原发性肝癌发病的分子机制

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1、原发性肝癌发病的分子机制主讲：熊康伟组员：韦笑、郑小芳张倩、肖华严炜、周鑫张堤、赵晗柯2概念原发性肝癌primaryhepatocelluarcarcinoma,HCC是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是恶性程度和及转移率很高的肿瘤之一。其中来源于肝细胞的肝细胞癌最为常见，占肝癌的83%。3发病机制肝癌发生的“正负”调节原癌基因抑癌基因HBV与肝细胞癌化学诱发及其他致癌因素信号通路的异常活化4一、肝癌发生的“正负”调节从一个正常细胞转化成一个增殖失控并具有侵袭，转移潜能的高度恶性肿瘤细胞是一个多基因参与的，多步骤的复杂而漫长的不断演进过程。其中包括一系列原癌基因的活化和抑癌基因的失活。51.

2、原癌基因的激活调控细胞生长和增殖的正常细胞基因。突变后转化成为致癌的癌基因癌基因的激活机制①点突变②病毒诱导与启动子插入③基因扩增④染色体断裂与重排6点突变—ras基因家族ras基因被激活最常见的方式就是点突变.以第12密码子突变最为常见,而且多为GGT突变成GTT.其编码的蛋白质是RAS蛋白。在传递细胞生长分化信号方面起重要作用7Ras蛋白：单链多肽，原癌基因ras编码，作用类似于G蛋白RasGTP-活性状态RasGDP-无活性状态本身无调节活性结构8ras基因突变使得GAP不能作用Ras-GTP，持久处于活化状态，从而可不断传递增殖信号至细胞核而使细胞发生恶性转化。92.抑癌基因的功能失

3、活或基因缺失、突变抑癌基因是一类编码对肿瘤形成起阻抑作用的蛋白质的基因。正常情况下抑制细胞增殖，促进细胞分化，抑制癌细胞脱落、侵袭、转移。当这些基因不能表达，或者当其产物失去活性时，可导致细胞癌变。RB、P21、P53等RBRB基因位于染色体13q14.3，其编码产物p105RB为核内反式作用因子，RB蛋白的非磷酸化形式通过与转录因子结合而抑制细胞周期从G1Ｓ的演进，而一些癌基因产物与之结合，使其失去抑制增殖作用。10P21p21基因是C1P家族中的一员,它是位于p53基因下游的细胞周期素依赖性激酶抑制因子。P21是细胞周期抑制蛋白，可以通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的活性来控制细

4、胞由G1期进入S期，从而抑制DNA的合成，使细胞停止分化，出现凋亡12P-53p53基因定位于17p13，由11个外显子组成。对于发生DNA损伤的细胞可抑制其在修复之前进行增值，并促进其发生凋亡，从而避免癌变。突变的P53蛋白不仅丧失以上功能，而且可与非突变的P53蛋白结合，使其失去活性。同时与Ras基因协同，促进癌变。13P53基因编码P53蛋白，它作为转录因子可与特异的DNA序列结合。一些外界刺激如DNA损伤、应激等可引起细胞内P53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，保护基因组的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。目前已知的下游靶基因包括P21、GADD4

5、5、MDM2、BAX、IGF-BP3和PIG3等。14DNA损伤p53活化p21基因转录细胞阻滞在G1期如果DNA损伤不能被修复，p53持续增高引起细胞凋亡。15乙肝病毒结构示意图乙肝病毒结构示意图二、HBV与肝细胞癌1、概念乙型肝炎病毒（HBV）：是嗜肝DNA病毒，为球形颗粒里。外层为外壳蛋白，内含单股双链DNA及DNA多聚酶。162、生活周期cccDNADNA修复细胞核HBV颗粒HBV颗粒病毒颗粒重装SHbsMHbsRNALHBsRNA核/聚合酶RNA肝细胞附着基因组脱壳HBV经接触细胞膜而进入细胞，脱去衣壳的DNA进细胞核形成共价闭合环状DNA（cccDNA），或整合入细胞的基因

6、组之后转录成过个RNA，合成小（SHBs）/中（MHBs）/长（LHBs）乙型肝炎表面以及乙型肝炎核心（HBc）/多聚酶（Pol）等。173、致癌机制顺式激活作用反式激活作用18顺式激活作用HBV-DNA插入到肝细胞原癌基因附近，直接启动或增强癌基因的表达。19反式激活作用即HBV-DNA随机整合到肝细胞基因组DNA上，通过转录并翻译成蛋白质后，再激活自身基因或肝细胞的原癌基因。现认为反式激活因子(transactivator)可能是HBxAg(乙型肝炎病毒x抗原)20反式激活作用HBx基因特有的反式激活功能被认为是导致HCC发生的主要因素。其自身的调控区域(1—20氨基酸)能够抑制HBxA

7、g蛋白的反式激活活性，近羧基端的51～154氨基酸为其反式激活区域，是HBxAg蛋白发挥其反式激活作用的基础。HBVx基因整合后通过反式激活细胞内的原癌基因，并能使抑癌基因p53突变和失活。突变后的HBx基因反式激活功能明显增强，导致一系列原癌基因激活并且使抑癌基因失活，最终导致肝癌的发生。21三、化学诱发及其他致癌因素黄曲霉毒素B1（AFB1）池塘中蓝绿藻产生的藻类毒素华支睾吸虫感染亚硝胺类(二乙基亚硝胺)