心肌缺血再灌注损伤机制研究进展

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1、心肌缺血再灌注损伤机制研究进展【关键词】心肌缺再灌注损伤氧自由基血管内皮细胞细胞凋亡自从1960年Jennings第一次提出心肌缺血再灌注损伤(ischemiareperfusioninjury，IRI)的概念以来，其已经成为心血管研究的热点问题。心肌持续性缺血导致组织损伤和细胞死亡，早期再灌注能够减轻心肌缺血的损伤程度，但是大量的动物实验和临床观察，再灌注后在改善心肌供血的同时又加重了单纯心肌缺血所造成的损伤，出现心律失常、梗死面积扩大、持久性心室收缩功能低下等状况。病理变化可出现心肌细胞水肿、细胞膜和细胞器膜完整性破坏、肌

2、纤维出现破坏性断裂超微结构的改变、微血管损伤和无再灌注现象等。因此，IRI成为影响患者缺血/再灌注后心脏结构和功能恢复的主要因素。本文就心肌缺血再灌注损伤的机制作一综述。1氧自由基与心肌缺血再灌注损伤生理状态下，心肌内存在一定量的自由基，然而当组织细胞缺血、缺氧时，氧自由基清除系统功能降低，生成系统活性增强，一旦恢复组织血液供应和氧供，氧自由基便大量产生与急剧“堆积”，以不同方式造成细胞急性或慢性损伤［１］。心肌缺血再灌注时，自由基通过心肌细胞线粒体、血管内皮细胞中的嘌呤氧化酶及其他氧化酶、中性粒细胞的呼吸爆发、儿茶酚胺等途径

3、生成增加，使心肌细胞膜、亚细胞器膜的流动性及通透性改变，影响细胞的完整性和功能；攻击结构蛋白，使肽键断裂；与蛋白酶的氨基酸、巯基等反应致其结构和功能受损；直接攻击核酸，使DNA、RNA交链甚至断裂，造成遗传物质改变，影响其转录、翻译和复制功能；抑制前列腺素合成酶、激活血小板环化酶，生成大量血栓素A2；使肌浆网钙依赖性ATP酶失活,肌浆网摄钙能力下降，肌浆内钙离子浓度升高，兴奋收缩耦联受损等。以上变化可导致再灌注性心律失常，心肌顿抑，细胞凋亡与坏死，微血管与大血管损伤等。2钙超载与心肌缺血再灌注损伤1972年Shen和Jenni

4、ngs［2］发现犬心脏冠状动脉短暂闭塞后复灌可加速细胞内Ca2+的积聚，并首次提出钙超载之说。细胞内Ca2+超载在心肌缺血再灌注损伤发病机制中起主导作用，细胞内Ca2+平衡状态紊乱后引起Ca2+内流和Ca2+分隔机制的失调导致了缺血再灌注心肌细胞内Ca2+超载。据目前研究发现，缺血及再灌注时钙超载主要发生在再灌注期。钙超载可导致心室舒张不全，严重者可因心室充盈不足引起舒张性心力衰竭；钙超载能够引起酸中毒和促进心律失常的发生；再灌注时心肌出现的强烈收缩带、肌纤维断裂和坏死；钙超载可以激活蛋白酶和钙依赖性磷脂酶，破坏生物膜的结构完

5、整性，并在膜磷脂分解过程中产生溶血磷脂进入线粒体抑制ATP的合成；加之大量Ca２＋进入线粒体以磷酸钙的形式沉积于线粒体中，从而破坏了线粒体的氧化磷酸化功能。Sjaastad等［3］研究，心肌梗死后存活心肌细胞更容易出现钙超载，因而更容易受缺血再灌注损伤。3能量代谢障碍与心肌缺血再灌注损伤心脏需氧量很大，心肌一旦缺血，细胞迅速开始无氧代谢，提供能量减少，同时却产生乳酸、游离脂肪酸、脂酰CoA、肉毒碱CoA等大量有害代谢产物。实验证明，ATP的明显下降可引起一系列代谢异常和紊乱。心肌缺血时,随着ATP含量的下降,细胞膜、肌浆网Ca

6、2+ATP酶活力及肌浆网钙摄取能力下降,以及不同阶段心脏依赖能量的Ca2+隔室化机制活性降低,使Ca2+内流增加,并激活膜磷酯酶,使膜磷脂降解为溶血磷脂,导致缺血性肌挛缩,并在此过程中产生氧自由基,进一步产生损害作用［４］;依赖ATP的细胞膜泵活性降低,膜电位改变及心电图ST段改变；缺血涉及的心肌纤维收缩性降低,部分是由于酸中毒和肌钙蛋白C亲和力降低的缘故。最近有人指出［５］，能量代谢障碍可造成心肌细胞基因结构及表达的异常，细胞内的ATP水平是决定细胞发生凋亡或坏死的主要因素。4血管内皮细胞与心肌缺血再灌注损伤血管内皮细胞（

7、endothelialcell，EC）参与体内许多重要功能的调控，它可合成和分泌多种生物活性物质，如内皮源性舒张因子（EDRF）、前列环素（PGI）、内皮素（ET）、内皮源性超极化因子(EDHF)、血栓素A2（TXA2）等，它们可维持血管的舒缩状态，调节心肌血流量，对血液凝固、白细胞活性、血小板聚集也起调节作用。冠脉内皮损伤始于再灌注早期并逐渐加剧［6］，再灌注早期使血管内皮细胞激活、分泌粘附分子增加,促进白细胞与之粘附并产生活性氧(ROS),造成脂质过氧化等,致使内皮细胞分泌血管松弛因子(主要是NO)障碍而分泌血管收缩物质(

8、ET)增加,导致冠脉收缩、血小板聚集,使冠脉血流发生障碍而加重心肌损伤。此外,血管内皮细胞还是MRI产生氧自由基的重要部位［7］。缺血再灌注时，中性粒细胞与血管内皮接触时被激活，继之释放氧自由基、蛋白酶、弹性蛋白酶和胶原酶等毒性因子，这些细胞毒素破坏内皮细胞，抑制生理性血管扩