抗生素相关性脑病

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抗生素脑病

1主要内容1选题意义2脑病概念3常用药物4临床表现5发生机理6临床诊断7治疗与预防

21选题意义

3抗生素临床应用非常广泛，在治疗感染性疾病起着不可替代的作用，特别是在重症患者合并感染的治疗中无疑是血中送碳

4另一方面它也是双刃剑，如果应用不合理，超大剂量，超长时间应用，就会产生不良反应，菌群失调，二重感染，细菌耐药，产生超极细菌。还会对患者产生不同程的危害，严重可危及生命，无疑是雪上加霜

5据医学心希望快讯2011年2月份发表的第三期报道，中华医学会行为医学分会主任委员杨志寅近日披露，中国内地每年约有20万人死于药物不良反应，其中滥用抗生素造成的死亡占有相当比例。目前住院患者中抗生素使用高达70%，其中约80%以上属于滥用抗生素。

6近年有关抗生素脑病的报道也迅速增多，因此正确认识和处理抗生素脑病有着非常重要的实际意义。

71病例患者男，61岁。尿毒症血液透析治疗12年,肝硬化8年,发热2周,意识障碍2天于2008年3月入院。入院前2周发热,体温高达39℃,咳嗽,咳黄痰,曾用头孢曲松钠日3g静点11天,2天前出现意识障碍躁动继之嗜睡,近1天昏迷来院。

8查体:T37.5℃,P90次/min,R20/min,BP110/70mmHg肝病面容,浅昏迷。颈强直（—）。巩膜黄染。双肺明显湿啰音。心界向左下扩大，心前区闻及3/6级收缩期杂音。心律绝对不整，心率118次/min。脾肋下1cm,质硬。腹水征阳性。双下肢轻度水肿。

9血常规WBC3.1×109/L，Hb113g/L，plt39×109/L。血气分析PH7.44，PO255mmHg，PCO225mmHg，HCO3-17mmol/L，BE-5mmol/L。生化ALT105IU/L，AST253IU/L，血NH3103mmol/L，TB47.3μmol/L，ALB29.8g/L,GLB36.3g/L。BUN24.46mmol/L,SCr640.3μmol/L,UA688μmol/L.血Glu5.46mmol/L,离子正常。心电图快速房颤。CT示脑萎缩,脑白质变性。

10诊断尿毒症肝硬化、门脉高压肺内感染、Ⅰ型呼衰心律失常—房颤昏迷待查？

11治疗吸氧,抗炎、化痰、保肝治疗。头孢吡肟1.0gQ8h静脉注射,菲得欣60ml日一次静点。6小时后出现呼吸不规则，血压下降80/52mmHg，生理盐水500ml+多巴胺200mg静点20分钟后,血压100-120mmHg/60-70mmHg,行床旁血液滤过。病人时有抖动,伴癫痫样抽搐，安定控制发作。历行40小时病人意识逐渐转清,问话能够示意，体温正常，肺部啰音明显吸收。

12复查血气:PO282mmHg，HCO321mmol/L。血NH37mmol/L。TB19μmol/L,SCr265μmol/L，BUN15.3mmol/L。血Glu6.82mmol/L。

1348小时后停CVVH。病人再次出现发热T37.8℃-38.3℃,逐渐嗜睡27小时后再次昏迷。更换头孢吡肟为美洛培南0.5gQ8h静脉注射，于48小时后再次行CVVH，3小时后病人意识再次转清。多巴胺静点维持下血压稳定，共39小时CVVH结束。血压稳定，8小时后停多巴胺静点。间歇34小时后改为间歇血液透析。

142讨论（1）该患61岁，男性。尿毒症规律透析12年，肝硬化，门脉高压8年。此次半月前出现肺内感染发热,头孢曲松钠治疗11天病情不见好转，出现意识障碍，频繁抽搐，血气示Ⅰ型呼衰，治疗中意识转清、停CVVH再次昏迷，期间应用了头孢吡肟1.0gQ8h静脉注射。

15（2）该病人意识障碍的原因，临床资料排除了水电解质紊乱，脑血管病变、高血压脑病、糖尿病并发症，中枢系统感染、失衡综合征、尿毒症脑病。病人肝硬化门脉高压，高胆红素血症，血氨明显增高，因低血压应用CVVH后病人意识转清，血氨明显下降，间歇期再次昏迷，排除了肝性脑病。再CVVH，更换了抗生素为美洛培南0.5gQ8h静脉注射，于48小时后再次行CVVH，3小时后意识好转。

16意识障碍的原因抗生素脑病

172脑病概念各种原因引起的大脑功能障碍，而出现神经精神系统症状的综合症。表现为轻者头晕头疼，兴奋多语、幻听、幻觉、谵妄、思维混乱、语无伦次、精神恍惚呆滞。严重者表现躁狂,腱反射亢进,肌肉震颤，抽搐、癫痫大发作以及嗜睡、昏睡、昏迷等症状。

18抗生素脑病由抗生素中毒（过量）引起的神经精神系统症状的综合症。

193常用药物喹诺酮类抗生素β-内酰胺类抗生素（头孢菌素）碳青酶烯类抗真菌、抗病毒

204临床表现：头孢菌素类抗生素脑病特点从开始使用抗生素到出现神经精神症状2～14天应用抗生素原因多为感染几呼都发生在有不同程度的慢性肾衰患者。个别发生在年龄偏大的老年而没有慢性肾衰。

21头孢菌素类抗生素性脑病使用头孢他啶，头孢曲松，头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉，头孢噻肟，头孢哌酮加舒巴坦，头孢替唑钠，头孢米诺头孢美唑头孢西丁临床治疗中忽视肾功能衰竭对抗生素代谢的影响，常规剂量3～9d，肾功能衰竭时已超剂量，药物积蓄导致抗生素脑病。

22头孢吡肟与正常给药方案比较，肾功能不全成人患者的推荐给药方案肌酐清除率（ml/min）推荐维持给药方案>60,正常给药方案每次0.5克，每12小时一次每次1克，每12小时一次每次2克，每12小时一次每次2克，每8小时一次30-60每次0.5克，每24小时一次每次1克，每24小时一次每次2克，每24小时一次每次2克，每12小时一次11-29每次0.5克，每24小时一次每次0.5克，每24小时一次每次1克，每24小时一次每次2克，每24小时一次<11每次0.25克，每24小时一次每次0.25克，每24小时一次每次0.5克，每24小时一次每次1克，每24小时一次血液透析*每次0.5克，每24小时一次每次0.5克，每24小时一次每次0.5克，每24小时一次每次0.5克，每24小时一次*血液透析患者在治疗第一天可给予负荷剂量1克，以后每天0.5克，透析日，头孢吡肟应在透析结束后使用，在透析头3小时内68%的头孢吡肟可被清除，每天给药时间尽可能想同。

23Ccr=(140-年龄)*体重（kg）/72*Scr（mg/dl）女：Ccr=[(140-年龄)*体重（kg）/72*Scr（mg/dl）]*0.85女：Ccr=1.04*(140-年龄)*体重（kg）/Scr(μmol/l)男：Ccr=1.23*(140-年龄)*体重（kg）/Scr(μmol/l)

245发生机理β-内酰胺类抗生素在体内大部分呈原形从肾脏排泄，因肾衰竭药物排泄速率减慢，血浆半衰期延长，故造成药物在中枢神经系统内积累引起并发症

255发生机理第1,2,3,4代头孢菌素均可导致药物性脑病。分子质量500～700，血液透析清除率较低。血液滤过（HF）清除范围：一般小于2000D血液灌流（HP）清除范围：500到十几万D

26常见毒素和细胞因子分子量大小小分子物质尿素Urea60肌酐Creatinine113尿酸UricAcid168中分子、大分子物质多肽PeptideA778维生素B12VitaminB121355β2微球蛋白β2-microglobulin11800肌球蛋白Myoglobin17000白介素1βInterleukin-1β17000蛋白酶Pepsin35000肿瘤坏死因子TNF39000-225000白蛋白Albumin66000

275发生机理第1代：头孢唑啉,分子质量566.57。主要通过肾脏排泄。正常人半衰期为1.8h,尿毒症患者半衰期长达35h。蛋白质结合率高74%～86%。第2代头孢呋辛,约89%的药物在给药后8h内经肾排泄,当肌酐清除率小于10ml/min时,建议用量为0.75g/d,

285发生机理头孢曲松分子质量661.59。40%经胆道排泄,51%～60%经肾脏排泄,其蛋白结合率为85%～95%。成人清除半衰期约为8h,肾损害者,头孢曲松的半衰期较肾功能正常者延长2—7倍。维持血透患者,其半衰期可显著延长。其透过血脑屏障的比率居头孢菌素首位。成人及12岁以上儿童：通常剂量是1-2克，每日一次。危重病例或由中度敏感菌引起之感染，剂量可增至4克，每日一次。有作者认为本药在尿毒症患者每日剂量1g足以达到疗效。有作者认为本药是肝肾双通道排泄,在尿毒症患者每日剂量≤2g不会引起蓄积。第3代头孢其中头孢噻肟，头孢他啶90%以上以原形经肾脏排泄,,正常人血浆半衰期为2h,肾衰竭时其血浆半衰期为25h。血透腹透清除极低，尿毒症患者应避免使用。

295发生机理头孢哌酮肝肾双通道排泄,肝清除率达0.8,在尿毒症患者半衰期从1.8h延长至2.9h,故引起药物性脑病很少，可优先选用。目前临床上有头孢哌酮+舒巴坦(或他唑巴坦)复方制剂。舒巴坦(或他唑巴坦)，克拉维酸90%由肾脏排泄、蛋白结合率高达80%～90%。常规血透不易清除，肾衰竭时应用受到了限制。尿毒症舒巴坦〈1g∕d第4代头孢,头孢吡肟,几乎全部经肾脏排泄。蛋白结合率20%。血透患者，约透析开始3小时68%药物可被清除。

305发生机理碳青酶烯类(亚胺培南、美罗培南)70%从肾脏排泄,蛋白结合率低于20%。肾功能衰竭时应减少,血透后应增加。

315发生机理左氧氟沙星、环丙沙星静脉滴注后广布至各组织、体液（包括脑脊液）中，环丙沙星组织中的浓度常超过血药浓度，蛋白结合率约为20%～40%，给药后由尿中原型排出50%～70%，左氧氟沙星87%以原型由尿中排出。

325发生机理抗生素脑病的发生机制尚不完全清楚,在动物实验中β-内酰胺类抗生素对大脑有激惹性,表现为反射亢进,意识障碍,恶心、呕吐、惊厥、瘫痪、昏迷,大小便失禁,肌肉痉挛及呼吸困难。

33临床上其发生机制尚不明确可能是1CRF致抗生素排泄减少2低蛋白血症使游离血药浓度升高3代谢性酸中毒的存在使酸性药物(如头孢菌素)的血清游离水平升高。4尿毒症毒性物质影响了微血管的内皮细胞代谢,造成微循环障碍,同时也使血脑屏障受损,而在炎症状态时血脑屏障的通透性可增加5从而使脑脊液中药物浓度增加而出现中枢神经系统症状。

345发生机理抗生素进入中枢神经系统后，在一定程度上抑制了中枢递质氨基酸的合成和运输，同时抑制中枢神经细胞Na-K-ATP酶，使静息膜电位降低，导致精神异常、惊厥、昏迷等中枢毒性反应。

355发生机理长期应用β-内酰胺类抗生素可导致维生素B12吸收减少长期透析患者维生素B族可丢失，而产生精神症状

36有学者认为β-内酰胺类、碳青霉烯类有明显的致痫作用与其化学结构有关c-22侧链中的氨基是致惊的主要因素,其致痫机制基本相似,都是抑制神经元GABA受体与GABA结合,从而使神经元的兴奋性增强。

376临床诊断排除以下情况肝脑、肺脑、尿毒症脑病、透析失衡综合征高血压脑病、心血管疾病颅内病变（脑血管疾病、感染、占位）内分泌疾病、水电解质酸硷紊乱其它原因性中毒

387治疗与预防抗生素应用时考虑以下几方面因素严格掌握抗生素应用的适应证药物血中浓度及有效药物浓度药物的代谢方式和排泄途径肾功能状况药物的肾毒性大小透析对该种药物的清除能力

397治疗与预防既要根据药物的清除速率调整，又要尽可能维持血中的有效药物浓度。使用主要由肾排泄的药物时，根椐肾功能情况,减少药量或延长给药间期。首次剂量可用正常人的一次量。

407治疗与预防合并肾功能不全的患者，临床上要注意观察，高度警惕抗生素脑病，一旦出现脑病症状,应及时停药轻症及时停药，采取对症治疗可逐渐好转。发生抽搐、惊厥可予地西泮静脉射，颅高压者可使用高渗脱水药物。重症应加强血液净化治疗，调整透析方式，血液透析适用于水溶性、分子量小、分布容积小以及血浆蛋白结合率低的药物、毒物的清除。某些分子量较大，蛋白结合率高不能通过透析清除的抗生素，联合血液灌流或做血液滤过、床旁血液滤过，甚至血浆置换治疗。

41总结抗生素性脑病由抗生素中毒引起的神经精神系统症状大多发生在有不同程度的慢性肾衰患者超长超剂量应用抗生素，致药物积蓄导致脑病临床表现轻重不等临床诊断要排除肝脑、肺脑、尿毒症脑病、高血压脑病、心血管疾病、颅内病变、内分泌疾病、水电解质酸硷紊乱等等预防与治疗严格掌握抗生素应用的适应证。了解药物的代谢方式和排泄途径,肾功能状况。透析对药物的清除能力。出现脑病症状,应及时停药,对症治疗。重症应加强血液净化治疗,调整透析方式。

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43请批评指正

441、什么叫抗生素脑病？2、抗生素脑病的临床表现是什么？3、哪类抗生素最易引起抗生素脑病？4、抗生素脑病最常发生在哪个系统功能不全的患者？5、临床诊断抗生素脑病应排除哪些情况？6、出现抗生素脑病如何处理？

451、由抗生素中毒引起的神经精神系统症状的综合症。2、表现为轻者头晕头疼，兴奋多语、幻听、幻觉、谵妄、思维混乱、语无伦次、精神恍惚呆滞。严重者表现躁狂,腱反射亢进,肌肉震颤，抽搐、癫痫大发作以及嗜睡、昏睡、昏迷等症状。3、β-内酰胺类抗生素（头孢菌素）4、慢性肾功能不全的患者。5、肝脑、肺脑、尿毒症脑病、透析失衡综合征、高血压脑病、心血管疾病、颅内病变（脑血管疾病、感染、占位）、内分泌疾病、水电解质酸硷紊乱、其它原因性中毒。6、轻症：停药，对症治疗；重症：除停药对症治疗外，要采取血液净化治疗。