心肌缺血再灌注损伤发生机制及防治的研究进展

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1、心肌缺血再灌注损伤发生机制及防治的研究进展【关键词】急性心肌梗死；心肌缺血再灌注损伤；发生机制；防治屮图分类号：R541.4文献标识码：ADOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.000急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction,AMI)是急性冠状动脉综合征的一种，是心血管疾病中的急危重症，严重威胁人类的健康。据报道，2002年到2014年我国AMI死亡率总体呈上升态势，且与年龄呈正相关关系，单从2014年的数裾看，屮国AMI死亡率呈农村高于城市、发病年轻化的特点，年龄超过40岁者发病率

2、明显升高，今后10年患病人数仍将快速增长［1］。随着急诊溶栓、急诊冠脉介入治疗和冠状动脉搭桥手术等AMI再灌注治疗技术的飞速发展和迅速推广，部分AMI患者能得到及时再灌注治疗。然而，心肌缺血再灌注损伤(myocardialischemia-reperfusioninjury,MIRI)是AMI治疗过程中不可忽视的重要问题，是当今AMI再灌注治疗时代不能实现心肌“有效再灌注”的主要原因和障碍，严重影响AMI患者心功能及预后，明显增加主要心血管事件(MACE)和死亡率，是当今国内外学者防治AMI研究的热点问题。MIRI的概念首先由Jenning

3、s［2］提出，其主要特点是AMI患者在接受急诊再灌注治疗时当梗死的相关血管开通后梗死区的心肌恢复血流再灌注，此时梗死区域的心肌组织结构反而受到严重破坏，导致大量心肌细胞梗死，严重影响心功能及其预后，这就是MIRI［3］，但目前其发病机制仍未完全阐明。笔者就MIRI的发生机制及其防治的研究进展作一综述。1MIRI的发生机制目前认为MIRI受多种因素的影响，其发生机制尚未完全阐明，但有大量文献显示MIRI的发生可能与细胞内Ca2+超载、活性氧(ROS)的产生、屮性粒细胞浸润、能量代谢障碍、心肌细胞凋亡等因素密切相关［4〜5］。1.1钙离子超载钙

4、离子是细胞内重要的信号传导因子，作为第二信使传递胞内信息，它在细胞增殖、分化、成长和死亡过程中发挥重要作用。各种原因引起的细胞内Ca2+含量异常增多同时引起细胞结构与功能代谢障碍的现象，称之为,丐超载(calciumoverload)。当MIRI发生时，肌浆网韩栗破坏和大量氧自由基的破坏，心肌细胞膜通透性增加，使钙泵摄钙功能发生障碍，心肌细胞内钙离子不能冋流钙离子库，而大量的胞外钙顺浓度梯度向胞内转移，引起胞内钙浓度快速升高；激活心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶和Na+-Ca2+交换通道，Ca2+内流增加，引起胞内Ca2+浓度升高，加重C

5、a2+超载。这些钙超载的发生，破坏了心肌细胞骨架和线粒体结构，干扰线粒体的氧化磷酸化，促使线粒体释放细胞色素C,激活半胱氨酸蛋白酶和线粒体细胞凋亡信号通路，激活PLA2(磷脂酶A2)和钙敏感性蛋白，启动细胞凋亡系统，促使心肌细胞凋亡［6］。1.2活性氧的产生活性氧(ReactiveOxygenSpecies,ROS)是含氧化合物的总称，其化学性质非常活泼，具有较强的氧化性，能氧化蛋白质、酶和核酸等多种有机物质。正常情况下，机体内存在一套完整的能清除氧自由基、氧的非自由基衍生物及过氧化物等ROS的系统，维持机体正常新陈代谢。当MIRI发生时，

6、机体通过线粒体呼吸链、花生四烯酸代谢、黄嘌呤氧化酶等途径产生大量的ROS，引起心肌细胞氧化损伤，导致心肌细胞凋亡或死亡。随着ROS的堆积逐渐增多，ROS大量氧化细胞内蛋0质、酶和核酸等多种有机物质，使线粒体功能严重受损，细胞膜通透性明显増加，细胞内信号传递发生障碍，促使大量心肌细胞凋亡。这是MIRI早期心肌细胞损伤的主要原因之一［7］。1.3中性粒细胞浸润MIRI是一个复杂的病理生理学过程，以中性粒细胞（PMN）浸润为主的炎症是造成MIRI的重耍因素之一［8］。MN是体内重要的炎症促发因子，当发生MIRI时，可导致心肌组织表面的内皮结构受损

7、，容易促使PMN黏附于心肌血管内皮，可以诱发并释放大量促炎细胞分子，如TNF-a、TL-6、IL-10等，促使白细胞黏附、聚集于心肌表面并嵌顿和堵塞毛细血管，引起微循环障碍，加重组织缺血缺氧，产生大量的ROS，增强脂质过氧化反应，释放细胞毒性物质，使血管通透性明显增加和心肌组织损伤加重，导致内皮细胞功能严重障碍等。刘文霞等［9］研宄发现，MIRI发生后PMN浸润明显，单核细胞趋化蛋白活性显著升高，释放蛋白水解酶和细胞间黏附分子（ICAM-1）以及各种细胞毒性物质，加重内皮功能障碍和心肌细胞损伤，应用丹皮酚可以抑制心肌内中性粒细胞浸润而保护心

8、肌细胞。而TNF-a是一种重要的炎症因子，当发生MIRI时可合成和分泌大量TNF-a［10］，刺激PMN表达黏附分子，促进中性粒细胞聚集并释放ROS和蛋白水解酶等物质，加重MIR