英夫利西治疗炎症性肠病研究新进展

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1、英夫利西治疗炎症性肠病研究新进展【关键词】克罗恩病；溃疡性结肠炎；英夫利西炎症性肠病是多种因素导致的肠功能失调。上世纪90年代前，标准的治疗方案显示疗效不佳。大样本的队列研究证明，糖皮质激素对于克罗恩病和溃疡性结肠炎的长期缓解无能为力〔1〕。免疫抑制剂诸如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤对炎症性肠病有长期疗效，但对激素依赖或激素抵抗的患者益处有限〔2〕。在此形势下，生物治疗应运而生,通过调节体内的免疫格局达到治疗炎症性肠病的目的,英夫利昔就是目前最常用的生物制剂。1英夫利西的作用机制英夫利西（infliximab）是肿瘤坏死因子(T

2、NF)单克隆嵌合体IgG1抗体，特异性结合TNFα。TNFα是由单核巨噬细胞产生的一种具有多种生物学效应的炎性介质，在克罗恩病、类风湿性关节炎及银屑病等疾病的发病中起着关键的作用〔3〕，在克罗恩病肠腔粘膜中由TNFα所产生的细胞大量增加〔4，5〕。TNFα在炎症早期即可出现，同时刺激其他促炎因子生成，比如干扰素γ，白细胞介素（IL）1β、IL6、IL8，以及粒巨核细胞集落刺激因子（GMCSF）；还通过刺激细胞间黏附分子（ICAM1、VAM1和E选择素）的表达，增加T细胞、中性粒细胞的聚集，刺激成纤

3、维细胞和巨噬细胞释放金属蛋白酶，破坏、降解组织，导致脏器损伤。英夫利西通过诱导产生TNFα的炎症细胞发生凋亡而起作用，但其诱导凋亡的作用机制仍未被完全阐明。英夫利西通过诱导产生TNFα的炎症细胞发生凋亡而起作用，但其诱导凋亡的作用机制仍未被完全阐明。2英夫利西对炎症性肠病的作用2.1英夫利西对于顽固性非瘘管型克罗恩病的作用Targan〔6〕的研究中表明，活动期克罗恩病，英夫利西组中65％的患者对5、10或20mg/kg英夫利西治疗4周有反应，安慰剂组中只有17％的患者有反应；英夫利西组32％的患者达到缓解，安慰剂组

4、4％的患者达到缓解，且无剂量依赖性。在AccentI（n＝573）试验中〔7〕，58％的患者在第2周有疗效反应，且27％的患者达到缓解；在0、2、6周静脉注射5mg/kg射英夫利西的方案，在第10周时疗效比单剂注射好。在1项维持治疗的实验中〔8〕，治疗组患者每8周以10mg/kg的英夫利西诱导（8周的间隔是以英夫利西的药代动力学为参考依据），对照组在第0、12、20、28、36周以安慰剂治疗，第44周英夫利西治疗组62％的患者有疗效反应，53％的患者缓解，安慰剂对照组37％的患者有疗效反应，22％的患者缓解（P＝0.0

5、13）。AccentI的研究包含了3组患者，安慰剂组在0周时接受5mg/kg英夫利西静脉注射，在第2、6、14、22、30、38周给予安慰剂。5mg/kg剂量组在第0周及其他时间点均给予5mg/kg英夫利西静脉注射，10mg/kg组在第0、2、6周接受5mg/kg的剂量，而在第14、22、30、38周接受10mg/kg剂量。第2周有疗效反应且在第30周仍处于缓解的患者比例，安慰剂组为21％，5mg/kg治疗组为44％，10mg/kg治疗组为45％。第54周的缓解率，安慰剂组为29％，联合英夫利西治疗组为29％〔7〕。对

6、这些结果进行分析，包括安慰剂组后期提高到5mg/kg治疗，5mg/kg治疗组后期提高到10mg/kg的剂量，以及10mg/kg治疗组后期提高到15mg/kg的剂量，显示出阶梯疗法（5，10mg/kg）的临床缓解率及反应率（分别为41％，63％）与5mg/kg阶段治疗（分别为35％，56％）相比，无显著优势〔9〕。AccentI研究还分析了不同的治疗策略所致其治疗终点如粘膜愈合、住院率、手术率等情况，结果显示以5mg/kg剂量英夫利西在第0、2、6周注射与在0周注射1剂嗣后每8周注射1次的维持疗法相比，第54周显示出明显

7、高出的愈合率（44％对18％）。系统维持疗法与阶段疗法相比，在第54周克罗恩病相关住院率要低（每100例24起对38起，P＝0.023）。AccentI试验研究揭示，有7％的阶段治疗患者须肠道手术，而系统维持治疗患者只有3％须肠道手术（P0.05），这些数据表明英夫利西的确可改变克罗恩病病程。2.2英夫利西对瘘管型克罗恩病的作用在AccentII研究中〔10〕，282例瘘管型克罗恩病中有195例对5mg/kg英夫利西在0、2、6周静脉注射的治疗有反应，将这195例在第14周随机分为5mg/kg每8周1次的维持治疗组和安

8、慰剂维持组。维持治疗组与安慰剂维持组相比，反应消失的中位时间要长得多（>40周对14周，P0.001）,到第54周，在安慰剂维持组中23％的患者维持反应，19％的患者有较强反应；在维持治疗组中，此2项指标分别为46％、36％（P0.01）。此项研究中〔10〕，对诱导疗法在第14周有反应，且之后每8周行5mg/kg英夫利西系统