活性维生素d和骨质疏松症防治

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1、维生素D长久以来被认为是一种基本营养素，是钙平衡的重要调节因子。现已明确，真正发挥生物活性作用的是维生素D的活性代谢产物或称活化了的维生素D，简称活性维生素D。活性维生素D在骨质疏松症防治领域内有重要地位，应用最广的是骨化三醇[1,25(OH)2D3]和阿法骨化醇(lαOHD3)，骨化二醇[25（OH）D3]也被应用于治疗骨质疏松症，其他的还有双氢速甾醇、羟化-双氢速甾醇等。      1 活性维生素D作用机理      维生素D3有40余种代谢物，发挥生物活性作用的主要是骨化三醇[1,25(OH) 2D3]，通过与靶器官组织细胞核上的维生素D受体(Vitamin D receptor

2、，VDR)结合发挥作用。发挥生物活性作用也存在通过非基因途径实现者。   在不同的靶组织上，1,25(OH)2D3有不同的功能。在肠道，1,25(OH)2D3通过增加主动转运机制，增加钙的吸收；在骨组织，1,25(OH)2D3刺激骨的细胞分化和碱性磷酸酶、骨钙素(Osteocalcin)、骨桥蛋白(Osteopontin)和胶原的合成，并抑制骨刺激吸收细胞因子，如白细胞介素1α(IL-lα)、肿瘤坏死因子α(TNFα)的产生。体外实验表明，1，25(OH)2D3有促骨形成作用，能增加转移生长因子β(TGFβ)的量，后者是刺激成骨细胞增殖和分化的重要因子。高剂量1,25(OH)2D3在体

3、外实验时促进破骨细胞分化，在体内生理剂量时通过增加钙的吸收和抑制甲状旁腺素（PTH）的分泌而抑制骨的吸收。在甲状旁腺，1,25(OH)2D3直接作用于甲状旁腺细胞，抑制PTH的分泌。活性维生素D在骨的吸收和形成代谢过程中起着双向作用，而双向作用的侧重取决于其剂量。活性维生素D的作用发挥还与VDR基因多态性有关。活性维生素由于有多系统的广泛生物活性作用，因此1，25(OH)2D3又称D激素。      1.1 活性维生素D对骨形成的作用：活性维生素D促进肠钙吸收，提高血钙浓度，为钙在骨中沉积、使骨矿化提供原料，对骨形成起了间接的作用。活性维生素D还可以直接作用于成骨细胞，1,25(OH)

4、2D3受体在成骨细胞比较集中。1,25(OH)2D3能增加成骨细胞转化生长因子β(TGF-β)的合成及胰岛样生长因子l(IGF-1)受体的数量，同时，I型胶原和基质蛋白不仅保证了骨组织胶原纤维的矿化，也提供了骨质量必需的成分。成骨细胞数量不足和功能缺陷在骨质疏松症中所起的作用较过去设想的更加重要。1,25(OH)2D3是青春期骨加速生长的一个重要刺激因子，因此也是骨量峰值形成的关键因子。在老年人，骨重建，特别是成骨细胞活力的维持是骨质量和骨机械性能稳定的保障。      1.2 对骨吸收(破骨)的作用：在成熟的破骨细胞上无1,25(OH)2D3受体，而其前体细胞上则有此受体。1,25(

5、OH)2D3促进前体破骨细胞向成熟破骨细胞分化，从而增加破骨细胞的数量，引起骨吸收增加。其次，活性维生素D在刺激成骨细胞时还能产生促进增强破骨细胞活性的因子，促进骨吸收。      1.3 活性维生素D与甲状旁腺的关系：活性维生素D可通过增加肠钙吸收间接地抑制PTH，也可直接抑制甲状旁腺细胞增生，并通过降低PTHmRNA合成速率，干扰PTH基因转录，抑制PTH合成。血清1,25(OH)2D3浓度的降低削弱了对PTH分泌的正常抑制作用，从而导致继发性甲状旁腺功能亢进，增加骨的吸收。肾脏病患者伴随1α羟化酶减少，1,25(OH)2D3产生减少，这可以解释其PTH增高的原因。   活性维生素

6、D通过对PTH活力的调节抑制在各类骨质疏松症中增强的骨质吸收。钙吸收增加间接抑制了PTH的作用，此外1,25(OH)2D3对PTH的直接抑制作用超过了破骨细胞介导的骨吸收作用。      1.4 活性维生素D对骨骼肌的作用：骨骼肌也是活性维生素D的靶器官。在各种维生素D缺乏的状态中，如骨质疏松症、吸收不良综合征、胃切除后及慢性肾脏疾病时会出现肌无力、肌肉收缩和松弛异常，特别在患老年性骨质疏松症的妇女还显示出肌肉力量减弱，这是骨密度因素以外的另一个髋骨骨折的危险因素。活性维生素D通过1,25(OH)2D3受体调控肌肉细胞，诱导神经生长因子合成，以及在肌肉细胞膜水平上通过调节Ca2+通道、

7、蛋白激酶A及C信号转导的非基因途径来影响肌肉的钙代谢。因此，除了降低骨质疏松性髋骨骨折的危险，应用活性维生素类制剂可使由于肌肉无力而引起的“骨痛”或关节周围软组织疼痛的症状快速缓解，改善患者的生活质量。      2 维生素D和活性维生素D治疗骨质疏松症      理想的维生素D水平是骨骼健康和骨质疏松症防治的基本要求，维生素D被列为骨质疏松症防治的基础药物和重要营养素。目前尚无指标评价维生素D标准状态或骨骼要求的理想水平，但一般均以血25(O