细胞外基质与多囊肾病发生发展之间的关系

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1、细胞外基质与多囊肾病发生发展之间的关系【关键词】多囊肾病(PKD);多囊蛋白(PC);细胞外基质重构　　多囊肾病(polycystickidneydisease，PKD)是一种与肾小管上皮细胞异常增殖，内含液体的囊泡形成与增大以及细胞外基质异常有关的疾病[1]。常染色体显性遗传PKD(autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD)的发病率介于1/1000～1/400，是最常见的一种PKD[2]，占我国终末期肾衰竭病因的第4位。至少有3种基因Pkd1、Pkd2、Pkd3突变可以引起ADPKD，其中85%是由Pkd1突变引起的。Pkd1基因表达产

2、物为多囊蛋白-1(PC1)，目前认为PC1结构功能缺陷是肾囊泡发生和发展的主要原因。斑马鱼实验模型研究提示，与人类PKD基因高度同源的pkd1a/b和pkd2与调节细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)的分泌和装配有关，从而改变基质完整性，这可能是ADPKD病变中的病理学基础之一[3]。以人类ADPKD肾为材料，采用标准EnVision免疫组织化学方法(又称ELPS法)的研究表明，PC1的异常表达可以引起多种细胞外基质的异常[4]。PC1具有特殊的胞外功能域，这些功能域被证明与多种细胞外基质组分有联系。近期研究者们综合应用多种方法研究细胞外基质与多囊肾病发展的关系，并

3、试图通过调控细胞外基质的重构，抑制多囊肾病的病程发展，许多抑制细胞外基质重构的药物也应用于动物ADPKD模型中。本文将从PC1结构和功能，PC1与细胞外基质的联系，细胞外基质与ADPKD发展的相互影响和通过影响ECM重构而在ADPKD病程发展中起抑制作用的药物几方面介绍细胞外基质与多囊肾病的发生发展之间的关系。　　1多囊蛋白1(PC1)　　1.1PKD基因　　将斑马鱼的PKD1同源基因pkd1ab敲除引起背轴弯曲、脑积水、软骨和颅侧缺陷，前肾低频率(10%～15%)的囊泡形成。在敲除PKD2基因的个体中则重点表现为背轴异常弯曲。研究提示ipkd1a/b和pkd2与调节ECM分泌和装配有关，

4、从而改变基质完整性，这可能是ADPKD病变中的基础缺陷之一[3]。　　1.2PC1的结构与功能　　PC1功能域中包括位于N端附近的两个富含亮氨酸的重复序列(LRR)，其两端分别为富含半胱氨酸和羧基区域，合称flank-LRR-flank。flank-LRR-flank排列与蛋白质-蛋白质间联系密切相关[5]。还包括一个糖基化的C型凝集素功能域。15个Ig样重复序列连续排列于C型凝集素功能域C端，另外一个Ig样重复序列则位于C型凝集素功能域N端一侧。紧接着15个Ig样片段C端处的是4个纤连蛋白3型相关序列。此外，发现在凝集素和Ig样重复之间存在一个富含半胱氨酸的，低密度的脂蛋白A功能域[6]

5、。在正常情况下，这些功能域排列于细胞外并且参与细胞-细胞或细胞-基质间联系。　　2PC1与ECM的联系　　2.1PC1与信号转导　　近期研究显示ADPKD肾中的失去极性的上皮细胞可以异常表达上皮生长因子受体和具有Na+-K+-ATP酶活性的膜蛋白[7]。这种异常表达是由于胚胎基因ErbB2和Na+-K+-ATP酶β-2亚基基因没有正常关闭所致。有学者提出一种可能的模型，认为PC1参与了上述基因的表达调控[8]。根据这个模型，正常情况下，PC1通过与细胞外成分结合而获取信息，并通过其C端磷酸化信号传导调控基因转录。在ADPKD细胞中缺乏这种信号级联反应，引起基因转录异常导致肾的异常发育。在P

6、C1与基质配体，比如整合素簇和粘着斑复合体结合后，这些配体被酪氨酸蛋白激酶如粘着斑激酶和Src磷酸化而产生活性，进一步引起下游的级联反应影响活性基因调控蛋白(activegeneregulatoryprotein,AP-1)依赖型基因的转录[9]。除了通过调控AP-1依赖型基因的转录，PC1还被发现能通过inalkinase，JNK)途径调节AP-1类基因的表达以及通过与肌动蛋白细胞骨架。免疫共定位和免疫共沉淀结果表明在正常胚胎肾和亚融合上皮细胞培养中，PC1与α2β1整合素、踝蛋白(talin)、纽带蛋白(vinculin)、桩蛋白(paxillin)、P130cas、粘着斑激酶和c-s

7、rc形成多蛋白复合物。在正常成人肾和融合上皮培养中，PC1表达下调并与E-钙粘素和β、γ、α-连环蛋白形成细胞之间连接。抑制酪氨酸磷酸化和细胞内钙离子浓度上升引起PC1-黏着斑蛋白复合物相对于细胞间连接复合物增多[10]。用酪氨酸磷酸化抑制剂处理细胞后，PC1与FAK的联系被切断，同时PC1与β-连环蛋白连接，提示PC1通过酪氨酸磷酸化而调节细胞分化[14]。在发育和突变的过程中，PC1的分布由细胞-基质粘合转向细胞间连