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1、医学与生命科学学院药学1101范欣学号：20112721029蛋白酪氨酸激酶靶向药物研究进展 蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinas,PTKs)是多功能域酶,包括催化区和其他分散区域,如模外配基结合区、跨模区以及在蛋白蛋白相互作用中起作用的适应区或者信号区。这些区域的抑制都有可能降低蛋白激酶对底物的磷酸化作用。十四烷酰化的抑制可以影响酶在细胞膜上的定位,结果导致与膜结合的底物的磷酸化作用消失,SH2和SH3等变构区的抑制剂将直接影响蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和靶点的作用或者干扰底物与酶的相互作用,从而引起磷酸化作用的降低。当然,直接抑制
2、酶催化或者活性位点也可以抑制酶的活性。近年来,蛋白酪氨酸激酶广泛地被作为抗肿瘤药物的靶点,小分子抑制剂研究已成为抗肿瘤研究领域的热点课题之一,每年都有大量的研究报道,一些开发中的药物已进入不同阶段的临床研究,有的药物已被批准上市,例如治疗慢性髓性白血病的蛋白酪氨酸激酶抑制剂(Gleevec)等。本文将就近年来文献报道的蛋白酪氨酸激酶(PTKs)小分子抑制剂按其结构类别加以综述。一、蛋白酪氨酸激酶(PTK)种类及与肿瘤的关系(一)蛋白酪氨酸激酶的分类1980年,Hunter等首次发现并鉴定一种RNA肿瘤病毒(RSV)感染的细胞转化基因产物是酪氨酸激酶。蛋白酪
3、氨酸激酶是一种能选择性地使不同底物的酪氨酸残基磷酸化的一种酶,分为受体酪氨酸激酶(receptortyrosinek-inase,RTK),非受体酪氨酸激酶以及IR和Janus激酶等。其中RTK家族是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)活性的细胞表面受体。这些受体参与多种细胞活动的调控,最重要的是参与调控细胞的生长与分化。所有的RTK都属于Ñ型膜蛋白,其分子具有相似的拓扑结构:一个大的糖基化的胞外配体结合区,一个疏水的单次跨膜区,以及一个胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。它们的主要差异在于胞外配体结合区,而
4、胞内的酪氨酸激酶结构域具有较高的同源性。根据胞外配体结合区亚单位结构的不同,可以将PTK分成四个不同的亚类。[1]第一亚类RTK包括表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)、HER2/Neu、HER3/c-erbB3等;第二亚类的RTK包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子21(IGF-1)受体等;第三亚类包括PDGF受体A亚型(PDGFRA)、血小板衍生生长因子受体B型(PDGFRB)、集落刺激因子-1受体(CSF-lR)、c-Kit等;第四亚类的RTK包括有FGFR1、FGFR2、FG-FR3、FGFR4等,其
5、中第三、第四亚类在胞外分别有5个和3个免疫球蛋白样的结构域,而在胞内酪氨酸激酶区则有含有一段亲水插入序列。(二)蛋白酪氨酸激酶与肿瘤的关系蛋白质酪氢酸激酶(PTK)是一组酶系,它们催化三磷酸腺苷(ATP)的C磷酸基转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上,使酚羟基磷酸化。PTK是在正常和异常增殖过程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的成员,在正常细胞分裂和异常细胞增殖中起关键作用。在一般的正常细胞中(神经细胞除外),蛋白质的酪氨酸磷酸化是极少发生的,蛋白质2000个磷酸化氨基酸中仅有一个是磷酸化的酪氨酸。[2]虽然磷酸化的酪氨酸仅占体内磷酸化氨基酸的0.5j,
6、但是一系列证据表明,酪氨酸磷酸化在许多细胞调节过程中起着重要作用。这些作用体现在T细胞和B细胞的活化,对外来刺激的反应,有丝分裂,细胞分化和形成,血管增生,神经递质的传导,细胞周期的生长控制,转化调节,葡萄糖的摄取,肿瘤的产生以及细胞凋亡等过程。配体如EGF、VEGF、FGF和IGF等与受体结合触发受体的同源或异源二聚复合物的形成,从而激活下游的信号分子。[3.4]酪氨酸激酶受体激活的主要信号途径是rasyMAPK和PTK/AKT信号途径。配体与受体结合,激活受体使其酪氨酸激酶发生自身磷酸化,磷酸化的受体才能与下游的接头蛋白如Grb2的SH2结构域结合,G
7、rb2的SH3结构域与下游的G蛋白交换因子(如SOS)结合,SOS与ras结合,将ras从细胞浆中召集至细胞膜,从而使ras激活。ras激活Ra,f依次激活MEKK,MEK和MAPK等。[5]另外,磷酸化的受体能与PLCC结合,依次激活PI3K和AKT等信号途径;[6]受体酪氨酸激酶还可以通过ras偶联激活PI3K/AKT信号途径。MAPK激活的动力学对于细胞增殖和分化是很关键的。[7.8]PTK/AKT信号途径的激活促进细胞的生存、抵抗细胞凋亡。[9]酪氨酸激酶受体激活的主要信号转导途径。二、酪氨酸激酶的小分子抑制剂肿瘤靶向治疗(Targettherap
8、y)随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认
