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1、Ⅰ型糖尿病发病机制探究进展1背景随着社会经济的发展,人民生活水平的提高和生活方式的改变,儿童糖尿病发病率和成人一样有逐年升高的趋势,其中,以I型糖尿病为主。全球发病率差异较大,欧美地区较高东南亚地区较低,亚州发病率最低。根据世界卫生组织全球儿童糖尿病研究组[1]在中国22个地区及城市对儿童糖尿病发病率的调查显示:1989～1994年15岁以下儿童糖尿病发病率为0.56P10万,可能是世界上发病率最低的国家。儿童糖尿病的发病年龄一般以10～14岁发病的较多[2]。为引起临床工作者重视,本文就I型糖尿病的发病机制进行综述。2Ⅰ型糖尿病的发病机制Ⅰ型糖尿病(type1dia
2、betes,T1DM)是一种自身免疫性疾病,是由于自身免疫系统错误攻击胰岛β细胞,使之渐进性损害,导致体内胰岛素缺乏引起的,通常在青年人中发病。遗传易感性被认为是T1DM发病的先决条件。然而,同卵双胞胎患T1DM的一致率只有大约40%左右,表明环境因素如病毒、饮食、毒素和压力等与T1DM的发病也有很大联系。2.1自身免疫10Ⅰ型糖尿病是一种T细胞介导的自身免疫性疾病,约有67%～88%新诊断的IDDM患儿胰腺,可经组织学检查证实[3]有胰岛炎存在,T、B淋巴细胞浸润现象显著。β细胞自身抗原的抗体可能是疾病的预测性标志。目前,已鉴定出许多胰岛细胞自身抗原,包括谷氨酸脱羧
3、酶(glutamicaciddecarboxylase,GAD)、胰岛细胞自身抗原、胰岛素、胰岛素受体、酪氨酸磷酸酶样抗体(IA-2)、逆转录病毒抗原[4],以及性别决定区Y染色体相关蛋白SOX13[5]等。新发现的Ⅰ型糖尿病患儿中约70%~80%胰岛细胞自身抗体(ICA)阳性,32%～37%胰岛素自身抗体(IAA)阳性。胰岛素是与β细胞损害相关自身免疫性反应的重要靶位点,CD8T细胞自身反应性与人类I型糖尿病β细胞损害有关联[6]。聚肌苷酸2聚胞苷酸(PolyI:C)作为一种免疫调节剂,能够改变效应T细胞的活性,调节一些细胞因子的产生[7]。对生物喂养的糖尿病倾向的
4、大鼠(BB)研究表明,低浓度PolyI:C能够减轻胰岛炎程度,减少糖尿病的发生[8]。应用PolyIL-4、IL-10具有下调自身免疫反应性,阻止IDDM发生,在新诊IDDM患儿外周血液中它的含量显著降低。IL-1、TNF-α、IFN杀伤β细胞的作用是通过NO完成的。McDaniet等[9]研究表明:IL21可特异性的诱导纯化β细胞表达INOS,使β细胞产生高浓度的NO而死亡。10过继调节CD4细胞部分通过损害胰岛特异Th1细胞的生存来控制糖尿病,因而抑制胰岛中自身侵蚀性T细胞的分布和反应[10]。从自身免疫反应的实验模型来看,有越来越多的证据表明NKT细胞能使机体免
5、于疾病,当NKT细胞群在非肥胖型糖尿病老鼠(NOD)中缺乏时,激活NKT细胞活性可以抑制这种鼠的自身免疫疾病的发展,靠CD1限制性T细胞行使这种功能的机制虽然研究得还不完善,但是对NOD鼠的研究有助于揭示NKT细胞调节的特殊效果[11]。基因座位Idd6赋予NOD鼠I型糖尿病自然发生的易感性,对同系鼠NODC3H6的疾病抗性显示Idd6在外周免疫系统影响T细胞活性,用整体脾细胞和纯化T细胞的转移实验表明这个基因座位特异控制了调节CD�+4、CD�+�25�T细胞介导的疾病保护效果,研究表明,Idd6座位控制了胰岛中浸润淋巴细胞和抗原提呈细胞的平衡[12]。凋亡是I型糖
6、尿病(T1DM)患者胰岛β细胞损害的关键机制,研究人员推测抗凋亡基因如CrmA可能有助于T1DM胰岛移植患者生存率提高[13]。通过NOD鼠动物模型和糖尿病患者研究均证实,Fas在胰岛细胞的表达与糖尿病发病病程相关联,胰岛细胞表面的Fas与T效应细胞表面的FasL结合后可引起Fas介导的靶细胞凋亡,在1型糖尿病的自然病程中起关键作用[14,15]。10胰岛损伤中自由基的作用:早期糖尿病患者体内,全膜抗氧化状态(TAS)明显降低,提示在糖尿病早期患者除了免疫、代谢方面的变化外,人体抗氧化防御系统功能也全面下降[16,17],Willum等则观察到,在IDDM早期,患者胰
7、岛附近ROOH、丙二醛(MDA)等浓度明显升高,由于O�-2存在时间较短,且技术水平受限等原因,还没有直接测得,但MDA和ROOH都是其引发的膜酯质过氧化反应的产物,故推测O�-2也有产生。于是他们使用了一种新型抗氧化剂Lazariod,减少氧自由基的产生,结果在很大程度上缓解了细胞因子导致的β细胞的损伤[18,19]。所以,可以认为在IDDM发病过程中,氧自由基也起了一定作用。另外,维生素D与1型糖尿病的发病也有一定的联系。动物实验证实,维生素D缺乏的动物,糖尿病的发病率高,补充维生素D及其类似物,可以延缓和减少糖尿病的发生。NOD鼠是T1DM常用
