对边缘性脑炎的认识

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1、对边缘性脑炎的认识　　摘要：随着对边缘性脑炎的研究逐步加深，人们对边缘性脑炎的概念、分类、诊断、治疗和预后等方面有了更多的认识。边缘性脑炎可为副肿瘤性和非副肿瘤性，目前认为它是自身免疫性疾病；分类依据从以前的根据临床表现，进展到现在的根据抗体来进行分类；其病变部位常常超出边缘系统而波及到其他大脑区域，甚至脊髓；患者最显著的表现是精神症状，血清中比脑脊液中更容易发现抗体；预后取决于诊断和治疗是否及早，凡有抗体阳性的患者，无论其临床表现如何，均需定期检查，以免遗漏潜伏的肿瘤。　　关键词：边缘性脑炎；副肿瘤性；抗体；精神症状；预后　　边缘性脑炎（limbicencephalitis，LE）经典定义是

2、指可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构的急性或亚急性起病的以记忆缺失、精神及行为异常等为主要临床特点的中枢神经炎性疾病。随着对边缘性脑炎的研究逐步加深，人们对边缘性脑炎的概念、分类、诊断、治疗和预后等方面有了更多的认识。　　1对概念的认识　　边缘性脑炎由Corsellis于1968年首次描述，当时他认为其为肿瘤相关性疾病，因此又把它称作"副肿瘤性边缘性脑炎"（PLE）。自20世纪90年代起，抗神经元抗体，包括抗Hu抗体（1型抗神经元细胞核抗体）、抗CV2/CRMP5（抗塌陷反应调节蛋白5抗体）和抗Ta/Ma2（抗副肿瘤蛋白PNMA2）抗体逐步被发现，以及2001年有人在一些患者体内发

3、现VGKC（抗电压门控性钾离子通道）抗体，并且患者大多数并不伴有肿瘤，其临床过程呈现可逆性，才使得传统的"副肿瘤性边缘性脑炎"概念被颠覆，"PLE"开始被人们看做是一种自身免疫性疾病[1]。Dalmau等[2]于2007年提出自身免疫性NMDAR（抗N-甲基-D-天冬氨酸受体）脑炎概念，随后相继有其他细胞膜抗原抗体被人发现，例如AMPAR（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体）、GABABR（γ-氨基丁酸B型受体）、LGI1（富亮氨酸胶质瘤失活基因1）、Caspr2（接触蛋白相关样蛋白-2）等等。最近被人们逐渐认识到的抗神经元表面抗原抗体相关性边缘性脑炎，也被称作"新型边缘性脑炎"，

4、学者发现有少数患者与畸胎瘤、霍奇金淋巴瘤有关，对于免疫治疗有较好的反应。国内由首都医科大学附属北京友谊医院神经内科首先报道首例抗NMDAR脑炎病例，由此，新型边缘性脑炎开始逐步被国内神经科医师所关注。　　2对发病机制和分类的认识　　目前本病已被普遍认为是自身免疫性疾病，肿瘤抗原可类似于中枢神经系统抗原（神经肿瘤抗原），由神经系统以外的神经肿瘤抗原触发机体免疫保护性应答，由此产生的抗体以及细胞毒T细胞透过血?脑屏障，与表达相同神经肿瘤抗原的神经元发生反应，从而对中枢神经系统产生负面作用，从而引起神经精神症状[3]。有学者认为，免疫应答导致神经组织受损，致其表面抗原暴露于免疫系统，继而产生各种抗体

5、。抗体是神经损伤所致的结果而非引起神经损伤的直接原因[4]。目前对不伴肿瘤的边缘性脑炎还不清楚其免疫激活的具体机制。　　分类方面目前可根据是否伴发肿瘤分类，也可根据关联性抗体分类。根据是否伴发肿瘤，边缘性脑炎可分为副肿瘤性及非副肿瘤性2类。根据关联性抗体，边缘性脑炎可分为经典抗神经肿瘤抗原抗体相关性缘性脑炎（目标抗原位于细胞内）、抗细胞表面抗原抗体相关性边缘性脑炎以及其他抗体相关性边缘性脑炎这三大类[5]。　　3对临床表现的认识　　3.1抗Hu抗体相关性LE以吸烟、年龄>40岁人群、伴小细胞型肺癌最为常见，最主要临床表现是意识模糊、记忆障碍、癫痫、精神异常、明显情绪改变、焦虑，往往伴随着非特异

6、人格改变。发病部位除了边缘系统外还可累及脑皮质、小脑、脑干、脊髓、周围神经等，表现出相应部位的临床症状。伴与不伴发肿瘤者临床表现并无明显差异[6]。　　3.2抗Ma2抗体相关性LE多见于年龄<40岁的男性、伴睾丸生殖细胞瘤或非小细胞肺癌，患者最特异性表现是出现幻觉、记忆缺失和癫痫发作，除此还有上位脑干以及间脑功能障碍表现[7]。脑干功能障碍的患者伴有眼球运动异常，大多数存在垂直性凝视麻痹。　　3.3抗CV2/CRMP5抗体相关性LE极少见，中年人群中发病，男女发病率基本相等，与之相关的肿瘤多为小细胞肺癌、胸腺瘤、睾丸癌等。患者可出现小脑共济失调、周围神经病、性格改变、舞蹈病、葡萄膜炎、强迫行为

7、以及认知障碍等表现。　　3.4抗VGKC抗体相关性LE患者可不伴发肿瘤，或伴发胸腺瘤，主要临床表现为记忆障碍、神经精神障碍、神经性肌强直、神经痛、失眠、体重下降等[8]。　　3.5抗NMDAR抗体相关性LE多见于青少年，以及妊娠期妇女，年龄>55岁的女性患者中55%伴有有卵巢畸胎瘤，少数伴其他肿瘤。典型表现为记忆障碍、癫痫发作以及严重的精神症状，如行为异常、人格改变等。累及边缘系统以外的区域多见于