伴肾病患者询问福辛普利是降压药，自己血压正常不需要吃，所以自行停药。药师向他解释：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)不单纯是起到降压作用是利用其可以抑制细胞因子、减少尿蛋白和细胞外基质的蓄积作用，对肾脏起到保护作用，明白了作用原理患者欣然接受。对特殊药品药师要尤其指导患者正确用药。告知患者对于肠溶制剂需要空腹服用，复方a-酮酸应在餐中服用，阿卡波糖应在每餐与第一口主食嚼碎，其在没有碳水化合物时无效等。教育患者药物治疗的同时进行“少食多餐、餐后运动及能量平衡”的健康生活，使病人明确自己治疗要达到的目标，配合执行药物治疗方案，监测血糖指标，提高治疗效果。2.3.5.4出院患者的指导对出院后继续服用的药物进行指导，内容包括出院带药注意事项、具体药物的用法、需要监测的指标及出院后生活方式的注意事项，提醒患者注意随诊。[50]有研究表明利用手机短信模式为出院患者提供药学服务，改善了患者的血糖控制，提高了患者的自我血糖管理能力，值得借鉴。本论文不足之处在于仅收集整理了一家二级医院三年内的579例住院糖尿病患者，由于条件所限病例太少，其代表性不大，降糖药的现状调查只采用了DDDs与DDC指标进行分析，今后将增加对不同人群联合用药后糖化血红蛋白的变化、不良反应以及药师干预后患者生活质量的变化等药效学方面的研究。32 结论1.2013-2015三年间该院降糖药的总体用药金额和用药频度呈逐年增长趋势，日均费用的排序情况没有变化，均保持相对稳定。2.胰岛素的使用占主导地位，灵活多样的胰岛素治疗方案以及胰岛素与口服降糖药的联合治疗，提高了糖尿病治疗的效果。3.口服降糖药中二甲双胍和阿卡波糖的应用最为广泛，胰岛素促泌剂的使用增长迅速。4.该院药师能够指导医师根据患者的血糖水平、胰岛功能，并发症等情况制定个体化的治疗方案。综上，通过对2013-2015年糖尿病患者应用药物分析表明，该院降糖药的使用基本合理。33 参考文献[1]陆再英，钟南山.内科学（第七版）[M].北京：人民卫生出版社，2008:770.[2]WHITINGDR,GUARIGUATAL,WEILC,eta1.IDFdiabetesatlas:globalestimatesoftheprevalenceofdiabetesfor2011and2030[J].Diabetesresearchandclinicalpractice,2011,94(3):311-211.[3]XuY,WangL,HeJ,etal.PrevalenceandcontrolofdiabetesinChineseadults[J].JAMA,2013,3l(9):948-959.[4]WhitingDR，GuariguataL，WeilC，etal.IDFdiabetesatlas：globalestimatesoftheprevalenceofdiabetesfor2011and2030[J].DiabetesResClinPr，2011，94（3）：311.[5]UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Intensiveblood-glucosecontrolwithsulphoyluresorinsulincomparedwithconventionaltreatmentandriskofcomplicationsinpatientswithtype2diabetes[J].Lancet,1998,12,352(9131):857-853.[6]李淑真.某院门诊口服抗糖尿病药物的使用分析.中国医药指南，2013，11（35）：417-419.[7]InternationalDiabetesFederation.Globalguidelinefortype2diabetes.http://www.idf.org/Globalguiddine.AccessedApril,26,2010.[8]ZOUNGASS,CHALMERSJ,NINOMIYAT,eta1.AssociationofHbAlclevelswithvascularcomplicationsanddeathinpatientswithtype2diabetes:evidenceofglycaemicthresholds[J].Diabetologia,2012,55(3):636-43.[9]高蕾莉，纪立农，陆菊明，等．2009-2012年我国2型糖尿病患者药物治疗与血糖控制状况调查[J]．中国糖尿病杂志，2014，22(7)：594-8．[10]韩月蓉，吴晶，蔡德鸿，等．中国城市口服降糖药物治疗的2型糖尿病患者合并症与生活质量评价[J]．中华内分泌代谢杂志，2013，29(8)：656-659.[11]陈新谦，金有豫，汤光．新编药物学[M]．17版．北京：人民卫生出版社，2011：460-524．[12]国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：572-596.[13]石卫峰，夏洁，傅亮,等.我院2010－2013年口服降糖药应用分析[J].中国34 药房，2015，26（5）：596-599.[14]李星霞，余奇，郭澄．二甲双胍的临床应用新进展[J].中国药房，2014，25（8）：760-762.[15]蔡晓凌，周灵丽，罗樱樱，等.瑞格列奈在中国2型糖尿病患者中疗效及安全性的荟萃分析[J].中国糖尿病杂志，2013，21(10)：907.[16]YangW，LiuJ，ShanZ，eta1．Acarbosecomparedwithmetforminasinitialtherapyinpatientswithnewlydiagnosedtype2diabetes：allopen-label，non-inferiorityrandomisedtrial[J]．LancetDiabetesEndocrinol，2014，2(1)：46-55．[17]张波，杨文英．糖尿病防治在中国[J]．中华糖尿病杂志，2015，7(1)：3-5．[18]张亮.艾可拓或存致癌风险20余家国内药企受波及[N].中国经营报，2014-04-14.[19]InzucchiSE,BergenstalRM,BuseJB,etal.ManagementofHyperglycemiaintype2diabetes,2015:apatientcenteredapproachupdatetoapositionstatementoftheAmericandiabetesassociationandtheEuropeanassociationforthestudyofdiabetes[J].DiabetesCare,2015,38(1):140-9.[20]KawalecP,MikrutA,ŁopuchS.Thesafetyofdipeptidylpeptidase-4(DPP-4)inhibitorsorsodium-glucosecotransporter2(SGLT-2)inhibitorsaddedtometforminbackgroundtherapyinpatientswithtype2diabetesmellitus:asystematicreviewandmeta-analysis[J].DiabetesMetabResRev,2014,30(4):269-283.[21]SciricaBM,BhattDL,BraunwaldE,etal.Saxagliptinandcardiovascularoutcomesinpatientswithtype2diabetesmellitus[J].NEnglJMed,2013,369(14):1317.[22]麻丽军.早期胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能和长期血糖控制的影响.现代中西医结合杂志,2013，22(32):3558-3569.[23]杨诗汝，张新平．预混人胰岛素与预混胰岛素类似物治疗2型糖尿病的药物经济学评价[J]．药品评价，2012，8(12)：55．[24]陈燕铭.糖尿病的最新诊断标准[J].国际医药卫生导报，1999（5）：35.[25]KhuntiK，DamciT，MeneghiniL，etal.StudyofOnceDailyLevemirTM（SOLVE）：insightsintothetimingofinsulininitiationinpeoplewithpoorly35 controlledtype2diabetesinroutineclinicalpractice[J].DiabetesObesMetab，2012,14(7):654-661.[26]胡善联，刘国恩，许樟荣等．我国糖尿病流行病学和疾病经济负担研究现状[J]．中国卫生经济，2008，27(8)：5-8.[27]BergenstalRM，GarrisonLPJr，WintleM，etal.Exenatidebidobservationalstudy（ExOS）：baselinepopulationcharacteristicsofaprospectiveresearchstudytoevaluatetheclinicaleffectivenessofexenatidebiduseinpatientswithtype2diabetesinareal-worldsetting[J].CurrentMedicalResearchandOpinion,2011,27(3):531-540.[28]秦霞.药学指导对糖尿病患者用药依从性的影响[J].长治医学院学报，2010，24（5）：346.[29]付勇，赵维纲．1995-2009年北京协和医院住院糖尿病患者情况分析[J].中华临床营养杂志，2010，18(2):72-76.[30]ReinehrT．Type2diabetesmellitusinchildrenandadolescents[J]．Worldjoumalofdiabetes，2013，4(6)：270．[31]莫一丽．阿卡波糖对糖耐量异常的干预研究[J]．医药前沿，2013(10):194．[32]吴青，黄篙.2型糖尿病合并高血压患者健康教育现状及需求调查[J].中国现代医生，2014,52（5）：98.[33]YuW,XiaQ,WuY,etal.ActivationofPPAR-γinhibitsdifferentiationofratosteoblastsbyreducingexpressionofconnectivetissuegrowthfactor[J].JHuazhongUnivSciTechnologMedSci,2014,34(5):652-656.[34]VestergaardP.Diabetesandbonefracture:riskfactorsforoldandyoung[J].Diabetologia,2014,57(10):2007-2008.[35]KanazawaI,YamaguchiT,YamamotoM,etal.Relationshipbetweentreatmentswithinsulinandoralhypoglycemicagentsversusthepresenceofvertebralfracturesintype2diabetesmellitus[J].BoneMinerMetab,2010,28(5):554-560.[36]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南：2013版[J].中华糖尿病杂志，2014，6（7）：447.[37]王春燕．阿卡波糖临床不良反应回顾分析及对策[J].河北医药，2011，33(17)：17.[38]顾觉奋，黎肇君.微生物来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂国内外生产情况及市场36 分析[J].中国处方药，2012，10（1）：46.[39]KratzF，ElsadekB.Clinicalimpactofserumproteinsondrugdelivery[J].JournalofControlledRelease，2012,161(2):429-445.[40]王利红.瑞格列奈与格列吡嗪治疗2型糖尿病的临床观察[J].新疆医学，2010，17（40）：90.[41]SebastienC,MirjamJK,LeopoldF,etal.Impactoforlistatinitiationoncardiovasculartreatmentuse:a6-yearpopulation-basedcohortstudy[J].EurJPrevenCardiol,2012,19(3):484.[42]凌海鹰．我院糖尿病患者的门诊处方点评[J]．海峡药学，2013，25(6)：263-264．[43]HeartProtectionStudyCollaborativeGroup,JonathanEmberson,DerrickBennett,etal.C-reactiveproteinconcentrationandthevascularbenefitsofstatintherapy:ananalysisof20536patientsintheHeartProtectionStudy[J].Lancet,2011,377(9764):469.[44]柴丽青，阎爱荣．阿卡波糖治疗2型糖尿病有效性与安全性的系统评价[J]．中国药房，2015，26(6)：772-776．[45]WalliaA,MolitchME.Insulintherapyfortype2diabetesmellitus[J].JAMA,2014,31l(22):2315-2325.[46]SarafidisPA,BakrisGL.Antihypertensivetreatmentwithbetablockersandthespectrumofglycaemiccontrol[J].QJM,2006,99(7):431-436.[47]郁飞宇，孙福生．噻嗪类利尿剂对高血压病患者代谢的影响[J]．中国处方药，2012，l0(1)：36-39．[48]滕威，张丹．2型糖尿病住院患者药学服务路径的构建[J]．中国药房，2014，25(26)：2479．[49]计文超，骆瑛，俞建．用药指导对2型糖尿病患者服药行为的影响[J]．中国现代医生，2011，49(18)：169．[50]赵敏，杨丽，陈忻，等．糖尿病患者个体化手机短信药学服务的效果研究[J]．中国药房，2010，21(42)：4020．37 发表论文和参加科研情况说明在学期间发表论文情况：[1]李雪妍，刘媛媛，凌婷婷.大港油田总医院注射用胰岛素使用情况分析[J]．当代医学，2012，18（28）：23-25.[2]李雪妍，刘媛媛，李斌．2012年5月-2015年5月天津海滨人民医院醒脑静注射液的上市后安全性再评价[J]．现代药物与临床，2015，30(8)：1018-1022．[3]李雪妍,高卫真,钱晶瑶．聚乙二醇电解质联合二甲基硅油对结肠镜检查肠道准备的影响[J]．世界华人消化杂志2016，24(11)：1764-1769.38 附录某医院2013-2015年住院糖尿病患者用药情况调查表一、患者基本情况：姓名：性别：年龄：住院号：入院日期：出院日期：住院天数：入院诊断：出院诊断：住院总费用：药品总费用：降糖药总费用：二、用药情况1.降糖药使用情况：药物名称用量(mg)频率(次用法起/止时用药天数不良反应/d)间注：用法：1口服2静滴3静推4肌注5皮下6其它不良反应：1饥饿感2头晕3心悸4出汗5烦躁不安6脉搏增快7视力模糊8腹痛9腹胀10腹泻11恶心12呕吐13胸闷14贫血15血小板减少16肝功能异常17黄疸18皮肤瘙痒19红斑全身剥脱性皮炎20硫酸酸性中毒21水肿22体重增加23其他具体填写2.其他药物联合应用情况：药物名称用量(mg)频率(次/d)用法用药天数药物类型品种数：注：药物类型：l抗高血压药2降血脂药3抗心肌缺血药4营养神经药5改善微循环药6抗血小板药7抗感染药8其他三、合理性评价：总评价：1.合理2.不合理用药适应症：1.有2.无药品选择：1.适宜2.不适宜(主要从以下几点考虑：①有禁忌症②特殊人群应慎用③有更合适的药物可供选用④存在重要的药物不良相互作用)39 用法：1.适宜2.不适宜药品用量：1.适宜2.不适宜（以药品说明书或药典为标准）重复给药：1.有2.无降糖药联合用药：1.适宜2.不适宜其他药物与降糖药联合评价：1.合理2.不合理不良相互作用：1.升高血糖2.降低血糖40 综述新型降糖药物肠促胰岛素在临床应用中的研究进展随着科技的进步与经济的飞速发展，治疗糖尿病的新药层出不穷，肠促胰岛素从中脱颖而出，被公认是治疗糖尿病和其他慢性疾病的有效创新药物。其不仅可有效降血糖，还具有使用后不增加体重，无低血糖风险的好处，而且对β[1]细胞有潜在的保护功能，保护作用包括降低血压，改善血脂和血管内皮功能障碍，以及减少炎症反应和对心肌的损伤等。良好的安全性能使其倍受关注，现已广泛用于糖尿病的血糖控制。本综述深入研究肠促胰岛素的药理作用机制，阐述近年来肠促胰岛素在临床的应用进展，期待其将会为糖尿病的治疗提供更好的选择。糖尿病是一种缓慢发展的慢性代谢疾病，以血糖水平增高为主要表现，在这里胰腺β细胞发挥着重要作用。但当β细胞受到损伤而大量凋亡时，β细胞对葡萄糖的刺激不敏感，致使分泌的胰岛素严重不足,经过漫长演变最后导致2型糖尿病。目前全球约有3.8亿人患有2型糖尿病严重的已伴有糖尿病并发症，包括心[2]血管疾病，肾病，神经病变，视网膜病变及其他器官的损伤。二甲双胍由于降低糖化血红蛋白方面的有效性，安全性和耐受性，美国糖尿病协会推荐其作为一线治疗药物，但有大量患者单一用药往往不足以使病人的血糖水平达到目标[3]。ADA推荐二甲双胍与其他降糖药物联合应用作为二线方案，随着时间的推移发现，降糖药除了具有降低血糖的效果，还暴露出有低血糖和体重增加等的副作用，部分降糖药和肿瘤的发生发展有相关性，限制了其在某些患者人群的使用。肠促胰岛素脱颖而出，他们表现出的好处不仅在血糖控制，胰岛β细胞功能[4]有潜在保护和还能改善其他糖尿病相关疾病，如高血压，高脂血症和肥胖等。一、肠促胰岛素激素的简介肠促胰岛素激素是人们进餐后，所摄入的食物转化成葡萄糖，刺激肠道分泌一种用以促进胰腺β细胞分泌胰岛素的激素。人们研究发现，在肠促胰岛素中降糖作用最强的主要是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1[5]（GLP-1）这两类激素。1.1GIP和GLP-1的作用机制GIP和GLP-1分别是由位于十二指肠的K细胞和回肠、结肠的L细胞所分泌的，葡41 [6]萄糖和脂肪的吸收对GIP和GLP-1的分泌起调节作用。GIP可促进胰腺β细胞分[7]泌葡萄糖依赖性胰岛素和胰腺α细胞分泌胰高血糖素，GIP对胃排空无抑制作用，对患者食欲没有影响。但糖尿病患者的GIP仅有胰高血糖素活性而促胰岛素分泌的作用已经失去。GLP-1受体主要在脑、心、胃、肝脏、胰腺、肠等多器官[8]中均有分布，2型糖尿病患者与正常人的GLP-1受体作用没有差别，不仅可增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌而且可降低胰高血糖素的分泌，降低肝脏糖异生，改善胰岛素敏感性，与GLP不同，GLP-1可减慢胃排空，使患者有饱腹感，降低[9]食欲。因为GLP-1治疗糖尿病的治疗优势，治疗糖尿病的肠促胰岛素系统的焦点主要集中在GLP-1上。1.2DPP4的作用机制二肽基肽酶4（DPP4）是一种糖蛋白110kDa，也被称为白细胞分化抗原26[10]（CD26），人类DPP4的基因是在染色体2q23上，由766个氨基酸组成的蛋白质，DPP4是II型跨膜蛋白，它与成纤维细胞活化蛋白（FAP），DPP8，DPP9，DPP6和DPP10，普遍分布于多种细胞表面。选择性裂解在倒数第二位具有脯氨酸和丙氨酸的N-末端二肽，包括细胞因子，生长因子，神经肽，和肠促胰岛素激素。[11]广泛表达于许多器官中，如肾，肝脏，脾，肺，胰腺，前列腺。可溶性DPP4以被确定为一个新的脂肪细胞因子。DPP4的可溶性形式似乎主要存在于血管内皮细胞、分化上皮细胞和一些如树突状细胞和巨噬细胞等此类型的免疫细胞中[12][13]，如上所述，GIP和GLP-1通过G蛋白偶联受体增强胰腺β细胞分泌胰岛素，肠促胰岛素均可被DDP4灭活，所以其半衰期很短：GLP-1少于2分钟，GIP啮齿[14]类动物少于2分钟，人类少于7分钟。DPP4这种酶没有绝对的特异性。由于它具有广泛的作用，该酶似乎不仅参与葡萄糖体内平衡而且能够调节炎症，免疫，[15]血管和心脏功能的多种生理作用。它实质上是表达失调的各种疾病，包括炎症，癌症，肥胖，糖尿病。二、肠促胰岛素的分类、特点及在临床上的应用基于肠促胰岛素治疗能够降低血糖水平，肠促胰岛素主要有两个途径：(1)通过抑制DPP-4酶的作用，从而促进GLP-1的生理水平，(2)通过提高GLP-1的药理水平。2.1GLP-1受体激动剂的发展过程世界上2型糖尿病患者正在以惊人的速度增加，但许多用于治疗糖尿病的药物存在着诸如低血糖、体重增加和头痛等的不良反应。GLP-1受体激动剂主要是42 模拟人类在摄入食物后肠道接受到刺激，释放肠促胰岛素激素GLP-1的作用，直接作用于GLP-1，不仅能很好的控制血糖，而且对包括体重，血压，胆固醇水平及β细胞功能均有积极作用。其不仅能增加胰岛素分泌，而且还减少胰高血糖素的释放，减慢胃的排空，具有增加人们饱腹感的作用。GLP-1受体激动剂已有四个品种在美国获得批准上市，在欧洲的另一个GLP-1受体激动剂为：利西拉来。这些药物凭借着重要的药效学和药代动力学特点，在临床上有不同的应用，它们的副作用很小主要为恶心，呕吐和注射部位反应。GLP-1受体激动剂其他潜在的好处还有减肥，增加胰岛素敏感性，每周一次的用法也可提高患者的依从性。总体而言，GLP-1受体激动剂是对于那些单用二甲双胍已不能控制血糖或不能耐受二甲双胍的2型糖尿病患者具有很好的替代作用。1艾塞那肽（Byetta®），作为第一个GLP-1受体激动剂在2005年进入国际市场。它是从毒蜥的唾液中提取与天然GLP-1有53%的同源性的含有39个氨基酸的多[16]肽。可以被用来作为单药治疗或与其他药物包括基础胰岛素的联合治疗，大量的临床试验证明，艾塞那肽优于常规的糖尿病治疗方法。患者最初应该以5µg，每日2次剂量开始注射，以增加耐受性，1个月后，可增至10µg剂量。有人进行了一项选取单用二甲双胍治疗无法达到目标血糖的患者随机分为艾塞那肽组（n=515）和格列美脲组（n=514）的实验，研究结果表明，接受格列美脲治疗组的失败率显著高于艾塞那肽组（艾塞那肽组为41%，格列美脲组为54%，HR=0.748，P=0.002），有统计学意义。实验结果证明艾塞那肽降低糖化血红蛋白[17]的作用强于格列美脲。此外，虽然应用磺脲类的患者有较大程度发生低血糖，艾塞那肽组被观察到有减肥效果，但停药后6个月内仍频繁地发生与艾塞那肽有关的恶心、呕吐等胃肠道反应，使患者无法忍受。2利拉鲁肽（Victoza®），在2010年得到FDA批准作为第二个GLP-1受体激动剂在美国上市，但是利拉鲁肽不能被单独使用，不能作为糖尿病的一线治疗药物，利拉鲁肽由于其化学结构中被一个脂肪酸替代，故能抵抗DDP-4的降解而延长吸收，半衰期长达13.1小时。利拉鲁肽初始剂量为每日0.6mg，1周后增至每日1.2mg，如果1.2mg剂量血糖还没有达到要求，剂量可以进一步增加至每日1.8mg。一项对利拉鲁肽与甘精胰岛素进行的临床治疗效果比较的试验表明，两组患者在口服二甲双胍的基础上，利拉鲁肽组较甘精胰岛素组降低血红[18]蛋白更显著（利拉鲁肽组与甘精胰岛素组分别为-1.33%和-1.01%）。此外，因GLP-1受体激动剂有使体重减少的效果，较大比例的患者血糖达到目标的同时，43 随机接受甘精胰岛素的患者体重有所增加；而利拉鲁肽组患者有减肥的效果和轻度至中度的胃肠道反应，但甘精胰岛素治疗组有更严重的不良反应报告；均有低血糖的不良反应。该试验表明利拉鲁肽对体重降低，β细胞的功能和心血管疾病，如血压的正面效益不可低估。3艾塞那肽长效缓释剂（bydureon®）是第一个获得FDA批准上市的一周只需注射2mg的长效GLP-1受体激动剂，于2012年在美国上市，可通过微球缓慢稳定地释入血液循环，大约7周达稳态血药浓度，并且可在一天中的任何时间给药，无需考虑进餐前后。与每日2次的用法相比，给患者带来了极大的方便，依从性提高，生活质量改进，胃肠道反应也减少了。但不推荐其作为一线治疗药物，不能替代胰岛素使用。4阿比鲁肽（tanzeum®），是第二个在2014年获得FDA批准每周注射一次的GLP-1受体激动剂，其可用于血糖无法达到目标的2型糖尿病患者。与每周一次的艾塞那肽相似，阿比鲁肽也不适合作为一线治疗药物，半衰期约为5天。每周一次30mg皮下注射，无需考虑餐前餐后，3-5天达治疗浓度，28-35天后达稳态血药浓度。对于无法达到目标血糖的患者，可使剂量增加至每周50mg。在一项阿比鲁肽与甘精胰岛素进行的对照实验中，患者随机给予阿比鲁肽每周30毫克，根据血糖控制的需要最大剂量为50毫克，甘精胰岛素每日10单位进行为期52周的观察。在1年治疗期结束，两个治疗组糖化血红蛋白下降显著，GLP-1治疗组为−0.66%甘精胰岛素组为−0.81%，GLP-1受体激动剂与胰岛素关于不良反应方面的实验比较发现，胰岛素治疗的患者表现出与治疗相关的体重增加和高的低血糖不良反应发生率。作者认为阿比鲁肽由于使患者体重下降，[19]无明显不良反应而较甘精胰岛素更安全。5Dulaglutide（trulicity®），每周一次GLP-1注射剂，2014年获得FDA批准用于2型糖尿病的辅助治疗。每周一次0.75mg注射给药，为达到血糖目标剂量可以提高到1.5mg。相比其他每周一次的GLP-1受体激动剂，Dulaglutide可1-3天内达到治疗浓度，2-4周达到稳态血药浓度。Dulaglutide的长效性是由于修饰的氨基酸序列，抵抗DPP-4降解，以及分子体积大，减少肾清除率，Dulaglutide[20]的小剂量使得胃肠道反应的发生率明显降低。6利西拉来（Lyxumia®），在欧盟上市作为传统的治疗无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者的治疗药物。与口服降糖药或胰岛素联合治疗，利西拉来每日10µg注射滴定，2周后增至20µg。lixisenatide的半衰期为1.5–3小时，每日44 注射一次，在第一相和第二相的胰岛素反应都有积极的作用，为空腹和餐后血[21]糖浓度下降。GLP-1受体激动剂的积极作用1心血管效应方面2型糖尿病较正常人有较高的患心血管疾病的几率，并且还常伴有肥胖、高血压和高脂血症等慢性疾病，因此，治疗2型糖尿病的理想药物应对体重、血[22]压、血脂有良好的调节作用。研究GLP-1受体激动剂对包括体重，血压，血脂等参数方面影响的观察，以及其他心血管疾病，包括心律失常，心力衰竭，[22]心肌梗死，和死亡等多方面积极作用进行评价。在一些动物模型和临床研究中已证实，GLP-1受体激动剂具有保护心脏的作用，对39275例患者的回顾性分[23]析表明，其确实可以降低心血管和脑血管事件的发生。2体重方面肥胖已被大家公认为易引起患2型糖尿病、高血压和心血管等多方面疾病。GLP-1可降低肠胃蠕动，使营养物质吸收时间延长，它还增加饱腹感。但在2型糖尿病患者中GLP-1的分泌降低。一项荟萃分析，纳入21个试验，3395名志愿者被随机分配到GLP-1受体激动剂与3016名志愿者被随机分为各种不同对照组，给予不同的糖尿病治疗药物进行比较，所有的试验表明，减少体重范围从0.2-7.2公斤不等，给予GLP-1受体激动剂剂量越大患者体重减少的越明显。使[24]用吡格列酮和胰岛素的患者，体重增加，整体重量相差4-5公斤。减少体重的作用可能是由于GLP-1受体激动剂具有抑制食欲，减少体内脂肪，改善血管内[22]皮功能的作用有关。利拉鲁肽还是第一个被批准作为正常人群减肥用的GLP-1受体激动剂名为saxenda®。它是美国食品药品管理局批准的用于仅身体质量指数大于30公斤/平方米或大于27公斤/平方米并同时存在至少一个与体重相关的合并症，如高血压，糖尿病，血脂异常的成人患者，用量为3毫克/天，高于批准用于2型糖尿病的1.8毫克/天的最大剂量。它是在一个不同的笔装置，有5周剂量滴定。在一项将受试者随机分为奥利司他组，安慰剂组和多个不同剂量的利拉鲁肽组的双盲安慰剂对照试验得出，20周后以每天3毫克的利拉鲁肽实验组减重最多为7.2公斤，奥利司他组4.1公斤和安慰剂组2.8公斤。糖尿病前[25]期减少了高剂量利拉鲁肽组84–96%的减重量。3血压和血脂方面通过观察GLP-1受体激动剂对血压和血脂参数的影响可显示出其对调节血45 压血脂具有良好的作用。在一项关于利拉鲁肽和艾塞那肽的临床对比试验中，使用每日剂量从基量1.2-1.8毫克利拉鲁肽持续降低收缩压（SBP）2.5-5.5毫米[26]汞柱，降低舒张压（DBP）范围从0-1.7毫米汞柱。艾塞那肽有相似的降低血压作用，在试验期间，收缩压降低2.9-4.7毫米汞柱，舒张压降低0-1.9毫米汞柱[27][28]。此外，Parlev1iet实验发现，重组艾塞那肽可降低三酰甘油和载脂蛋白B(54％和43％)。4β细胞功能2型糖尿病患者约50%的β细胞功能丢失，由于疾病进展和β细胞功能下降，[29]许多用于治疗2型糖尿病的药物不能维持长期控制血糖。因为胰岛素是由胰岛β细胞分泌的，对β细胞功能的保护，对逆转糖尿病的进程具有非常重要的意义。大量临床试验已证实，GLP-1受体激动剂可抑制细胞凋亡对β细胞起到[30]保护作用，因此GLP-1受体激动剂可用于改善胰岛β细胞功能的药物使用。啮齿类动物模型实验已经表明，dulaglutide和利拉鲁肽可增加HOMA2-B-胰岛β细胞功能的一个标志物，可通过促进细胞再生和抑制细胞凋亡的作用使β细胞[31]增加，同时改善胰岛素抵抗，使血糖达到平衡，这些都是对β细胞有益的作用。常见不良反应GLP-1受体激动剂不良反应较轻微，最常见的为胃肠道反应[32]。这些往往使其使用受限。在临床试验中，由于胃肠道反应终止药物使用的不到5%，但在临床实际应用中，停药率高达5-10%。剂量越高不良反应越常见，并且会随着时间的推移而明显提高，缓慢滴定有助于减少这些不良反应[33]。一项六千多患者参与的T-EMERGE-2临床试验证实taspoglutide具有比利拉鲁肽更长的作用时间，T-EMERGE-2是一个长期的研究，对每周一次的taspoglutide和每日两次的艾塞那肽用于2型糖尿病患者的疗效和安全性进行比较。志愿者给予taspoglutide每周10mg（n=399）或taspoglutide每周20mg（n=398）或每日两次10µg艾塞那肽（n=392）。艾塞那肽和taspoglutide都具有显著降低糖化血红蛋白，空腹血糖和体重的作用，无严重的低血糖不良反应。但是每周20mgtaspoglutide的安全性比每日10µg艾塞那肽差，其中包括更多的胃肠道反应（21.6%，10.1%），超敏反应（4.1%，0.8%），和注射部位反应（10.9%，0.8%）。每周10mg的taspoglutide比每周20mg剂量的不良反应少，但不如艾塞那肽副作用小。由于taspoglutide研究中的不良反应和停药率很高，2010年九月的试验被叫停，而这种药物将不会进入市场。46 GLP-1受体激动剂本身很少有低血糖等严重的不良反应，当低血糖发生时，[32]发现通常是因为它联合使用了胰岛素或其他胰岛素促泌素。因此，建议使用[33]GLP-1激动剂时需降低这些伴随药物的剂量。GLP-1受体激动剂安全性2008年美国食品药物管理局建议，所有降糖药物都要进行评估心血管效应，因为糖尿病患者与没有糖尿病的患者相比，患心血管疾病的几率要高出二到四倍之多。2型糖尿病的治疗通常是终身的，目前还没有证据表明治疗糖尿病的药物可降低这种风险的发生。第二阶段和三个试验现在需要证明，与现有的治疗方法相比他们不增加心血管疾病的风险，特别是当使用在老年或肾功能减退的患者中。总的来说，GLP-1受体激动剂已显示出积极的心血管预后效果，使血压、血[34]脂和体重等各项参数有所改善。一项研究分析显示，艾塞那肽相比其他药物和安慰剂相比，心血管事件包括心肌梗塞，中风和各种原因引起的死亡并没有增加，对心血管系统的保护作用显著。对利拉鲁肽进行的15项研究结果表明，主要不良心血管事件发生率＜1%，95%的置信区间＜1.8，视为等同于安慰剂或[35]对照组，美国食品药品管理局认为其对心血管影响在安全范围内。临床研究表明，胰岛素诱导的低血糖反应与QT间期延长有关。到目前为止，艾塞那肽和利拉鲁肽的研究和上市后报告并没有表现出任何的QT间期延长。艾塞那肽和利拉鲁肽与增加心率有关（1–2次/分），艾塞那肽的12项随机对照试验综合分析表明，仅平均只有0.5次/分钟增加，然而，由于这些药物上市时间不长，对心血管疾病的死亡率和其他长期心血管参数缺乏长期的安全数[36]据，这是否对心血管疾病有临床意义还不能确定。2010年开始招募一项6000名患者参加的实验，研究1.8mg利拉鲁肽有关心血管死亡，非致死性心肌梗死和脑卒中的长期影响。另一项研究，对9500例2型糖尿病患者给予每周2mg艾塞那肽测试5.5年内心血管的安全性。Dulaglutide和利西拉来也正在进行心血管方面的试验评估。这些实验结果的得出，将会更明显地看出GLP-1受体激动剂对心血管安全性的影响。急性胰腺炎在给予GLP-1受体激动剂以及DPP-4抑制剂治疗的患者中常有发生急性胰腺炎的报道。然而，这些动物的研究是不一致的，一些显示对胰腺的损害，一些是中性的，一些显示有潜在的改善作用。在艾塞那肽上临床使用初期，就有47 艾塞那肽导致急性胰腺炎的报道，据此FDA发布警告，艾塞那肽上市后再评价提示治疗和急性胰腺炎之间有关联，医师应对使用这些药物的患者进行胰腺炎[37]体征监测。回顾性观察研究已经发现肠促胰岛素为基础的治疗几乎没有增加[33]胰腺炎的情况，但是缺乏前瞻性试验没有相关性的肯定结论。到目前为止，还没有临床病例报告证明慢性胰腺炎或胰腺癌是基于肠促胰岛素治疗引起的。一些服用过肠促胰岛素的2型糖尿病患者有发现胰腺异常的现象，但这并不能确定是否与肠促胰岛素有关，因为糖尿病患者引发胰腺炎的风险本身就较无糖尿病的患者大。因为这些药物仅在2005年批准上市，确切地说它与胰腺炎是否[33]相关可能为时尚早。例如，在艾塞那肽的T-EMERGE-2实验中，只有一例胰[38]腺炎病例，不能确定是否与治疗相关还是与其他辅助原因有关。治疗指南推荐有胰腺炎病史的患者使用GLP-1受体激动剂需谨慎，如果用药期间有急性胰[38]腺炎发生需停止使用。甲状腺髓样癌长效GLP-1受体激动剂已证实在小鼠实验中可见甲状腺C细胞增生，腺瘤增加，甲状腺髓样癌，但在人类中未发现。啮齿类动物细胞有比人类更大GLP-1受体，这也许可以解释一些动物研究中的现象。小鼠甲状腺C-细胞癌比人类有更高的发病率，观察到小鼠即使在给予安慰剂治疗中也有增加。一般情况下，[33]使人类引发甲状腺髓样癌的病例是非常罕见的。此外，在临床试验和上市后[33]监测，GLP-1受体激动剂的使用并没有表现出任何例与甲状腺髓样癌有关。尽管如此，FDA还是规定所有的GLP-1受体激动剂（每日两次的艾塞那肽除外），禁用于有甲状腺髓样癌家族史的患者和2型多发性肿瘤综合征的患者。肾功能的影响[39]有一些证据表明，GLP-1受体激动剂对糖尿病肾病具有保护作用。然而，[40]也有GLP-1受体激动剂与急性肾功能损伤有关，艾塞那肽是通过肾脏消除的，不建议用于重度肾功能损害或晚期的肾脏疾病患者。2009年，FDA批准修订艾[40]塞那肽的药品说明书添加上市后有改变肾功能的报告。在2005至2008三年间，FDA收到78例使用每日两次的艾塞那肽的患者产生肾功能改变的报道（其中62例引起急性肾功能衰竭和16例肾功能不全），其中71例需要住院治疗。在这段时间里，在六百多万的艾塞那肽处方，这仅是一个小数量的概率并且许多患者预先有肾脏疾病或改变肾功能的危险因素，如心功能不全，高血压，尿路感染或服用如非甾体类抗炎药等其他药物，增加肾功能不全的风险。GLP-148 受体激动剂的主要不良反应包括恶心和呕吐，这可能导致流体的大量损失而使体内液体摄入量减少，从而可能引起急性肾功能衰竭的后果。利拉鲁肽不经过肾消除，虽然已经有中度至重度肾功能损害的患者使用利拉鲁肽产生急性肾损伤的病例报告，但这种轻度肾功能损害并没有表现出对其疗效或安全性有显著[39]的影响。每周一次的阿比鲁肽在一项3期临床试验与西他列汀相比，用于肾功能损害的患者的研究，被认为是优于类似的耐受性。值得注意的是，阿比鲁[41]肽不经过肾脏消除或因肾损害而进行剂量调整。Dulaglutide也不需要因肾功能调整剂量。然而，dulaglutide和阿比鲁肽发病率较高的胃肠道反应与肾功能下降有关。两种药物的说明书，建议对肾功能损害并有严重胃肠道不良反应的患者监测肾功能。2.2DPP-4抑制剂概述另一类肠促胰岛素是二肽基肽酶抑制剂，它的治疗效果大部分归因于GLP-1水平升高，正因为如此，成为治疗T2DM的主要目标，对传统的糖尿病治疗方案提供了另一个新的替代。他们的作用机制是通过抑制70-90%DPP-4酶活性，提高[40]GLP-1生物活性，治疗糖尿病明显的好处是：没有体重增加和低血糖的风险，他们不通过血脑屏障对饱腹感和胃排空没有直接影响。更重要的好处是，DPP-4抑制剂对β细胞具有保护功能。DPP-4抑制剂可口服，服用方便。DPP-4抑制剂上市的有：西他列汀，维格列汀，沙格列汀，利拉利汀和阿格列汀。三类药物，teneligliptin，anagliptin和trelagliptin只在日本和韩国市场认可。DPP-4抑制剂通过延长GLP-1和GIP的作用，可使胰岛素的分泌增加，抑制胰高血糖素的分泌，DPP4抑制剂降低血糖的同时，新的证据表明，基于肠促胰岛素治疗也有维护心血管和肝脏的健康，对免疫炎症反应具有调节作用，对[42]睡眠和中枢神经系统有积极影响，下面就做进一步阐明。DPP-4抑制剂的额外好处1.在心血管疾病中的保护作用T2DM患者多数由于发生心血管并发症（CVD）而最终失去生命，其中动脉粥样硬化如果不及时治疗，经过漫长岁月最终将会发展为心血管疾病。动脉粥样硬化的发病机制涉及到一个脂质代谢平衡的问题和遇到不良的免疫反应引起的动脉壁的慢性低度炎症反应。在动脉粥样硬化，糖尿病也加重心力衰竭伴[43]舒张性心力衰竭和冠状动脉微血管病变。二肽基肽酶Ⅳ(DDP4)在人体不同组织中的微血管内皮细胞中表达，如肝，脾，肺，脑，心，并在人血管平滑肌细49 [44]胞中也有表达。此外，在STZ诱导的糖尿病大鼠，膜结构型DPP4活性增加，[45]从而减少心肌SDF-1浓度导致血管受损。同时缺氧已被证明是可增加DDP4[44]的表达。有证据表明，DPP4抑制剂能够减少患者心肌梗死面积，在心肌缺血时稳定[46]心脏电生理状态，减少缺血/再灌注损伤，防止左室重构的MI。此外，DPP4抑制剂对心血管系统起到重要的保护作用，包括抗炎和抗动脉粥样硬化的作用[47]和诱导血管舒张能力。在动物模型中的几项研究支持DPP4抑制剂具有改善内[48]皮功能和降血压的良好的作用。例如沙格列汀通过实验已被证明能够降低自发性高血压大鼠的血压，作用原理是使主动脉和肾小球NO的释放增加减少亚硝[49]酸盐水平。在T2DM患者的双盲研究中，用维格列汀治疗4周可促进动脉内[50]乙酰胆碱的传递提高血流量。心力衰竭动物实验表明，DPP4抑制剂能够改善[51]心功能和提高心力衰竭患者的存活率。有报道称，维格列汀能够改善TAC所致左心室扩大和功能障碍，改善左室功能，延长生存率28天（TAC维格列汀，67.5%；TAC无维格列汀，41.5%；P＜0.05）。表明药物DPP4抑制剂逆转糖尿病左室舒张功能障碍和压力超负荷引起的左室功能障碍。另一项9156例患者参与纳入20项随机对照研究的荟萃分析，探讨沙格列汀的心血管安全性的报道，表明沙格列汀没有增加心血管事件发生，包括心脏衰竭的发病率比为0.55（95%[52]可信区间：0.27-1.12）。2.DPP4抑制剂对肝功的影响非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是以过量的可致肥胖并诱发糖尿病的脂肪[53]沉积在肝脏为特征的疾病，这正是引起NAFLD的主要危险因素。实际上，NAFLD目前最常见的是由慢性肝病发展来，四分之一到一半的糖尿病患者伴有[53]NAFLD。此外，脂肪过氧化过程中产生的活性氧能促使肝细胞发生炎症反应甚至死亡的发生。此过程是由于细胞外基质和激活的肝星状细胞的过度积累，最终导致结节性再生的功能丧失。DDP4具有广泛的器官分布，肝脏是它的一个高表达器官。在健康人的肝脏，强烈的染色DPP4在肝腺泡2区和3区，这种异[54]构的小叶分布表明，它可能参与了肝代谢的调节。NAFLD患者DPP4表达水平与HOMA-IR和BMI呈负相关，与总胆固醇水平呈正相关，此外，高血糖条件下，它的表达在HepG2细胞增加。然而，其他的营养条件，如高胰岛素、脂肪酸和胆固醇的存在，并不影响这些细胞的DPP4的表达。因此，认为在非酒精性脂肪肝DPP4的表达增强可能是与IR有关，可能通过促进葡萄糖代谢后续恶50 化肝脏疾病的进展相关。因此，NAFLD可能与DPP4血清水平增加直接相关，它可能参与了肝细胞和肝的损伤，在NAFLD患者中，血清DPP4活性与肝损伤标志物相关。DPP4抑制剂在临床实践中被广泛使用，这种药物也作为对肝纤维化和脂肪变性一个潜在的新的治疗策略。有实验证明，西他列汀是通过抑制肝[55]星状细胞增殖及胶原合成来显著抑制肝纤维化的发展。这些抑制作用与ERK1/2，p38的磷酸化有关。此外，在非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型，进一步[56]的研究表明，西他列汀改善饮食诱导的肥胖小鼠的胰岛素敏感性和脂肪肝、改善肝脏炎症。这些有益的作用机制已被大山等人进一步证实。DPP4抑制剂主要是通过抑制肝脏脂肪合成基因的表达，防止脂肪肝变性。一些非随机糖尿病患者试验显示DPP4抑制剂能够提高肝转氨酶。近日，在459例DPP4抑制剂的[57]实验表明，DPP4抑制剂改善异常的肝转氨酶AST和ALT，独立的糖化血红蛋白和体重。这些有益的行为是通过直接增强肝细胞GLP-1的作用介导的，研究表明，DPP-4抑制剂在临床上用于伴有脂肪肝的T2DM患者是有效的。3.DPP4抑制剂还对肾脏具有良好的保护作用糖尿病并发症中约有三分之一的患者伴有肾脏功能的损害，这给患者不仅带来了巨大的痛苦而且还使患者承受着极大的经济负担。在肾小球血管上皮细胞、内皮细胞、肾小管周围毛细血管刷状缘上有DPP4的表达，并且糖尿病大鼠模型肾脏中DPP4明显增加，有研究表明DPP4抑制剂通过抑制DPP4活性，提高GLP-1活性水平，激活GLP-1R和偶联cAMP第二信使释放增加，抑制DNA氧化损伤以及肾脏细胞凋亡，对肾小管间质起到保护作用，明显降低糖尿病大鼠模型[58]的尿蛋白，Groop等实验研究，2型糖尿病伴肾功能不全的患者给予利格列汀治疗六个月后，结果显示UACR降低了32％，尿白蛋白降低了28％，与对照组相比尿白蛋白显著降低。DPP4抑制剂的抗炎作用DPP4的启动子包含不同的转录因子像NF-κB，SP-1，EGFR，和AP-1因子NF-1。至少在慢性B淋巴细胞白血病细胞，它可以表明，有一个共识γ干扰素活化序列（GAS），这是一种对STAT1结合基序。干扰素α，β和γ，刺激STAT1α[59]结合到这个区域，从而导致DPP4的表达和活性的增加。白细胞介素（IL）12，这是一个关键的因素，T细胞可分化为Th1型，也能够上调DPP4的表达。因此，DPP4在免疫细胞活性方面是非常重要的。TNFα刺激和体外胰岛素能够使可溶性[60]DPP4释放增加。DPP4增强T细胞活化。小窝蛋白-1与DPP4残基630和201–21151 结合发生磷酸化，激活NF-κB细胞，导致其磷酸化和分离。DPP4和小窝蛋白-1之间的相互作用可能是导致关节炎的发病机制，并可能与其他炎症疾病相关。[61]在一项由Satoh-Asahara和他的同事进行随机对照研究证明，西格列汀治疗2型糖尿病时可发挥抗炎作用。DPP4抑制剂的安全性在早期的临床实验表明DPP4抑制剂具有良好的耐受性仅有一些轻微的不良反应，如消化道反应（恶心，呕吐，腹泻等），流感样症状和皮肤反应，更[62]重要的是，与其他口服降糖药相比没有表现出体重增加和低血糖的风险。对它的抗肿瘤、抗感染免疫等的各种功能长期使用的安全性产生质疑。已在许多类型的癌症DPP4表达水平改变。美国FDA不良事件数据库评价患者服用西他[63]列汀后与其他疗法相比胰腺癌有所增加。但所有其他癌症的发病率显示西他[63]列汀组和对照药物相似。相反的德国的不良事件数据库评价显示，胰腺癌和DPP4抑制剂没有显著相关性。几个荟萃分析报告表明，服用DPP4抑制剂的患者感染如鼻咽炎、尿路感染的风险将会增加。[64]然而也有一些研究令人担忧，基于肠促胰素治疗可能有助于胰腺炎。Elashoff等报告接受西他列汀治疗的患者胰腺炎发病是降糖药治疗的对照组的6[63]倍。然而，观察到DPP4抑制剂有胰腺炎风险的临床数据非常有限，得出的结[65]论仍然是不确定的。相比之下，最近的一项病例对照研究，2005年-2012年首[66]次入院的12868例急性胰腺炎患者显示出DPP4抑制剂和急性胰腺炎不相关。值得注意的是，所观察到的情况的数目是小的，需要进一步调查，以确认结果。三、小结如今还没发现有效的药物和手段能根治糖尿病，但随着科学技术的飞速发展以及对糖尿病病因的深入探讨，开发出了许多新药，如肠促胰岛素，其被公认是治疗2型糖尿病和其他慢性疾病的有效创新药物，不仅能有效地控制血糖，还有潜在的β细胞保护功能，能改善糖尿病相关的其他病态条件，如高血压，高血脂和肥胖，降低包括低血糖，心血管等的风险，提高了患者的生活质量。但在临床使用时需提醒医师注意的是，目前的指南要求不可将GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂联合使用。由于两者上市时间较短，期待未来能有进一步的临床研究来探讨肠促胰岛素的确切作用，提供更多的用药指导。总的来说，肠促胰岛素对2型糖尿病和其他慢性疾病的患者无疑是一种有效的创新药物。52 综述参考文献[1]GallwitzB.Theevolvingplacetofincretin-basedtherapiesintype2diabetes[J].PediatrNephrol,20l0.25(7):1207-1217.[2]InternationalDiabetesFederation.IDFdiabetesatlas.6thed.Brussels,Belgium:InternationalDiabetesFederation;2014.[3]AmericanDiabetesAssociationStandardsofmedicalcareindiabetes:2015.DiabetesCare.2015;38(Suppl1):S1–99.[4]BuseJB,RosenstockJ,SestiG,SchmidtWE,MontanyaE,BrettJH,ZychmaM,BlondeL,LEAD-6StudyGroupLiraglutideonceadayversusexenatidetwiceadayfortype2diabetes:a26-weekrandomized,parallel-group,multinational,open-labeltrial(LEAD-6)Lancet.2009;374(9683):39–47.[5]SeinoY,YabeD.Glucose-dependentinsulinotropicpolypeptideandglucagon-likepeptide-1:incretinactionsbeyondthepancreas.JDiabetesInvest.2013;4:108–130.[6]ChoYM,MerchantCE,KiefferTJ.Targetingtheglucagonreceptorfamilyfordiabetesandobesitytherapy.PharmacolTher.2012;135:247–278.[7]SeinoY,FukushimaM,YabeD.GIPandGLP-1,thetwoincretinhormones:similaritiesanddifferences.JDiabetesInvest.2010;1:8–23.[8]BaggioLL,DruckerDJ.Biologyofincretins:GLP-1andGIP[J].Gastroenterology,2007,132(6):2131-2157.[9]ChoYM,FujitaY,KiefferTJ.Glucagon-likepeptide-1:glucosehomeostasisandbeyond.AnnuRevPhysiol.2014;76:535–559.[10]MatteucciE,GiampietroO.Dipeptidylpeptidase-4(CD26):knowingthefunctionbeforeinhibitingtheenzyme.CurrentMedicinalChemistry.2009;16(23):2943–2951.[11]CerneaS,RazI.Therapyintheearlystage:incretins.DiabetesCare.2011;34(supplement2):S264–S271.[12]DruckerD.J.Dipeptidylpeptidase-4inhibitionandthetreatmentoftype2diabetes:preclinicalbiologyandmechanismsofaction.DiabetesCare.2007;30(6):1335–1343.[13]UssherJ.R.,DruckerD.J.Cardiovascularbiologyoftheincretinsystem.53 EndocrineReviews.2012;33(2):187–215.[14]BaggioL.L.,DruckerD.J.Biologyofincretins:GLP-1andGIP.Gastroenterology.2007;132(6):2131–2157.[15]FadiniG.P.,AvogaroA.CardiovasculareffectsofDPP-4inhibition:BeyondGLP-1.VascularPharmacology.2011;55(1–3):10–16.[16]DruckerDJ,NauckMA.Theincretinsystem:glucagon-likepeptide-1receptoragonistsanddipeptidylpeptidase-4inhibitorsintype2diabetes.Lancet.2006;368(9548):1696–1705.[17]GallwitzB,GuzmanJ,DottaF,GuerciB,SimóR,BassonBR,FestaA,KiljańskiJ,SapinH,TrautmannM,SchernthanerG.Exenatidetwicedailyversusglimepirideforpreventionofglycaemicdeteriorationinpatientswithtype2diabeteswithmetforminfailure(EUREXA):anopen-label,randomisedcontrolledtrial.Lancet.2012;379(9833):2270–80.[18]Russell-JonesD,VaagA,SchmitzO,SethiBK,LalicN,AnticS,ZdravkovicM,RavnGM,SimóR.LiraglutideEffectandActioninDiabetes5(LEAD-5)met+SUStudyGroup.Liraglutidevsinsulinglargineandplaceboincombinationwithmetforminandsulfonylureatherapyintype2diabetesmellitus(LEAD-5met+SU):arandomisedcontrolledtrial.Diabetologia.2009Oct;52(10):2046–55.[19]WeissmanPN,CarrMC,YeJ,CirkelDT,StewartM,PerryC,PratleyR.HARMONY4:randomisedclinicaltrialcomparingonce-weeklyalbiglutideandinsulinglargineinpatientswithtype2diabetesinadequatelycontrolledwithmetforminwithorwithoutsulfonylurea.Diabetologia.2014Dec;57(12):2475–84.[20]WyshamC,BlevinsT,ArakakiR,ColonG,GarciaP,AtissoC,KuhstossD,LakshmananM.Efficacyandsafetyofdulaglutideaddedontopioglitazoneandmetforminversusexenatideintype2diabetesinarandomizedcontrolledtrial(AWARD-1)DiabetesCare.2014;37:2159–67.[21]KapitzaC,ForstT,CoesterH,PoitiersF,RuusP,Hincelin-MéryA.Pharmacodynamiccharacteristicsoflixisenatideoncedailyversusliraglutideoncedailyinpatientswithtype2diabetesinsufficientlycontrolledonmetformin.DiabetesObesMetab.2013Jul;15(7):642–649.[22]MundilD,Cameron-VendrigA,HusainM.GLP-1receptoragonists:aclinical54 perspectiveoncardiovasculareffects.DiabVascDisRes.2012;9(2):95–108.[23]BestJH,HoogwerfBJ,HermanWH,PelletierEM,SmithDB,WentenM,HusseinMA.Riskofcardiovasculardiseaseeventsinpatientswithtype2diabetesprescribedtheglucagon-likepeptide-1(GLP-1)receptoragonistexenatidetwicedailyorotherglucose-loweringtherapies.DiabetesCare.2011;34:90–5.[24]BergenstalRM,WyshamC,MacconellL,MallyJ,WalshB,PingY,WilhelmK,MaloneJ,PorterLE.Efficacyandsafetyofexenatideonceweeklyversussitagliptinorpioglitazoneasanadjuncttometforminfortreatmentoftype2diabetes(DURATION-2):arandomisedtrial.Lancet.2010;376(9739):431–9.[25]AstrupA,RossnerS,VanGaalL,RisanenA,NiskanenL,HakimMA,MadsenJ,RasussenMF,JeanM.Effectsofliraglutideinthetreatmentofobesity:arandomiseddouble-blind,placebo-controlledstudy.Lancet.2009;374(9071):1606–16.[26]Russell-JonesD,VaagA,SchmitzO,SethiBK,LalicN,AnticS,ZdravkovicM,RavnGM,SimóR,LiraglutideEffectandActioninDiabetes5(LEAD-5)met+SUStudyGroupLiraglutidevs.insulinglargineandplaceboincombinationwithmetforminandsulfonylureatherapyintype2diabetesmellitus(LEAD-5met+SU):arandomisedcontrolledtrial.Diabetologia.2009;52:2046–55.[27]WyshamC,BergenstalR,MalloyJ,YanP,WalshB,MaloneJ,TaylorK.DURATION-2:efficacyandsafetyofswitchingfrommaximumdailysitagliptinorpioglitazonetoonce-weeklyexenatide.DiabetMed.2011Jun;28(6):705–14.[28]PadevlietET,WangY,GeerlingJJ,etal.GLP-1receptoractivationinhibitsVLDLproductionandreverse8hepaticsteatosisbydecree-singhepaticlipogenesisinhigh-fat-fedAPOE3-Leidenmice[J].PI.OSOne,2012,7(11):e49152.[29]GarberAJ.Long-actingglucagon-likepeptide1receptoragonists.Areviewoftheirefficacyandtolerability.DiabetesCare.2011;34(Suppl2):S279–84.[30]CefalueWT,BuseJB,DelPratoS,HomePD,LeRoithD,NauckMA,RazI,RosenstockJ,RiddleMC.Beyondmetformin:safetyconsiderationinthedecisionmakingprocessforselectingasecondmedicationfortype2diabetesmanagement.55 Reflectionsfromadiabetescareeditors’expertforum.DiabetesCare.2014;37:2647–59.[31]EdwardsKL,MinzeMG.Dulaglutide:anevidence-basedreviewofitspotentialinthetreatmentoftype2diabetes.CoreEvid.2015;10:11-21.[32]VisbollT,ChristensenM,JunkerA,KnopFK,GluudLL.Effectsofglucagon-likepeptide-1receptoragonistsonweightloss:asystematicreviewandmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.BMJ.2012;344:d7771.[33]CefalueWT,BuseJB,DelPratoS,HomePD,LeRoithD,NauckMA,RazI,RosenstockJ,RiddleMC.Beyondmetformin:safetyconsiderationinthedecisionmakingprocessforselectingasecondmedicationfortype2diabetesmanagement.Reflectionsfromadiabetescareeditors’expertforum.DiabetesCare.2014;37:2647–59.[34]陈若然，梁琳琅，王健美，等.艾塞那肽对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型中VCAM-1、ICAM-1表达的影响[J].解放军医学杂志，2013，38(6):467-471.[35]MonamiM,DicembriniI,NardiniC,FiordelliI,MannucciE.Effectsofglucagon-likepeptide-1receptoragonistsoncardiovascularrisk:ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.DiabetesObesMetab.2014;16:38–47.[36]RatnerR,HanJ,NicewarnerD,YushmanovaI,HoogwerdBJ,SheriL.CardiovascularsafetyofexenatideBID:anintegratedanalysisfromcontrolledclinicaltrialsinparticipantswithtype2diabetes.CardiovascDiabetol.2011;10:22.[37]MundilD,Cameron-VendrigA,HusainM.GLP-1receptoragonists:aclinicalperspectiveoncardiovasculareffects.DiabVascDisRes.2012;9(2):95–108.[38]RosenstockJ,BalasB,CharbonnelB,BolliG,BoldrinM,RatnerR,BalenaR.Thefateoftaspoglutide,aweeklyGLP-1receptoragonist,versustwice-dailyexenatidefortype2diabetes.TheT-Emerge2trial.DiabetesCare.2013;36(3):498–504.[39]FillippatosTD,ElisafMS.Effectsofglucagon-likepeptide1receptoragonistsonrenalfunction.WorldJDiabetes.2013Oct15;4(5):190–201.[40]BruntonS.GLP-1receptoragonistsvs.DPP-4inhibitorsfortype2diabetes:is56 oneapproachmoresuccessfulorpreferablethantheother?IntJClinPract.2014;68(5):557–67.[41]LeiterLA,CarrMC,StewardM,Jones-LeoneA,ScottR,YangF,HadelsmanY.Efficacyandsafetyoftheonce-weeklyGLP-1receptoragonistalbiglutideversussitagliptininpatientswithtype2diabetesandrenalimpairment:arandomizedphaseIIIstudy.DiabetesCare.2014;37(10):2723–30.[42]贾伟平.肠促胰素类药物治2型糖尿病的评价及展望[J].中华糖尿病杂志，2012,2（6）：479.[43]MatsushitaK,BleckerS,Pazin-FilhoA,BertoniA,ChangPP,CoreshJ,etal.Theassociationofhemoglobina1cwithincidentheartfailureamongpeoplewithoutdiabetes:theatherosclerosisriskincommunitiesstudy.Diabetes(2010)59(8):2020–6.10.2337/db10-0165[44]RohrbornD,EckelJ,SellH..Sheddingofdipeptidylpeptidase4ismediatedbymetalloproteasesandup-regulatedbyhypoxiainhumanadipocytesandsmoothmusclecells.FEBSLett(2014)588(21):3870–7.10.1016/j.febslet.2014.08.029[45]ShigetaT,AoyamaM,BandoYK,MonjiA,MitsuiT,TakatsuM,etal.Dipeptidylpeptidase-4modulatesleftventriculardysfunctioninchronicheartfailureviaangiogenesis-dependentand–independentactions.Circulation(2012)126(15):1838–51.10.1161/CIRCULATIONAHA.112.096479[46]ChindaK,PaleeS,SurinkaewS,PhornphutkulM,ChattipakornS,ChattipakornN..Cardioprotectiveeffectofdipeptidylpeptidase-4inhibitorduringischemia-reperfusioninjury.IntJCardiol(2013)167(2):451–7.10.1016/j.ijcard.2012.01.011[47]MatsubaraJ,SugiyamaS,SugamuraK,NakamuraT,FujiwaraY,AkiyamaE,etal.Adipeptidylpeptidase-4inhibitor,des-fluoro-sitagliptin,improvesendothelialfunctionandreducesatheroscleroticlesionformationinapolipoproteinE-deficientmice.JAmCollCardiol(2012)59(3):265–76.10.1016/j.jacc.2011.07.053[48]AroorA.R.,SowersJ.R.,BenderS.B.,etal.Dipeptidylpeptidaseinhibitionisassociatedwithimprovementinbloodpressureanddiastolicfunctionininsulin-resistantmalezuckerobeserats.Endocrinology.2013;154(7):2501–2513.57 [49]MasonR.P.,JacobR.F.,KubantR.,CiszewskiA.,CorbalanJ.J.,MalinskiT.Dipeptidylpeptidase-4inhibitionwithsaxagliptinenhancednitricoxidereleaseandreducedbloodpressureandsICAM-1levelsinhypertensiverats.JournalofCardiovascularPharmacology.2012;60(5):467–473.[50]VanPoppelP.C.M.,NeteaM.G.,SmitsP.,TackC.J.Vildagliptinimprovesendothelium-dependentvasodilatationintype2diabetes.DiabetesCare.2011;34(9):2072–2077.[51]ShigetaT.,AoyamaM.,BandoY.K.,etal.Dipeptidylpeptidase-4modulatesleftventriculardysfunctioninchronicheartfailureviaangiogenesis-dependentand-independentactions.Circulation.2012;126(15):1838–1851.[52]IqbalN.,ParkerA.,FrederichR.,DonovanM.,HirshbergB.Assessmentofthecardiovascularsafetyofsaxagliptininpatientswithtype2diabetesmellitus:pooledanalysisof20clinicaltrials.CardiovascularDiabetology.2014;13(1,article33)doi:10.1186/1475-2840-13-33.[53]KrawczykM,BonfrateL,PortincasaP..Nonalcoholicfattyliverdisease.BestPractResClinGastroenterol(2010)24(5):695–708.10.1016/j.bpg.2010.08.005[54]ItouM,KawaguchiT,TaniguchiE,SataM..Dipeptidylpeptidase-4:akeyplayerinchronicliverdisease.WorldJGastroenterol(2013)19(15):2298–306.10.3748/wjg.v19.i15.2298[55]KajiK,YoshijiH,IkenakaY,NoguchiR,AiharaY,DouharaA,etal.Dipeptidylpeptidase-4inhibitorattenuateshepaticfibrosisviasuppressionofactivatedhepaticstellatecellinrats.JGastroenterol(2014)49(3):481–91.10.1007/s00535-013-0783-4[56]KleinT,FujiiM,SandelJ,ShibazakiY,WakamatsuK,MarkM,etal.Linagliptinalleviateshepaticsteatosisandinflammationinamousemodelofnon-alcoholicsteatohepatitis.MedMolMorphol(2014)47(3):137–49.10.1007/s00795-013-0053-9[57]KanazawaI,TanakaK,SugimotoT..DPP-4inhibitorsimproveliverdysfunctionintype2diabetesmellitus.MedSciMonit(2014)20:1662–7.10.12659/MSM.890989[58]GroopPH,CooperME,PerkovicV,eta1.Linagliptinlowersalbuminuriaontop58 ofrecommendedstandardtreatmentinpatientswithtype2diabetesandrenaldysfunction[J].DiabetesCare,2013.36(11):3460-3468.[59]BauvoisB,Djavaheri-MergnyM,RouillardD,DumontJ,WietzerbinJ..RegulationofCD26/DPPIVgeneexpressionbyinterferonsandretinoicacidintumorBcells.Oncogene(2000)19(2):265–72.10.1038/sj.onc.1203292[60]LamersD,FamullaS,WronkowitzN,HartwigS,LehrS,OuwensDM,etal.Dipeptidylpeptidase4isanoveladipokinepotentiallylinkingobesitytothemetabolicsyndrome.Diabetes(2011)60(7):1917–25.10.2337/db10-1707[61]Satoh-AsaharaN,SasakiY,WadaH,etal.Adipeptidylpeptidase-4inhibitor,sitagliptin,exertsanti-inflammatoryeffectsintype2diabeticpatients[J].Metabolism,2013,62(3):347-351[62]DeaconC.F.,HolstJ.J.Saxagliptin:anewdipeptidylpeptidase-4inhibitorforthetreatmentoftype2diabetes.AdvancesinTherapy.2009;26(5):488–499.[63]ElashoffM.,MatveyenkoA.V.,GierB.,ElashoffR.,ButlerP.C.Pancreatitis,pancreatic,andthyroidcancerwithGlucagon-likepeptide-1basedtherapies.Gastroenterology.2011;141(1):150–156.[64]AhmadS.R.,SwannJ.Exenatideandrareadverseevents.TheNewEnglandJournalofMedicine.2008;358(18):1970–1971.[65]LamontB.J,AndrikopoulosS.Hopeandfearfornewclassesoftype2diabetesdrugs:istherepreclinicalevidencethatincretin-basedtherapiesalterpancreaticmorphology?JournalofEndocrinology.2014;221(1):T43–T61.[66]ThomsenR.W.,PedersenL.,MøllerN.,KahlertJ.,Beck-NielsenH.,SørensenH.T.incretin-basedtherapyandriskofacutepancreatitis:anationwidepopulation-basedcase-controlstudy.DiabetesCare.2015doi:10.2337/dc13-2983.59 致谢难忘而充实的研究生学习阶段即将结束，这将在我人生历程中留下深刻记忆。在老师们的悉心指导和朋友们的真诚帮助下，我克服一切困难，努力学习，圆满完成学业，在此对您们表示由衷地感谢。首先我要衷心感谢导师高卫真教授，您广博的专业知识、一丝不苟的治学态度、敏锐的思维和工作家庭兼顾的知识女性那优雅气质深深地感染着我；您身上那坚韧的性格、勇攀高峰不畏艰难的精神是我今后学习工作的榜样；您在我的实验设计、论文写作过程中的严格教诲和不断鞭策，使我的论文能够顺利完成；感谢高老师您这么多年对我学习、工作给予的耐心指导和鼓励。由衷感谢天津南开医院刘家宝副主任药师在我论文写作期间给予的帮助和指导。感谢天津市第一中心医院陈凡副主任药师的帮助和支持。由衷感谢天津海滨人民医院刘媛媛主任，张志强书记，钱晶瑶副主任，常丽华副主任医师的大力帮助。研究生的学习都是利用工作之余完成的，父母家人在生活上给予了我很大帮助，懂事的儿子在我写论文时，自己主动学习，为我安心学业创造良好条件。由衷感谢各位评审专家和答辩委员会的全体专家对我论文的评议和宝贵意见。您们的帮助支持鼓励伴我一路走来，再多华丽的辞藻也无法表达我对您们诚挚的谢意，祝您们工作顺利，幸福平安！60 个人简历姓名：李雪妍性别：女出生年月：1976年01月籍贯：河北主要学习和工作经历：1994年09月-1998年07月天津医科大学药学院，获医学学士学位1998年07月至今天津海滨人民医院药剂科工作61