抗癌靶向药物研究

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1、抗癌靶向药物研究摘要：抗癌靶向药物制剂能使药物选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布，并于靶区持续缓慢地释放药物，有效降低其对正常组织的毒副作用，从而提高化疗疗效。通过大量文献，从靶向治疗设计模式、靶向制剂的分类、抗癌靶向药物载体及影响药物靶向性的因素等方面进行探讨。发现尽管靶向制剂广泛应用于临床尚需时日，但它们对于克服肿瘤治疗中的毒副作用，从而提高疗效具有不可忽视的作用。关键词：药物靶向；靶向给药系统；癌症治疗；靶向药物载体前言化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善，已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。但化疗的疗效

2、却一直处于较低的水平，其原因在于化疗药物用量大，大多缺乏药理活性的专一性，对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用，患者在用药期间发生变态反应和产生多重耐药性(MDR)，被迫停药，贻误治疗时机。为了提高抗癌药物的疗效，克服以上不足，药物靶向治疗在提高化疗药物疗效，降低毒副作用方面具有广阔前景[1]。大约一个世纪前PaulEhrlich提出靶向治疗的概念，即在特定的导向机制作用下，将药物输送到特定靶器官从而充分发挥治疗作用。这类药物载体系统被称为“神奇子弹”(magicbullet)[2]，它是由药物、导向和载体3部分构成。应用这种靶向制剂的主要优点

3、有：减少用药剂量，降低对机体的毒副作用；持续产生药效，长时间保持靶目标的有效药物浓度。我们着重探讨了靶向治疗设计模式、靶向制剂的分类、抗癌靶向药物载体、及影响药物靶向性的因素等。一、靶向治疗设计模式靶向制剂系指一类能使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、毒副作用小的靶向给药系统，为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型。靶向药物的原理是，通过药物的主要成分选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布。理论上说，靶向药物系统通过以下一个或两个过程来提高化疗效果：1)尽可能使传递的药物分子部分特有地与癌细胞发生反应，

4、而对正常的细胞仅有较小或没有毒副作用；2)使药物优先分布于癌细胞。在靶向药物的临床及实验研究中，主要研究的几种靶向设计模式有[3]：1)靶向给药。将药物直接用于靶区，以提高靶组织的药物浓度。在脑部肿瘤的靶向治疗中，可以将药物直接注射人脑室，但是由于需要进行外科手术，使患者易受感染。这是最简单的靶向治疗方法，但是存在着技术困难使其应用受到很大限制。2)在泄漏的脉管，药物被动聚集。研究发现，在某些特定的环境中，血管壁会发生泄漏。在泄漏区，增加的血管渗透能力能使大小合适的微粒从脉管中渗出，并聚集在缝隙空间中。如果微球负载药物，则药物微球将被带至泄漏区，

5、微球的载体经生物降解而释放药物。3)基于在靶区的反常pH值或温度的物理靶向，如在肿瘤或发炎组织。在发炎区域伴随有酸中毒和过高热，这使得利用某些在较低pH值或较高温度刺激响应的药物载体分解，释放药物成为可能。目前pH依赖型释药系统主要通过用pH敏感材料进行包衣的方法来实现，不同的pH敏感材料，其溶解度、衣膜厚度不同。Khan[4]等把一定比例德国Rohm公司生产的产品EudragitS和EudragitL制成共聚物，作为包衣材料，通过一定厚度衣膜的控制，达到了结肠靶向的目的。Weinstein[5]等证实，将抗癌药物甲氨碟呤热敏脂质体通过静脉注射注

6、入移植肿瘤的大鼠静脉内，其药物在肿瘤的聚集速度是正常组织的几倍，特别在肿瘤区域外部加热，其药物浓度将更高。4)在体外磁场作用下的磁性靶向给药。它是由药物、磁铁粒子及骨架材料组成。该药物可在外磁场引导下通过静脉，动脉导管，经口服给药或直接注射等途径选择性地到达并定位于肿瘤靶区。Widder[6]等人较早提出磁控靶向药物传递系统的概念，并率先开展了载药磁微球的制备和基础研究。结果表明，在足够强的体外磁场引导下，磁微球通过血管时可避免网状内皮系统的快速清除，选择性地到达并定位于肿瘤靶区，使药物在肿瘤组织的细胞或亚细胞水平上发挥药效，而对正常组织无太大影

7、响。具有高效、低毒、高滞留性的特点。5)利用对侵染部位抗原有高度特异性亲和能力的单克隆抗体(单抗)。由于单抗对相应的抗原具有高度特异性结合，可以针对特定的分子靶点，制备与之特异性结合的单抗。抗肿瘤单抗药物一般包括两类，一是抗肿瘤的单抗，二是抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物，包括放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。新药Herceptin(何塞亭)是一种人化的单克隆抗体类药物，对于人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性的转移性乳腺癌有较好的疗效。一、靶向药物的分类靶向治疗是将治疗药物和一定的药物载体系统相结合，在特定的导向机制的作用下，将药物运

8、输到特定的靶器官，发挥疗效。根据载体透过靶部位组织方式分类，可将靶向药物分为以下4种：1)生物物理靶向给药制剂，是依据机体不同的组织部位