ciita调控mhcii类分子表达分子机制的研

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1、CIITA调控MHCII类分子表达分子机制的研【关键词】CIITAMHCII转录调控表达抗原提呈　　MHCII类分子抗原处理、提呈通路在调控CD4+T细胞激活及特异性应答的过程中发挥重要的作用,T细胞的功能在很大程度上取决于MHCII类分子的表达水平。因此,精细调节MHCII类分子的表达对于免疫应答的控制是至关重要的。MHCII类分子的组成性表达仅限于特化的抗原提呈细胞,如树突状细胞（dendriticcell,DC）及B淋巴细胞。但是,在不表达MHCII类分子的细胞中,多种刺激特别是干扰素γ（IFNγ）可诱导该分子的表达。　　MHC

2、II类分子表达的诱导主要发生在转录水平,其编码基因的上游启动子区含有一系列高度保守的顺式元件,包括HCII类分子所必需。虽然MHCII基因的转录只存在于有限的几类细胞中,但能与MHCII基因启动子元件结合的转录因子如调节因子X(regulatoryfactorX,RFX,与X1盒结合)、核因子Y(nuclearfactorY,NFY,与Y盒结合)、cAMP反应性结合蛋白（cAMPresponsivebindingprotein,CREB,与X2盒结合)等几乎表达于所有细胞。MHCII基因反式作用子（classIItransactivator

3、,CIITA）在研究裸淋巴细胞综合征时被分离,发现其通过影响MHCII的转录水平,从而调节机体的免疫功能。现就CIITA调控MHCII基因转录的分子机制及可能的临床应用综述如下。　　1CIITA的结构　　人类CIITA基因位于16号染色体（16p13.13）,全长4543bp。CIITA基因的转录在人类由4种独立的启动子控制（pI、pII、pIII和pIV）,分别产生4种不同的转录本。pI特异性、组成性地在DC中激活;pII激活的分子机制目前尚不清楚;pIII主要在B细胞中组成性激活,在成纤维细胞和内皮细胞中,亦可通过IFNγ诱导激活;IFN

4、γ诱导可使pIV在多种细胞中激活,产生最主要的诱导型CIITA。4种转录本在第一外显子区存在差异,表达3种不同的CIITA蛋白。但是,用不同的CIITA转染细胞后发现,3种不同的CIITA蛋白具有相同的生物学活性。　　最先获得鉴定的是III型CIITA,它由1130个氨基酸组成,相对分子质量为123500。CIITA由酸性反式激活结构域（acidictransactivatedomain,ATA）、富含脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸结构域(proline/serine/threoninerichdomain,PST)、GTP结合结构域（GTPbindingd

5、omain,GBD）及富含亮氨酸重复区（leucinerichrepeats,LRR）组成,可分别与转录因子、基本转录复合物、染色质修饰酶等相互作用（表1）。几个结构域在激活MHCII基因启动子的过程中都发挥重要作用,缺一不可。　　表1与CIITA的结构域相互作用的蛋白（略）　　2CIITA调节MHCII基因转录的分子机制　　机体主要通过控制CIITA的表达来调节MHCII基因的表达水平,进而控制T细胞在免疫应答中的强度。近年来的研究发现,CIITA不与DNA直接结合,而是通过与CREB、RFX和NFY等转录因子相互作用,作为一个共活化分子

6、被招募至MHCII启动子附近,参与该基因的转录调控。CIITA仅存在于表达MHCII类分子的细胞,且其表达水平与MHCII基因的转录水平呈正相关,因而被认为是MHCII基因表达最关键的调控分子。因此,CIITA调节MHCII表达水平的分子机制越来越多地受到关注。　　2.1CIITA参与调控MHCII基因转录的起始CIITAN端125个氨基酸是一个可独立激活转录的结构域。这个区域的氨基酸序列分析提示,该结构域存在3个α螺旋,含有高比例的酸性残基。Fontes等发现[1],CIITAN端酸性激活结构域可与RNA聚合酶II的基本转录因子TFII

7、D的Mr32000亚基（TAFII32）结合。突变分析显示,缺失N端结构域的CIITA突变体与TAFII32结合的能力减弱,其激活转录的活性降低。CIITA与TAFII32的相互作用可能提示CIITA能与基本转录因子TFIID接触,而CIITA的存在可能导致MHCII趋向性TFIID复合物的形成。Mahanta等[2]证实,CIITA亦能与TFIIB相互作用,而后者可通过招募RNA聚合酶II进入起始前复合物（preinitiationplex,PIC）,进而激活转录。　　2.2CIITA在染色质重建、组蛋白修饰中的作用染色质由DNA及组蛋白形成的核

8、小体结构组成。转录前染色质结构发生一系列重要的变化是基因活化并开始转录的前提。由核小体网链形成的高度有序的染