药学专业毕业论文 外文翻译

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1、本科毕业论文(设计)外文翻译学院专业药学姓名学号指导老师职称合作老师职称外文题目（原文）CompetitiveInhibitionofHumanPoly(A)-SpecificRibonuclease(PARN)bySyntheticFluoro-PyranosylNucleosides译文：通过合成氟代嘧啶核苷竞争性抑制人多聚(A)特异性核糖核酸酶(PARN)CompetitiveInhibitionofHumanPoly(A)-SpecificRibonuclease(PARN)bySyntheticF

2、luoro-PyranosylNucleosides摘要：聚（A）特异性核糖核酸酶（PARN)是一种获得性相互影响的脱腺苷，这个脱腺苷酶是居间的，和其它外切核酸酶类连接在一起，参与真核信使RNA的翻译表达，因而它能积极参与有规律的基因的表达。到目前为止，氨基糖苷类和自然核苷酸是唯一报道的人类PARN活动的调节器。在现在的研究中，我们发现合成的核苷类似物连接一个氟代嘧啶核苷的糖基和苯甲酰修饰的胞嘧啶或腺嘌呤作为基本官能团能有效地抑制人类PARN。如以前所报道，当对多种肿瘤细胞系进行测试时，这种核苷类似物表现出

3、很大的抑制作用。动力学分析表明，对PARN的抑制是有竞争性的，并不能通过改变外切核糖核酸酶类镁（Ⅱ）的浓度来释放。此外，用乙酰和/或糖基三苯甲基来替代糖基上2′，4′或6′的OH是抑制效果的关键。要了解核苷如何准确的进入PARN活性部位，通过分子动力学模拟之后我们对分子进行对接。在硅片分析表明，这些化合物能有效地进入PARN活性中心。我们的研究结果支持这一想法即通过起催化作用的氨基酸残基的相互作用使糖基介导的稳定的核苷到达活跃的部位。两者合计，在体外和硅片的数据表明，我们人类PARN分子之间的目标是通过降低

4、信使RNM的周转率而使这些化合物可发挥治疗作用，从而解释其在分子水平上的已知的体内抑制作用。脱腺苷化是镁（Ⅱ）依赖的外切核糖核酸酶类，它可以不断裂解多聚（A）的末端，并释放5′平滑肌磷酸酶[1]。在所有的脱腺苷，聚（A）特异性核糖核酸酶（PARN）是独一无二的，因为它可以在脱腺苷化期间与5′帽结构和多聚（A）的末端相互作用[2-5]。这种酶同时位于真核细胞的细胞核和细胞质中[6]。生化研究表明，尽管没有在一个酶截断形式的晶体结构中发现这种离子，镁（Ⅱ）离子对催化作用是必要的[7-8]。PARN活动是通过辅助

5、蛋白因子及与5′帽结构的相互作用来进行体外调控的研究[3，9-16]。PARN是真核生物mRNA翻转时重要的介质，并在部分基因的表达方面起调节作用。尤其是当细胞增殖异常，需要向上调节翻译水平和回收mRNA，PARN可能是一个潜在的目标分子化合物用来抑制这些过程的速度。这里有一些报道关于PARN抑制因素可以调节酶的活性。据了解人类PARN可以被氨基糖苷类抑制，其中该化合物可以使活性部位变异和/或取代的重要的二价离子的功能，如二价镁（Ⅱ）离子。氨基糖苷类抗生素被广泛的应用于临床实践中而且这些抗生素治疗期间展出的

6、毒性的副作用可以被这些抑制剂所解释[17]。此外，它还已经证明，天然的嘌呤核苷酸也可以抑制PARN的活性[18-19]。更具体地说，我们先前已经表明RTP的核苷酸来抑制酶是非竞争性的，而RDP和RMP的行为是竞争性的[19]。核苷类似物已被广泛用于防治癌症和病毒感染[20]。一个设计新颖的共同战略核苷类似物是糖基修饰。例如，阿糖胞苷和吉西他滨是糖修饰胞嘧啶类似物。阿糖胞苷抑制DNA聚合，并已用于急性髓细胞白血病的临床治疗[21]，而吉西他滨（dFdC）轴承氟改性糖最初设计是作为一种抗病毒药剂已被证明能够抑制

7、DNA的合成，核糖核酸还原酶，并将其纳入核糖核酸[22-23]。此外，一些核苷类似物是RNA病毒引起的疾病的一线治疗药物[24-25]。所有这些化合物是主要的内源性代谢核苷酸和核苷，和活性代谢物的目标之一或更多的酶，如DNA和RNA聚合酶。核糖核酸酶活动也可以是潜在的分子靶标用于核苷类似物抑制。这就是艾滋病毒RNA依赖的DNA聚合酶的核糖核酸酶H域的案件[26-28]。近年来，携带一个六元碳水化物部分的核苷类似物如ketonucleosides，已被评估他们的抗癌和抗病毒的潜力[29-32]。此外，糖环上添

8、加一个氟原子和在这基础上再添加一个苯甲酰基以提高类似物的生物活性（档号[31]和参考文献）。然而，到目前为止这些化合物没有分子靶点或他们的合成中间体已经被确定。上述工作，促使我们学习作为一个潜在的人类PARN分子目标等核苷类似物抑制。我们侧重于这种酶的活性被天然的核苷酸减弱，其结构是已知的重大影响，它展示了主要脱腺苷化在动物体内。我们证明PARN可以有效地抑制由几个核苷类似物轴承六员氟改性糖基带或不带底座上苯甲酰