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1、老年2型糖尿病性骨质疏松发病机制探究进展【摘要】2型糖尿病性骨质疏松是由于胰岛素绝对或相对不足以及内分泌功能紊乱引起激素失衡、钙磷代谢紊乱而导致的骨密度下降及骨微结构改变。主要发病机制为持续控制不力的高血糖、胰岛素水平的下降、相关激素如雌激素、孕激素、睾酮等的紊乱以及细胞因子的异常。【关键词】2型糖尿病;骨质疏松;发病机制骨质疏松是一种以低骨量和骨组织微结构破坏为特征,导致骨质脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。糖尿病性骨质疏松症(DiabeticOsteoporosis,DO)的发病率在糖尿病(DiabetesM
2、ellitus,DM)患者中占有相当的比重,本文对2型DO的发病机制及相关因素的研究进展作一综述,以促使人们更好的关注。1流行病学概括13糖尿病合并骨质疏松是糖尿病常见并发症之一,致残率很高,1型糖尿病和2型糖尿病的起病原因不同,影响骨代谢的因素也有所差异。目前1型糖尿病对骨密度的影响已经得到充分的证明,而2型糖尿病对骨质疏松发病的影响尚存在争议。随着研究的深入,有研究表明2型糖尿病患者骨质疏松发生率明显增高。另有研究显示2型糖尿病男、女患者骨质疏松发病率分别为38%和65.3%,女性糖尿病患者的骨质疏松患病率
3、明显高于男性糖尿病患者,其原因为女性的性激素水平较男性下降更多[1]。又因2型糖尿病多发于中老年,而此期正是骨质疏松症的高发期,所以老年2型糖尿病性骨质疏松的发病机制引起了广泛的关注,现将目前的研究进展作一综述。2发病机制3高血糖3.1渗透性利尿血糖控制不佳的患者,大量葡萄糖从尿中排出,渗透性利尿作用使钙、磷排除增加,血液中钙浓度降低,刺激PTH分泌增加,激活破骨细胞,促进骨钙磷动员,骨吸收增强,骨量减少,同时持续高血糖可抑制成骨细胞增殖,改变成骨细胞对PTH和1.25(OH)2D3的反应性。3.2糖基化终末产
4、物糖基化终末产物(AGEs)是导致糖尿病并发症的主要因素。导致骨质量下降的原因之一可能是中晚期糖基化终末产物的蓄积。AGEs是体内糖的醛基或酮基与蛋白质等自由氨基在非酶促反应中生成的稳定的共价化合物,持续高血糖状态使各种组织蛋白上都极易发生非酶糖化反应,形成AGEs,由于其半衰期很长,所以一旦形成就不易消除。骨基质中的I13型胶原的功能正常是骨重建的先决条件,它的异常会严重影响骨质量。骨胶原上AGEs的不断蓄积增加了骨的脆性。非酶糖化产物AGEs修饰的骨基质对成骨细胞分化的抑制则导致成骨作用明显降低,同时相对增
5、加骨吸收。值得注意的是,AGEs亦被认为是一种衰老分子,参与衰老过程[2]。由于糖尿病和衰老均可以导致骨质疏松,而AGEs又同时参与这两种疾病的病理过程,据此推测AGEs有可能是老年性和糖尿病骨质疏松的共同致病因素。有研究表明AGEs可以抑制小鼠成骨样细胞的活性,表现为碱性磷酸酶活性下降,并且骨钙素的分泌也受到抑制,提示AGEs可能抑制骨生成[3,4]也有研究则认为AGEs是通过加速骨吸收而参与骨质疏松的发病。AGEs可以通过促进单核/巨噬细胞产生白细胞介素(IL)1、肿瘤坏死因子β、IL6等细胞因子,提高破骨
6、细胞活性,加速骨吸收[57]。但迄今为止,AGEs是否作用于破骨细胞加速骨吸收的过程尚无明确的实验证据。3.3影响破骨细胞的分化又有研究显示,高浓度葡萄糖可促进破骨细胞分化,其促进作用始于诱导分化的早期。而且,骨髓微环境中高浓度葡萄糖可引起破骨细胞分化增多,可能是糖尿病骨质疏松的发病机制之一[8]。3.4高血糖对护骨素及护骨素配体及相关因子的影响高糖环境可能导致成骨细胞中的护骨素(OPG)及TNFβ的表达减少,13护骨素配体(OPGL)、巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL
7、)等细胞因子的表达增多,使破骨细胞的数目和活性增加,骨吸收增强和骨量丢失,这可能是糖尿病骨质疏松症的一个重要的发病机制[9]。4胰岛素水平胰岛素是合成代谢激素,成骨细胞(OB)表面存在胰岛素受体,胰岛素可直接刺激成骨细胞使其活性改变,骨吸收及骨形成的平衡破坏。细胞培养亦证实,胰岛素可促进PTH、1.25(OH)2D3、IGF1对OB的作用,使其活性增加,分化成熟和胶原合成增加。有研究发现对糖尿病动物持续输注胰岛素,可以迅速增加成骨细胞数目。又有研究显示,2型糖尿病早期存在高胰岛素血症,胰岛素能促进成骨细胞活性,
8、因此出现骨密度增加。但随着病情的发展,患者的胰岛功能逐渐衰退,胰岛素水平下降,骨吸收大于骨形成,最终导致骨密度下降[10]。5相关细胞因子(TNF,NO,IL6,IGF)5.1胰岛素样生长因子(IGF)13胰岛素样生长因子(IGF)是一类多功能细胞的增殖调控因子。过去认为肝脏是合成IGF的惟一器官。近年的研究证实,许多组织和细胞在不同发育阶段都能分泌IGFI和IGFII,其不仅作为内分
