电压依赖性钙通道α2δ亚基及疾病及药物靶点关系

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1、电压依赖性钙通道α2δ亚基及疾病及药物靶点关系【摘要】目的介绍电压依赖性Ca2+通道(Cav)的亚单位之一α2δ的结构和功能以及与疾病的关系。方法对近期文献进行综述。结果电压依赖性Ca2+通道由5个亚单位组成。α2δ亚基由α2与δ亚基联接，共同对组成通道孔道的α1亚基进行辅助，以调解外钙内流。介绍了α2δ亚基的结构和在体内的分布，以及与疾病的关系(尤其是癫痫、偏头痛和神经源性疼痛)。gabapentin类药物是α2δ1和α2δ2亚基的小分子配体，通过α2δ亚基起治疗作用。结论α2δ亚基与疾病有关联，也是电压依赖性钙通道的分子靶点，值得进一步研究。【关键词】电压依赖性钙通道;α2δ亚

2、基;药物分子靶点Thefunctionalbiologyofα2δsubunitsofvoltage-gatedcalciumchannelsandthelinktodiseasesXUEQuan-fu,WANGZhen-gang.InstituteofBasicMedicalSciences,ChineseAcdemyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100005,China13【Abstract】ObjectiveToreviewthefunctionalbiologyofα2δsubunitsofvolt

3、age-gatedcalciumchannelsandthelinktodiseases.MethodsTheliteraturesupdate,weresummliged.ResultsThegenesencodingvotage-gatedcalciumchannelsandthestructureanddistribationofα2δsubunitcaeredescribed.Thelinkbetweenα2δanddiseases(epilepsy，migraineandneuropathicpain)areexited.Mechanismofgobapentionidd

4、rugs-smallmolecuteligandsoftheα2δ1andα2δ2subunitwasdiscussed.Conclusionα2δ1subunitsofvoltage-gatedcaleiumchannellinkstodiseasesandbelongstomoteculetargetofCa2+antagonist.【Keywords】Voltage-gatedcalciumchannels；α2δsubunits；Molculetangetofdrugs细胞游离钙(Ca2+)为胞内第二信使参与细胞各种生理功能(如运动、分泌、代谢、增殖、凋亡、神经元兴奋等)，

5、正常情况下，细胞膜形成屏障，尽管胞内外Ca2+浓度相差10万倍，但胞外Ca2+不能自由进入胞内，胞膜Ca2+通道开放是胞外Ca2+内流的主要途径，也是引起胞内Ca2+持续升高的关键。胞浆内Ca2+浓度［Ca2+］�13i升高能起生物放大效应，触发生理功能，但持续大量升高，会引起细胞各种障碍甚至致病，一般认为［Ca2+］I在细胞静息时为107~108mol/L,启动生理活动时为106mol/L,超过此浓度表明失稳态形成钙超载(overload),由生理转入病理状态，是引起细胞死亡的共同机制。有人指出胞浆钙超载使磷酸根沉淀(而磷酸根是细胞能量和代谢所必需的)也是细胞损伤的原因之一。钙通

6、道阻滞剂能选择性的阻滞胞外Ca2+经钙通道进入胞内，从而减少［Ca2+］�i；已广泛应用于临床防治疾病，如治疗高血压、心绞痛、心率失常等有效[1，2]。对脑缺血、卒中、心肌梗死、哮喘、输尿管痉挛、前列腺炎、胰腺炎、Algheime氏病[4]、雷诺现象、弥漫性食管痉挛等均有程度不等的疗效。随着对该通道研究的深入，原有的钙阻断剂会挖掘出新的用途，并为新一代钙阻断剂的开发和应用提供新思路[5]。生理和病理生理学系(薛全福);药理学系(王振纲)1电压依赖性钙通道的分型，结构与功能电压依赖性钙通道(voltageoperatedcalciumchannelsvocc)是钙通道之一，有3个特征

7、：电压依赖性激活(activation)，很高的离子选择性(selectivity)，开启后自发性失活(inactivation)，其开放时间约1μs，允许约313000个Ca2+通过。VOCC研究有两点突破性进展。其一是用膜片钳草离子通道技术，发现有不同亚型：①低电压就激活(激活电压<-50mV),开放时间短，为T型(transienttype),又称快通道(fastchannel);②高电压才激活(激活电压<-20mV),开放时间长，形成电流值大，为L型(Long