抗肿瘤转移策略的设计与实施

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1、抗肿瘤转移策略的设计与实施【关键词】肿瘤；转移；拮抗　　侵袭和转移是恶性肿瘤的重要生物学特征，也是影响预后和导致肿瘤复发的重要因素，长期为肿瘤的基础和临床研究密切关注。研究者们从不同角度和思路设计抗肿瘤转移策略，并研制出不同功效的抗肿瘤转移药物，有些已经在临床应用，但并未达到预想中的效果，究其原因，可能与肿瘤转移是一个多因素调控、多步骤、连续复杂的主动过程有关。目前的多种抗肿瘤转移的设计与方案都从肿瘤转移的途径与机制中寻找关键的调控点进行干预，以达到抑制转移的目的。因此，我们从分析转移过程的角度来探讨抗肿瘤转移策略，现对近年抗肿瘤

2、转移策略的设计与实施进行综述。　　　1抑制肿瘤细胞破坏基质的活性酶　　目前的研究表明〔1，2〕，蛋白酶类和糖苷酶类两大基质降解酶类与肿瘤侵袭、转移有关。蛋白酶类主要降解细胞外基质中的蛋白成分，如Ⅳ型胶原、层粘连蛋白等；糖苷酶类主要降解其中的糖蛋白及蛋白聚糖中的多糖链。因此，抑制肿瘤细胞侵袭基质的活性酶主要集中在这两类酶，根据其特性采用不同的策略抑制其活性与转移途径。　　1.1基因水平抑制与阻遏基质金属蛋白酶表达基因水平阻遏基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMPs）表达的策略主要包括针对MMPs和激活

3、物的反义核酸基因阻遏。首先是MMPs和激活物的表达阻遏，其中的CD147分子属免疫球蛋白超家族成员，广泛表达于造血及非造血细胞，并且在肿瘤组织高表达，主要刺激人成纤维细胞与肿瘤细胞分泌MMPs，与肿瘤的转移相关，属于MMPs的激活物。在构建CD147反义RNA真核表达质粒后，转染癌细胞，在RNA水平抑制MMPs激活物CD147分子的合成与表达〔3，4〕。其次是针对基质金属蛋白酶的反义核酸阻遏，合成MMP-9、14的反义cDNA，转染高转移性人肺癌细胞株与卵巢癌细胞株，可以直接阻断MMPs的mRNA转录和蛋白表达，肿瘤细胞的增殖能力

4、受到了一定程度的抑制，下调了肿瘤细胞MMPs的内源性表达，降低肿瘤细胞体外侵袭能力，而且Id(inhibitorofDNAbinding)基因的反义序列也有同样的抑制MMPs活性的生物学效应。因此，MMPs分子有可能成为靶向阻断癌细胞侵袭的分子靶点〔5，6〕。　　1.2细胞内抗体特异性抑制基质金属蛋白酶活性有研究根据MMP-9的序列合成细胞内抗体，在蛋白水平抑制MMPs的活性，发现有阻遏MMP-9表达、分泌的作用，该技术有作为基因治疗的前景〔1〕。但目前作为基因治疗用于临床还存在一些问题，如需要将有足够量的抗体基因导入到靶细胞的基

5、因转移系统；细胞内表达的抗体量要达到有效量，以及表达的抗体蛋白必须是无毒、无免疫原性等。　　1.3生长抑素抑制基质金属蛋白酶转录、表达和活性作用天然的生长抑素血浆半衰期只有3min，难以直接用于临床治疗。目前生长抑素的类似物奥曲肽可以作为替代品用于研究，在建立改良的Boyden室膜侵袭检测系统、癌细胞迁移率以及裸鼠人胃癌原位移植瘤模型之后，对胃癌细胞的转移特性进行干预，发现奥曲肽明显下调MMP-2在mRNA水平的表达，导致减少MMP-2的合成与分泌，有效地抑制胃癌侵袭和转移，降低胃癌细胞运动能力。进一步在动物实验中证实生长抑素抑制

6、胃癌细胞MMP的活性，并且在阻断Ⅱ型生长抑素受体的活化之后MMP-2的水平下降〔7〕。　　1.4采用化疗药物抑制肿瘤细胞转移化疗是杀伤肿瘤细胞的重要手段，是目前肿瘤治疗的主要方法之一，但多数思维集中于探讨如何杀伤肿瘤细胞，忽略了化疗药物可能作为肿瘤转移抑制剂的潜在特性。可以设想化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时抑制其转移特性，或者是将有转移特性的癌细胞充分杀伤，同样可以达到抑制肿瘤转移的目的。因此，有研究尝试用紫杉醇与羟基喜树碱等化疗药物用于抑制肿瘤转移。在体外实验中〔8～10〕，紫杉醇通过抑制肝癌、小细胞肺癌、黑色瘤等细胞在mRNA水

7、平表达MMP-2、9，从而达到抑制转移的效果。　　2抗肿瘤血管生成　　由于肿瘤血管的独有特点，目前有诸多的抗转移研究聚焦于肿瘤血管生成。关于抗肿瘤血管生成的研究已经是抗肿瘤转移的经典研究热点，在实验研究的基础上，已经有不少抑制肿瘤血管生成的药物进入临床前期试验治疗，主要的特点是抑制肿瘤新生血管的生成，而不会影响机体内已生成、成熟的血管，其中主要的抗转移策略与思路是〔11～13〕：①抑制细胞外基质和基底膜降解：血管生成过程首先伴随的是基质降解酶释放，破坏基底膜，使内皮细胞可迁移和进入细胞外基质。因此，抑制能降解ECM的酶，如MMPs

8、、纤溶酶原激活物等，可稳定血管基底膜，达到抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞浸润的目的。目前，人工合成的抗MMPs药物有neovastat(处于Ⅲ期临床)等。②拮抗血管生成因子：抑制或拮抗血管生成因子，包括VEGF、碱性纤维母细胞生长因子、胰岛素样生长因子