脉络膜新生血管靶分子治疗

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1、脉络膜新生血管靶分子治疗艾　静　刘　瑶　朱茂丽[关键词]脉络膜新生血管；治疗；靶分子脉络膜新生血管(choroidalneovascularization，cNv)是一种重要的眼内新生血管性疾病，其具体的病因及发生机制尚不十分明确，病理改变包括血管舒张，通透性增加，细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)降解，血管内皮细胞(vascularendothelialcells，VEC)活化、移行、增生、出芽生长并形成管腔，最后新生血管成熟、重塑，构成血管网。这一过程受多种生长因子、ECM及细胞成分

2、的网络调节。对于CNV目前尚无有效的治疗药物，激光光凝、激光光动力学疗法(PDT)、经瞳也孔激光温热疗法(TTT)和手术切除等的治疗效果亦尚在观察探讨之中。针对某些分子来抑制或逆转CNV的形成已成为近年来研究的重点，作者就有关靶分子治疗CNV这一独特方法的研究现状作一综述。1作用于血管生成因子，阻断其作用生理状况下血管生成促进因子和血管生成抑制因子之间维持平衡，CNV形成归因于此平衡的破坏。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowth8factor，VEGF)是一种对VEC具有高特异性的血

3、管生成因子，为一种糖蛋白。它通过结合VEC高特异性酪氨酸激酶受体，包括fms样酪氨酸激酶受体(Fh-1)和胎肝激酶－l受体(Flk－1)／激酶插入结构域受体(KDR)，使磷脂酶Cγ等蛋白磷酸化，形成甘油二酯(DAG)，活化蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)，从而诱导VEC生长，增加血管通透性。VEGF亦可诱导纤溶酶原激活物(plaminogenactivator，PA)以及基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMPs)，共同促进局部的细胞基质降解，为VEC迁移提供条件。

4、VEGF在CNV的形成中发挥重要作用，因此，也成为抗CNV研究中的主要靶分子。1.1　抗VEGF抗体人类重组抗血管内皮生长因子单克隆抗体抗原结合片断(rhuFabVEGF)是一种抗VEGF抗体，可与VEGF的4种同分异构体相结合，活性范围广泛。Krzystolik等用猕猴的CNV模型，玻璃体腔内注射rhuFabVEGF，结果显示玻璃体内注射rhuFabVEGF可防止临床上典型CNV的产生，并减少已形成的CNV的渗漏，且无明显的毒性作用。目前已被应用于湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)的治疗。1.2　抗VEGF适体8

5、适体(aptamer)是一种寡核苷酸配基，可以与特异的靶蛋白结合。Eyetech研究小组生产的EYE001就是一种抗VEGF适体，它是一种合成的、稳定的、小RNA复合体，对人VEGF具有专一的高亲和性。这种适体注入眼内后似乎不被降解，而是被完全吸收到血液中．并保持其活性。Guyer和Eyetech研究小组将EYE001注入玻璃体内治疗新生血管性AMD，这是该化合物第1次应用于Ⅱ期临床试验，取得了一定的疗效。哌加他尼钠(Macugen)也是一种抗VEGF适体，在AMD患者的CNV治疗中证明有效。1.3　可溶性fms

6、样酪氨酸激酶一1(solublefms-liketyro－sinekinase-1，sFh-1)sFh-1是存在于胎盘中的一种天然的抗新生血管和抗渗漏分子，是VEGF的一种可溶性受体，它与VEGF结合后可以阻断其信号传导通路。在ROP鼠模型内，玻璃体内注入腺病毒编码的sFlt-1可减少97.5％视网膜新生血管的形成。2　作用于可降解ECM的酶类，抑制ECM的降解ECM是由一系列生物大分子组成的动态网络结构，在组织中起连接、支持、填充和维持多细胞生物结构完整性的作用。不仅如此，ECM中很多成分还是细胞黏附分子的重要

7、配体，ECM与其受体结合后，能启动细胞的信号转导，调节基因表达及影响细胞的骨架结构，在细胞生长、分化、黏附和迁移中发挥重要作用，它也参与CNV形成的病理过程。2.1　作用于MMPSMMPs是一类以Zn2+为辅助因子的蛋白酶，包括胶原酶、基质溶解素、明胶酶等，其主要作用是降解胶原等ECM。MMPS-基质金属蛋白酶组织抑制剂(tissueinhibitorofmetalloproteinase，TIMPS)失衡会引起Bruch’8s膜增厚，视网膜供血减少、缺血缺氧，从而刺激脉络膜产生血管生长因子和表达MMP-2、MM

8、P-9，导致血管生成。N苯甲酰苯基异羟肪酸(BPHA，N-Biphenylsulfo-nyl-phenylalaninehydroxamicacid)是一种合成的、对MMP-2、MMP-9、MMP-14有选择性抑制作用的TIMPS，给予BPHA可以减少激光诱导的CNV的形成。AG3340也是一种TIMPS，可与光动力学疗法联合治疗CNV。2.2　作用于丝氨酸蛋白酶该家族酶