宿主抗结核黏膜免疫的研究进展

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1、宿主抗结核黏膜免疫的研究进展　　结核病（Tuberculosis,TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacteriatuberculosis,Mtb）感染引起的慢性传染性疾病。结核病在全球范围内仍有着较高的发病率和死亡率。据DR），尤其是广泛耐药菌株（XDR）的出现，给结核病的治疗带来日益严峻的挑战[3].　　卡介苗（BacilleCalmette-Guerin,BCG）是目前用于预防结核病的唯一疫苗，自发现以来接种达40亿剂[1],但并不能有效控制结核病的传播。目前研究结果表明，卡介苗免疫保护力只能维持10~15年[4].因

2、此卡介苗对新生儿有较好的免疫保护效果，能降低儿童重症结核病的发病率，但对成人肺结核的保护效果并不明显[3].基于卡介苗在成人中保护效力下降的现状，结核病新型疫苗的研制和免疫策略的优化显得格外重要。通过抗结核黏膜免疫应答机理的深入研究，增强机体对Mtb的黏膜局部和全身免疫应答的认识，有望使黏膜免疫疫苗成为结核疫苗研发的新策略。　　本综述将围绕目前宿主抗结核黏膜免疫的研究进展，重点介绍黏膜免疫在结核疫苗研发中的作用和研究进展。　　1黏膜免疫应答与抗结核感染　　黏膜免疫系统（mucosalimmunesystem,MIS）是指由黏

3、膜相关淋巴组织所组成的免疫系统。人体的黏膜面积达400平方米，黏膜免疫系统拥有人体80%的免疫细胞[5],是抵御病原微生物的第一道防线。研究发现黏膜免疫能够同时激发黏膜局部和全身免疫应答[6].tb主要通过呼吸道传播，由于呼吸道中存在大量的黏膜相关淋巴组织，黏膜局部免疫诱导的抗结核保护性免疫效应相对于其它部位更为快速和有效[9].Mtb进入呼吸道后，广泛分布于呼吸道黏膜中的树突状细胞（dendriticcell,DC）作为最主要的抗原提呈细胞（APC），在摄取、递呈抗原后可以激活T细胞，并辅助B细胞产生IgA[10].同时在

4、Mtb感染中，树突状细胞也可以发挥吞噬细菌、激活T细胞、分泌IFN-γ的作用[11].Vordermeier等[12]发现，黏膜局部B细胞可以产生抗Mtb的体液免疫应答。B细胞通过表面多种表面分子（如BCR、CD40等）接受Mtb抗原刺激后，发生活化和分化为IgA产生细胞。IgA是黏膜免疫应答的重要特征性效应分子，其水平的高低是反应黏膜免疫是否强大的有效指标之一[13].Dullaers等[14]研究表明，黏膜局部IgA的产生细胞于生发中心，并在滤泡辅助T细胞（Tfollicularhelpercell,Tfh）

5、的辅助下产生，生发中心中的Tfh通过分泌TGF-β1和IL-21促进IgA抗体产生细胞的分化，并通过上调CCR10促进IgA浆母细胞归巢到黏膜局部，分泌具有免疫保护作用的sIgA.　　T淋巴细胞被认为是黏膜免疫中最主要的免疫效应细胞，占黏膜部位淋巴细胞总数的80%[13].机体感染Mtb后，黏膜中CD4+T细胞产生的IFN-γ能够激活巨噬细胞，这是控制和消除Mtb的关键[15]CD8+T细胞可以参与被感染细胞的溶解与凋亡，也能杀伤细胞内的结核杆菌[16].树突状细胞和被激活的巨噬细胞释放的IL-12、I

6、L-18等可以进一步诱导自然杀伤细胞和各种T细胞的活化，协同杀死细菌[17].研究发现，黏膜相关恒定T细胞（mucosal-asso-ciatedinvariantTcell,MAIT）在宿主抗结核过程中可能也发挥着重要的生理作用。虽然还没有来自于结核病患者黏膜局部的数据，但是Jiang等[18]研究发现，活动性肺结核患者的MAIT细胞在活动性结核病患者外周的数量明显低于正常人群，并且其细胞表面程序性死亡-1（programmeddeath-1,PD-1）的表达明显上调，表明活动期患者体内MAIT的数量不仅下降，同时可能功能

7、也受损。　　2黏膜免疫与结核疫苗　　接种疫苗是预防疾病的主要手段之一。疫苗能在使用后产生保护性免疫，待病原体感染时通过免疫记忆细胞的增殖快速免疫应答，产生效应细胞和效应分子。但目前正在研发的大多数候选疫苗，绝大部分属于全身给药，它们可以诱导很强的全身性免疫应答而忽略了黏膜局部免疫应答的保护作用。在抵御经由呼吸道传播病原菌中，诱导局部及全身黏膜免疫应答，可通过黏膜进行接种，使疫苗发挥前哨的保护作用。Mtb在感染过程中首先经过黏膜播散，所以通过黏膜局部疫苗的使用，在黏膜局部产生有效的抗结核保护作用对于肺结核的防治也至关重要[19

8、].通过黏膜免疫增强免疫保护作用的研究已有报道。如Shim等[20]研究发现，通过黏膜途径接种流感疫苗，尤其是通过滴鼻途径在黏膜和血清中可以诱导产生较高的IgA和IgG抗体水平。在结核疫苗研究中，Pepponi等[21]在小鼠呼吸道黏膜内注射Ag85B-Acr-RICs疫苗时，其特异性抗体