2004诺贝尔奖评述

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1、2004诺贝尔奖评述：探寻嗅觉之谜http://www.sina.com.cn2004年10月13日 10:20科学网陈凌杨雄里　　独特的花香会唤起一个人久远的美好回忆，但一种难闻的气味也会让人对某种食物避之唯恐不及。嗅觉不仅让人的感受更加细致入微，而且对感知周围环境、以至于更好地生存也起着重要作用。人能够分辨和记忆约1万种不同的气味，但人具有这种能力的基本原理是什么？　　2004年度诺贝尔生理学或医学奖授予了美国的两位神经科学家理查德·阿克塞尔和琳达·巴克，他们通过开拓性的工作，从分子水平到细胞组构水平，

2、清楚地阐明了嗅觉系统是如何运作的。诺贝尔基金会表示，把大奖颁发给这两位科学家，是因为他们发现了包含1000个不同基因的大型基因家族，使我们能理解“人类为什么能感受到春天紫丁香的香气，并在任何时候都能提取出这种嗅觉上的记忆”。　　嗅觉是化学刺激(嗅质)作用于嗅上皮(嗅粘膜)所引起的“气味”感觉。嗅上皮是鼻粘膜的一部分，位于鼻腔深部。嗅上皮中存在约有500万个可被嗅质激活的神经细胞(神经元)——嗅感受器。每个嗅感受器的顶部有10余根特化的纤毛，纤毛埋在覆盖嗅上皮的黏液层中。在纤毛膜上存在特异的蛋白质，称为受体，

3、当嗅质与这些受体结合后即使嗅感受器兴奋，使之产生电信号，这种信号沿着神经细胞的轴突传送至位于脑前部的嗅球，这个结构实际上是嗅觉信息的交换站。嗅觉信号在嗅球中经过加工后传送至大脑中与思维过程相关的更高级中枢，同时也传送至产生情绪的脑的边缘系统。　　人类可以感觉上万种不同的气味。嗅感受器是如何对如此多种嗅质分子作出反应——是通过少数几种可以对各种嗅质作出反应的非特异性受体来实现？还是对于各种嗅质存在相对特异性的受体？这是嗅觉研究的基本问题。阿克塞尔和巴克正是对这一基本问题的回答作出了重大贡献。　　理查德·阿克塞

4、尔和琳达·巴克并不直接研究受体本身，而是去寻找编码受体蛋白的基因。利用分子生物学和遗传学技术，他们发现小鼠约有1000个基因(占基因总数约3%)用来编码嗅感受器细胞膜上的不同的特异的嗅受体。单个嗅感受器细胞通常仅表达一种受体基因。组成各类嗅受体的氨基酸链都具有七次跨膜的结构。(下转第四版)(上接第三版)在细胞外，嗅受体与嗅质特异结合，在细胞内，它又与GTP结合蛋白(G蛋白)耦联。这些基因编码的所有受体都是相关的蛋白，但在细节上有差异，这就是为什么它们各自被不同的嗅质分子所激活。阿克塞尔和巴克1991年在《细

5、胞》上发表的论文描述了这一发现，成为此领域的奠基之作。　　当嗅质和受体结合后，通过纤毛膜内的G蛋白激活腺苷酸环化酶，产生环化腺苷酸(cAMP)，后者作为细胞内第二信使激活纤毛膜上的离子通道。离子通道的开放使纤毛膜去极化，当去极化到一定程度，纤毛便兴奋并发放神经冲动。同时，G蛋白也可以通过激活磷酸酯酶，产生三磷酸肌醇(IP3)作为第二信使，激活离子通道以及之后的神经兴奋、冲动发放等环节。阿克塞尔和巴克通过记录单个嗅感受器的电信号又揭示，单个嗅感受器并非仅对一种嗅质起反应，而是可被几种相关分子激活。已经被确定的

6、嗅质有50万种，按基本特性相近，嗅质可以分为若干大类。通常每一神经元对同一类嗅质中的几种都敏感，每种嗅质又可兴奋相当数量的神经元。这种交叉组合的编码方式是人类可辨别并记忆多达10000种气味的基础。　　阿克塞尔和巴克进一步又确定了嗅球的组构。嗅球有约2000个明确的微区域——嗅小球，数目差不多是嗅感受器种类的两倍。他们发现，包含同种嗅受体的嗅感受器细胞的轴突聚集于嗅球中的同一嗅小球。在嗅小球中，同种嗅感受器的轴突与单个僧帽状细胞发生联系，而僧帽状细胞再将嗅觉信号传递到大脑皮层的不同微区域。被某种嗅质激活的几

7、种嗅感受器所产生信号最终在皮层被整合加工成与该气味相对应的特定模式，从而使人分辨并意识到是这种气味。　　两位科学家在嗅觉研究方面的一系列发现得益于他们的实验设想和采用的技术手段。他们没有直接寻找受体蛋白，而是搜寻仅在鼻腔上皮表达的基因。他们的努力一开始成效甚微。阿克塞尔曾回忆道：“现在我知道一开始我们为什么失败了，这是因为嗅受体的种类非常多，而每一种相关基因的表达水平又很低。”当时在阿克塞尔实验室当博士后的巴克提出了三个设想，大大加速了他们的研究进程。第一，根据其他实验室的结果，嗅受体分子非常类似于眼内光感

8、受器细胞表达的一种分子——视紫红质。因为视紫红质属于G蛋白耦联受体，这类受体都具有跨膜七次的特征结构，也具有共同的保守DNA序列。巴克便用G蛋白耦联受体所共有的保守序列作为探针去筛选大鼠基因库。第二，巴克假定嗅受体成员属于一个蛋白家族，于是她致力寻找具有某些相似性的基因群。第三，这些基因必须只在嗅觉系统上皮组织中表达。这三个设想大大减少了他们的工作量，并最终使他们成功地检测到包含上千个嗅受体基因的新的基因群。巴克