慢性阻塞性肺疾病的药物治疗进展

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1、慢性阻塞性肺疾病的药物治疗进展【关键词】肺疾病；药物治疗；进展在病理学上，COPD包括慢性支气管炎、阻塞性细支气管炎、肺气肿、肺血管疾病及系统性并发症［1］。COPD是以气道中巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+T细胞数量增多为特征的特殊炎症类型。对COPD患者治疗而言，发展新型药物是非常必要的，而且许多治疗靶点已被确认。　　1戒烟药物目前认为，戒烟是唯一有效降低COPD进行性发展的措施。戒烟的主要问题是患者对尼古丁的成瘾性。最有效的戒烟治疗是给予抗抑郁药安非他酮（bupropion）缓释片（SR）（Zyban，GlaxoSmithKline）［2］，在7周短程给

2、药后，连续12月保持23%的停吸率［3］。应用尼古丁贴剂时，12个月的停吸率可升至35%。丁氨苯丙酮缓释片使16%COPD吸烟者连续戒烟4～26周［4］。但在使用丁氨苯丙酮时应注意它的副作用，丁氨苯丙酮可导致头痛、失眠和情绪变化，大约有0.1%的患者可发生癫痫，多见于既往有癫痫病史者。新的辅助戒烟药物的开发很大程度依赖对尼古丁成瘾性的深入研究。目前国内外学者正在研究烟草的替代品，称之为“安全香烟”，这种“安全香烟”即能提供香烟气味和低尼古丁含量，同时又不含氧化剂和焦油。这种产品对帮助患者戒烟具有积极意义。　　2磷酸二酯酶4抑制剂磷酸二酯酶（PDEs）具有调

3、节细胞活性的作用。该酶的抑制剂可抑制炎症细胞并使平滑肌松弛［5］。目前PDEs有11个家族，但与COPD炎症最相关的是PDE4，因为它主要在巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+细胞表达。西洛司特（cilomilast）的开发是基于PDE4能与低亲和力的咯利普兰（rolipram）结合位点相结合，以最大程度减轻PDE4抑制剂所致的毒副作用。西洛司特已被证实，在动物模型中具有明显抗炎作用。有研究表明，西洛司特治疗COPD患者12周，显示有较好的临床效果［6］。但样本量有限，仍缺乏大规模、双盲研究。罗氟司特（Roflumilast）对PDE4同工酶AD的非选择性方面可

4、能优于西洛司特，它的临床效果在动物模型和人血细胞中得到证实。在对COPD患者6个月的研究中，罗氟司特有改善FEV1的作用［7］。由于PDE4抑制剂明显副作用，尤其是消化道反应所至恶心、呕吐，目前在临床上的使用受到限制。在今后此类药物的研发中，将可能针对同工酶亚型的选择性抑制剂研究，届时其临床的广泛使用可望突破其副作用的限制。　　3趋化因子拮抗剂研究表明，某些趋化因子与单核细胞、中性粒细胞、和T淋巴细胞的趋化有关，在这些属于CXC趋化因子家族当中，具有典型代表性的是白细胞介素8（IL8）。国外文献研究表明，IL8在COPD患者的痰液中显著升高［8］。动物

5、实验研究表明，人抗IL8的单克隆抗体均有阻断中性粒细胞的趋化作用。在临床实验中，抗IL8的单克隆抗体亦可阻断中性粒细胞向慢性支气管炎患者痰液的趋化作用。IL8特异的低亲和力的G蛋白偶联特异受体（CXCR1）活化中心粒细胞。高亲和力受体（CXCR2）可被IL8和CXC化学因子家族成员激活。目前，在国外一种有效的非肽类IL8抑制剂已经被开发［9］，并逐渐使用于临床。因此，CXCR2拮抗剂可能比CXCR1拮抗剂更有效，而且CXCR2在单核细胞中也被表达。由于此类药物缺乏大样本量的研究，加之价格昂贵，而且毒副作用、远期疗效均尚不明确，目前尚未在国内广泛使用

6、。　　4新型支气管扩张剂支气管扩张剂一类药物是目前治疗COPD的主要用药。此类药物的进展主要是研发长效支气管扩张剂。ViozanR（ARC68397AA）是一个β2肾上腺素受体和多巴胺D2受体的双重激动剂，一定量的多巴胺D2激动剂作用于气道感觉神经受体，抑制咳嗽和反射性黏液分泌。但是，由于此类药物反复使用导致耐受性问题，目前已被停用［10］。噻托溴铵（Tiotropiumbromide），商品名叫思力华，抗胆碱能类药物。近年来逐渐被使用于临床，联合应用长效β2受体激动剂，是GOLD指南推荐为治疗Ⅱ～Ⅳ级COPD的一线药物。　　5肿瘤坏死因子α拮抗剂有研究表

7、明，在很多COPD患者的痰液中，肿瘤坏死因子α（TNFα），较普通人群有明显升高的趋势。对病情严重的COPD患者，升高的TNFα可导致患者骨骼肌过早凋亡，使患者呈重度消瘦状态。由于人的单克隆TNF抗体和可溶性TNF受体对一些慢性炎症性疾病如克隆病、风湿性关节炎有效，因此国外有学者认为TNF应该对治疗COPD有效［11］。由于TNF有诱发心衰和导致结核复发的可能，所以目前临床上治疗COPD患者时较少使用。很多文献表明，TNFα转化酶（TACE）对可溶性TNFα的释放是必须的，可能是一个更有吸引力的靶点，这促使我们寻找一些小分子的TACE抑制剂，其中某

8、些同时也是基质金属蛋白酶抑制剂［12］。目前临床上使