反应停治疗骨髓瘤

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1、反应停治疗难治性复发性骨髓瘤程旭综述李建勇审校[摘要]多发性骨髓瘤（MM）以其缓解率低、复发率高而困扰着临床。同时对于复发性难治性骨髓瘤患者可选用的有效化疗方案极少。反应停因其具有抗血管生成及免疫调节等抗肿瘤作用而被用于复发性难治性骨髓瘤的治疗而且疗效明显。[关键词]多发性骨髓瘤反应停治疗MM占人体肿瘤发病率的1%，血液系统肿瘤发病率的10%。常规化疗方案如：马法兰、泼尼松(MP)和长春新碱、阿霉素、地塞米松(VAD)等联合化疗方案虽能使患者暂时缓解，但疾病最终恶化、死亡。一般来说骨髓瘤病人5年生存率约25%

2、，但10年生存率不足1%[1]。高剂量马法兰继之以自体或异体干细胞移植虽能延长缓解期、提高生存率及完全缓解率，但只适用于一些特定的病人，且移植相关死亡率较高、风险较大、术后复发率较高，故其应用受到限制[2,3]。反应停(thalidomide)是一种于60年代投放于市场的镇静剂，其血浆半寿期为６小时左右，由于它具有致胎儿畸形的副作用而渐渐不被使用。但由于其具有抗血管生成及免疫调节等功能而被用于麻风病伴结节性红斑、白塞氏病、HIV相关恶液质和复发性溃疡性口腔炎[4]和移植物抗宿主病[5]等的治疗，且疗效较好。M

3、M也是一种与血管生成及免疫功能异常有关的疾病，故最近国外的一些学者将反应停用于MM的治疗并取得了较好的疗效。本文就反应停治疗骨髓瘤的机理及临床应用作一综述。1MM患者的血管生成活动期骨髓瘤患者的骨髓可观察到新生血管的形成，并被认为与浆细胞的增生活性、转移及骨髓瘤患者的预后有关，而骨髓中的微血管厚度被认为是预后的反向预测因素[6,7]。骨髓瘤患者的骨髓血管生成机理尚不十分清楚，可能与下列因素有关：(1)骨髓瘤细胞：它可产生血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)而促进血管生长。另外，它产生肿瘤

4、坏死因子α(TNFα)、转化生长因子β(TGFβ)、白细胞介素－１(IL-1)等其它因子也具有协同作用[7]。另外，骨髓瘤细胞也可能具有促进血管内皮细胞增殖、促进单核细胞聚集活化并分泌细胞因子的功能，这在促进血管生成上可能也有一定的作用[7]。(2)病毒感染：James等[8]发现活动期骨髓瘤患者的基质细胞中含人类疱疹病毒8(HHV-8)，病毒基因能诱导VEGF的产生而促进血管生成。2反应停的抗血管生成作用在动物模型中已被证实反应停具有减少因FGF及VEGF等引起的血管生成作用[9]，然而其抗血管生成的具体作

5、用机理尚不十分明确，可能与其引起胎儿畸形的作用机理相同。D’mato等[10]通过透射电镜观察经反应停处理的兔角膜新生血管，发现有与其引起的畸形胚芽中类似的特异性超微结构，提示两者的作用机理可能一致。Stephens等[11]进一步发现反应停在胚胎中通过抑制胰岛素样生长因子1(IGF-1)及FGF的基因复制而抑制其表达，从而抑制血管生成导致胎儿畸形，进一步提示两者作用机理的相似性。尽管反应停在动物模型中已被证实具有明显的抗血管生成作用，而且对MM的确有效，但Sighal等[12]用反应停治疗84例MM患者，动

6、态检测了治疗前后骨髓微血管密度，治疗前后无明显变化，提示对反应停的抗血管生成作用还有待于进一步探讨。3反应停的免疫调节作用除抗血管生成作用外，反应停的免疫调节作用在抗MM上可能具有重要意义。其免疫调节主要包括以下几个方面：(1)上调血管内皮细胞的VCAM-1(CD106)、ICAM-1(CD54)等粘附分子的表达[13]；(2)抑制TNFａ的表达、增加白细胞介素－10(IL-10)的表达[14,15]；(3)通过与TH1、TH2细胞相互作用而对白细胞介素－４(IL-4)、白细胞介素－５(IL-5)及干扰素－Ｙ

7、(IFN－Ｙ)的表达产生影响[16]；(4)通过刺激细胞毒性Ｔ细胞而增加细胞免疫[17]；(5)增加CD4+及CD8+Ｔ细胞的数量并增加血浆可溶性白细胞介素－２受体(sIL-2R)的水平[16]。3作者单位：215006苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所4反应停治疗骨髓瘤Sighal等[12]应用反应停治疗84例MM患者。其中接受过至少一次高剂量化疗和自体干细胞移植术的患者为76例，总共接受过二次或更多次高强度化疗的患者为58例。从末次化疗到开始反应停治疗的平均时间间隔为14个月，并且接受治疗时所有患者病情

8、都在恶化中(血或尿中异常蛋白水平升高至少大于25%，骨髓中浆细胞水平至少升高到50%)。给药方法为：每晚口服一次，开始剂量为200mg/d，每2周增加200mg，根据副作用调节剂量。最终有46位患者剂量达到过800mg/d，57位患者剂量达到过600mg/d，72位患者剂量达到过400mg/d。结果：27位患者血或尿中异常蛋白水平下降大于25%，其中7人下降大于50%、6人下降大于75%、6人下降大