眼睑恶性肿瘤发病的分子机制

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1、眼睑恶性肿瘤发病的分子机制【关键词】眼睑肿瘤黏附分子基因基底膜病理学综述眼睑恶性肿瘤中基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）及皮脂腺癌最多见，并称眼睑三大恶性肿瘤[1]。这些肿瘤不仅影响美观，严重者可发生转移，导致失明，甚至危及生命，阐明眼睑恶性肿瘤的发病机制，以期早期诊断和治疗是一项非常重要的科研与临床任务。与眼睑恶性肿瘤发病有关的癌基因、抑癌基因、细胞凋亡相关基因、细胞增殖相关因子、黏附因子、基底膜蛋白、端粒酶等的变异与肿瘤的分化程度、浸润转移、预后等密切相关。现综述如下。1癌基因、抑癌基因与眼睑恶性肿瘤1.1p16基因p16基

2、因定位于9p21，全长8.5kb，由2个内含子和3个外显子组成。p16基因是一种肿瘤抑制基因，其在多种人体肿瘤中存在频发改变，其基因改变率高于目前已发现的其他抑癌基因，在细胞增殖和分化中起重要作用，其表达异常或变异可导致细胞恶变，促进恶性肿瘤的发生。研究表明，约75%的癌细胞株有p16基因的缺失和突变，其翻译产物P16蛋白可直接抑制细胞周期的关键环节，对细胞的增殖起负向调节作用。P16蛋白是细胞周期素依赖激酶(CDK4)的抑制因子，主要功能是与细胞周期蛋白D1(cyclinD1)竞争性结合CDK4，抑制CDK4/cyclinD1复合物的

3、催化活性，阻止细胞G1到S期的转变和DNA合成的启动，对细胞增殖起负向调节作用，从而抑制细胞增生和恶性转化[2]。AI等[3]对100例头颈部鳞癌病人p16基因改变与其预后关系的研究显示,p16基因缺失的病人较无p16基因改变的病人更易复发，且生存期更短，提示p16基因改变可能与头颈部鳞癌的预后有关。进一步研究发现，p16基因的纯合缺失和突变在皮肤的BCC、SCC中起重要作用，尤其在SCC突变率较高[4]。为研究眼睑恶性肿瘤与p16基因的关系，牛膺筠等[5]用PCR和免疫组织化学方法研究显示，p16基因失活与某些组织学类型眼睑恶性肿瘤发

4、生有关，而且P16蛋白表达与眼睑恶性肿瘤的分化程度呈负相关。1.2p53基因p53肿瘤抑制基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，一直是当前肿瘤分子生物学研究的热点。野生型p53基因具有负性调节细胞增殖、监控DNA损伤、诱导细胞凋亡等功能，在肿瘤的发生、恶性转化、病理分型及预后、防治等方面有重要的意义[6,7]。国内外学者对p53基因结构、功能及其在人类肿瘤中的表达进行了大量的实验研究及临床资料分析，结果表明，大多数散发性和遗传性人类恶性肿瘤中存在p53基因突变及P53蛋白的过表达。皮肤肿瘤的动物实验显示，p53基因突变出现在肿瘤发展

5、的早期阶段，对肿瘤的恶性进展有重要作用[8]。牛膺筠等[9]用免疫组化LSAB法检测了102例眼睑恶性肿瘤组织中P53蛋白的表达，结果显示，在鳞状细胞癌旁正常及轻度不典型增生上皮未见P53蛋白过表达，而中、重度不典型增生、原位癌、浸润癌P53蛋白阳性表达率逐渐增高，推测p53基因突变在病变从良性进展为恶性过程中起着重要的作用，认为p53阳性染色的不典型增生、原位癌可能处于更不稳定的不良状态，更容易进展为浸润癌，P53蛋白过表达与眼睑恶性肿瘤的恶性进展及恶性程度呈正相关。1.3ras基因ras基因是一常见的癌基因家族，有Kras、Hr

6、as、Nras3种功能性基因，每一基因都编码一个高度相近的相对分子质量为21000的ras蛋白质(P21ras)。P21蛋白位于细胞浆膜内表面，是一种GDP结合蛋白，和细胞生长、分化密切相关，是细胞跨膜信号传递的主要物质，生长刺激信号由其传递[10]。ras族癌基因突变广泛存在于人类多种组织的肿瘤中，当ras基因发生突变，其编码的变异P21ras虽仍能同GDP结合，但失去了降解GTP作用，持续处于活化状态，不断将信号传出，刺激生长和分化，从而引起细胞异常增殖和活化，最终导致细胞癌变。另外，ras激活后可与其他癌基因相互作用而导致细胞恶

7、性增殖[11]。ras突变及产物过量表达被认为是肿瘤发生的重要原因之一。正常组织中存在极微量P21ras蛋白，并维持细胞正常分化。ras突变激活后可导致P21ras蛋白过度表达，用常规免疫组化方法可检测到，因此，P21ras阳性表达可反映细胞的异常增殖分化状态。研究显示，眼睑恶性肿瘤P21ras表达率为59.2%，而在正常组织未检测到P21ras的表达，说明眼睑恶性肿瘤中存在ras基因突变，且突变率较高[12]。2细胞凋亡相关基因与眼睑恶性肿瘤2.1抗凋亡基因bcl2bcl2基因定位于人染色体18q21，长约230kb。它通过染色体

8、内的转位活化而致其编码的蛋白产物过度表达，从而通过抑制细胞凋亡打乱正常情况下细胞增殖与死亡的平衡而参与肿瘤的发生[13,14]。Bcl2蛋白是一种跨膜蛋白，在核膜、内质网和线粒体膜呈斑片状分布。在成人组织