资源描述：
《细胞周期蛋白依赖性激酶活化激酶及肿瘤》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。
1、细胞周期蛋白依赖性激酶活化激酶及肿瘤【摘要】目前研究认为,肿瘤是由带有受损DNA的细胞连续异常分裂造成的细胞周期疾病。由CDK7、cyclinH、MAT1组成的复合物CAK,在细胞周期中有重要作用并与多种癌性组织相关。CAK可以调节乳腺癌细胞内ER的转录活性,反向调节成神经瘤细胞G1期的生长/分化转换,在子宫内膜癌组织内高表达,其基因的遗传性变型还可能影响肺癌的危险性等等。这种相关性也预示CAK可能成为未来癌症治疗的新靶点。【关键词】CAK;CDK;肿瘤;癌症;细胞周期;磷酸化近几十年,肿瘤的发病率逐年上升,渐渐引起人们的重视。从分子水平上说,肿瘤
2、起源于细胞周期调控机制的破坏。细胞周期(G1,S,G2,M)是由连续的允许细胞生长和增殖的事件所组成的级联反应。细胞周期蛋白依赖性激酶活化激酶(cyclindependentkinase-activatingkinase,CAK)可以作用于这个级联反应中的许多重要调节因子,影响它们的活性;这些调节因子在控制细胞生长和导致癌细胞形成过程中有重要作用。因此,CAK与肿瘤发生有着密切的关系。1人类CAK的结构和功能人类CAK是人类基因普通转录因子IIH(Thehumangeneraltranscription8factor,TFIIH)的一部分。TFII
3、H是有关依赖RNA聚合酶II(RNAPII)转录调节的一个普通转录因子,参与II型转录和核苷酸切除修复。TFIIH由九个亚基构成,其中p34、p44、p52、p62和p89/XPB亚基形成核心TFIIH;在其余四个亚基中,CDK7、cyclinH、MAT1形成CAK复合物,与另外一个亚基XPD作用后结合到核心TFIIH上。CAK也可以游离形式存在。CAK可以磷酸化RNAPII大亚基的羧基末端结构域(CTD)等转录组分,在转录过程中十分重要[1]。CAK可以单独调节许多细胞周期调节子,如细胞周期前进的关键调节子细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-d
4、ependentkinases,CDKs)。细胞周期素(cyclins)与CDKs结合,激活CDKs的活性。CAK磷酸化CDKs的苏氨酸残基进一步激活CDK-cyclin复合物。活化的CDK-cyclin复合物驱动细胞周期前进。此外,CAK还可以磷酸化其他细胞周期调节子,比如:p53,CKIs等。2CAK与肿瘤癌症的本质是增生性的细胞周期疾病,可能源于细胞周期调节因子失调。细胞周期由多种物质共同调节,CAK与它们相互作用,可能在细胞周期控制、转录调控、DNA损伤修复等有关肿瘤形成的过程中有重要作用。2.1CAK与乳腺癌8乳腺癌细胞内,雌激素受体(E
5、R)alpha接受雌激素信号驱动乳腺癌细胞的转录。雌激素信号促进CAK的组装因子MAT1的核转位,MAT1与雌激素受体的激活功能2区相互作用。CAK复合物通过磷酸化ER,刺激ER的活性、诱导ER驱动的转录。同时,细胞内的MTA1(转移相关蛋白1)可以结合MAT1并与MAT1相互作用,并且可能通过向乳腺癌细胞内包含靶基因染色质的雌激素反应单元补充组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)抑制CAK诱导的转录活性。所以,乳腺癌细胞内ER的转活功能可能受CAK和MTA1之间的调节性的相互作用的影响[2]。2.2CAK与成神经瘤细胞周期分为G1、S、G2、M四个时期。
6、G1期停滞决定细胞进行生长或分化。在成神经细胞瘤CHP126细胞内,CAK是协调维甲酸(RA)诱导的G1期生长/分化(P/D)转换的核心细胞周期调节子。CAK通过与生长抑制子和分化增强子-肿瘤抑制蛋白(pRb)及细胞分化的关键驱动子-视黄醇类X受体(RXR_)相互作用并将其磷酸化调节P/D转换。MAT1决定CAK的活性。转换过程中,MAT1减少,CAK活性减少,CAK对pRb和RXR_的高度磷酸化转为低度磷酸化,产生生长抑制、轴突外生的作用效果;而MAT1过表达则抵制这些RA作用。所以MAT1调节的CAK活性反向调节成神经瘤细胞G1期的生长/分化转
7、换,即MAT1减少,CAK活性降低,成神经瘤细胞生长抑制,分化增加[3]。2.3CAK与子宫内膜癌cyclinH表达与子宫内膜肿瘤发生和临床病理变量之间有一定的联系。cyclins8H的免疫组织化学染色结果显示:癌性增生的子宫内膜组织中的cyclinsH的表达比增生期频繁,但比子宫内膜样腺癌中的少;cyclinH的表达与淋巴管空间侵袭和癌症的临床阶段有关但与子宫肌层侵袭、淋巴结转移、绝经期状态无关;cyclinH的表达可能涉及子宫内膜向恶性肿瘤的转化并且可能提示存在更多增生的和恶性的特点。cyclinH可能是决定子宫内膜增生及子宫内膜样腺癌增生活性
8、的生物标记之一[4]。CAK的另一成分CDK7也与子宫内膜癌相关。用免疫组织化学染色检验正常子宫内膜和子宫内膜癌组织内CD
