论耐药肺结核防治

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1、论耐药肺结核防治广泛耐药性肺结核主要影响从事经济活动的年轻人，具有较高的死亡率，其出现引发了全球的健康危机。在一些国家，如南非， 耐药性肺结核占肺结核病例的3%，却消耗了全国肺结核总预算的1/3以上，该不可持续状况给国家肺结核规划的稳定性带来威胁。然而，谈耐多药结核病色变，特别是完全耐药肺结核和极度耐药肺结核，这两种肺结核耐所有或几乎所有的传统一线和二线抗结核药物。在本综述中，作者讨论了肺结核的流行病学，发病机制，诊断，治疗，对医务工作者的影响，广泛耐药肺结核和其他耐药结核菌在道德和医学法学方面的问题。最后，

2、讨论了功能无法治愈的肺结核的新问题，以及这些问题给公共卫生和临床实践带来问题和挑战。高度耐药结核菌的出现和增长使治疗肺结核的新药物和肺结核快速诊断迅速发展，更加紧迫的是应增加资金，加强对全球肺结核的控制，研究和宣传。综述要点：⑴广泛性耐药和更多的耐药性肺结核对全球健康构成严重威胁，导致高死亡率，特别是治疗十分昂贵。⑵分子流行病学研究数据显示，广泛耐药性肺结核是逐步获得和出现的，随后是传播和疫情扩大。⑶模拟研究表明，耐药肺结核的早期诊断和有效治疗可以大大减少疾病负担。⑷一些新的见解（例如，人体内药代动力学变化，

3、外排泵，肺内药物梯度，适应性突变差异影响适应性和疾病超级传播的概念）挑战目前对耐药性肺结核发病机制的理解。⑸一些新技术（如GeneXpert MTB / RIF检测）能够快速诊断耐药性肺结核。⑹因为缺乏有效的药物，广泛耐药性肺结核患者的治疗效果（尤其是在流行环境中）较差。⑺缺乏有效的药物和资源稀缺意味着无法治愈的肺结核患者进入社会，成为肺结核传播的高危因素。⑻最近，几个新的有效抗结核药物（如delamanid，bedaquiline和利奈唑胺）已供临床使用，但耐药肺结核联合用药方案急需在中等载量和高载量条件下

4、的前瞻性临床研究中验证。一、概述虽然全球一些地区肺结核的发病率正在下降（如美洲，欧洲，西太平洋地区和东南亚），其他地区（如非洲）肺结核则是失控的，造成每年约150万人死亡。过去十年中，全球许多地区耐多药肺结核的发病率（至少对异烟肼和利福平耐药）迅速增长。最近，这种担忧已经被广泛耐药肺结核的威胁所超越（耐异烟肼，利福平，氟喹诺酮类，一种二线注射类药物；图1）。在该新的威胁中，适当的诊断，预防和治疗非常关键，有以下几个原因。耐多药结核病及其进展形式较药物敏感性肺结核预后差；耐药性肺结核经常影响从事经济活动的年轻人

5、，虽然耐多药和广泛耐药肺结核占资源贫乏地区肺结核总负担的极小部分，但这些结核菌消耗了结核病规划的不相称比例资源。例如，在南非，耐多药和广泛耐药肺结核占肺结核总感染例数不到3%，但消耗国家肺结核规划总预算的35%，该花费相当大的比例用于广泛耐药性肺结核。在本综述中，作者讨论广泛耐药性肺结核和超广泛耐药性肺结核的几个重要方面。图1.广泛耐药性肺结核的全球分布（根据基因型和国家）二、定义和术语1.耐药性肺结核包括耐多药，广泛耐药，极度耐药和完全耐药性肺结核。⑴.耐多药结核病：至少对异烟肼和利福平的两个最有效的第一线

6、抗结核药物耐药；治疗更昂贵且有毒副作用，在有效治疗方案中的治愈率（40%-80%）较药物敏感菌株差（> 90%治愈率）。⑵.广泛耐药结核病：耐多药结核病加上耐任何氟喹诺酮类药物和任何二线注射药物（即，卡那霉素，丁胺卡那霉素，或卷曲霉素）；广泛耐药结核病的治愈率和存活率较耐多药结核病差。⑶.超广泛耐药结核病：初步研究数据表明，治愈率和存活率可能较耐所有二线注射药物的结核病差，WHO推荐的所有第4组药物，乙胺丁醇和吡嗪酰胺，除了广泛耐药结核病，都需要前瞻性研究来确认；两个概念（极端耐药结核病和完全耐药结核病），未

7、获得WHO认可，已经被提出用来描述最严重耐药形式的结核病。⑷.极端耐药结核病：已报道两例耐药菌株结核病患者对所有已知的一线和二线药物耐药，包括所有第3组药物（氟喹诺酮类），以及第5组疗效不确定的药物（利福布汀，氯法齐明，氨苯砜，克拉霉素，和氨硫脲；利奈唑胺在检测那时尚无）；两名患者经过长期疾病后死亡。⑸.完全耐药性结核病：伊朗报道称，15株结核菌对所有检测的一线或二线药物耐药，而在印度，有4例病例对所有检测的一线和第二线药物耐药（环丝氨酸未检测），在南非，耐药由高可信度的基因型突变定义（对氨基苯甲酸除外）；所

8、有研究中，治疗结果较差，死亡率高。极端耐药肺结核第一次在两位意大利女性中报道，两例女性患者在送往医院422天和625天后死亡，分别接受了94个月和60个月的治疗。完全耐药性肺结核已在伊朗，印度和南非有过报道。超广泛耐药性肺结核目前尚未被WHO所定义，且每种形式的严重程度尚不清楚。耐多药和广泛耐药性肺结核是由国际共识所定义。事实上，在欧洲耐多药和广泛耐药性肺结核的队列研究中，可接受的广泛耐药性肺结核的