沙芬酰胺 沙芬酰胺的合成

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1、沙芬酰胺沙芬酰胺的合成16中国医药工业杂志ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２０１２，４３（３）沙芬酰胺的合成邢瑞娟１，律涛１，刘磊娜１，朱梦楚２杜玉民１宰（１．河北医科大学药学院药物化学教研室，河北石家庄０５００１７；２．江苏大学基础医学与医学技术学院，江苏镇江２１２０１３）摘要：３．氟氯苄与对羟基苯甲醛反应制得４－（３．氟苄氧基）苯甲醛，而后与（劝一２一氨基丙酰胺缩合、Ｐｄ／Ｃ催化氢化还原，最后与甲磺酸成盐制得抗帕金森病药沙芬酰胺，总收率约７６％。关键词：沙芬酰胺；抗

2、帕金森病药；合成中图分类号：Ｒ９７１＋．５文献标志码：Ａ文章编号：ｌ００１．８２５５（２０１２）０３．０１６１－０３ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＳａｆｉｎａｍｉｄｅＸＩＮＧＲｕｉｊｕａｎｌ，Ｌ０Ｔａ０１，ＬＩＵＬｅｉｎａｌ，ＺＨＵＭｅｎｇｃｈｕ２，ＤＵＹｕｒｎｉｎｌ事（Ｊ．Ｄｅｐｔ．ｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌ【历觚鄹自剪Ｓｈｉｆｉａｚｈｕａｎｇ０５００１乃２．ＳｃｈｏｏｌｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＬａｂ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ＪｉａｎｇｓｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔ

3、ｙ，Ｚｈｅｎｊｉａｎｇ２１２０１３）ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｓａｆｍａｍｉｄｅ，ａｎ４－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅｔｏｇｉｖｅｔｏａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｄｒｕｇ，ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍ３－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅｂｙｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｗｉｔｈｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎａｎｄｒｅｄｕｃｔｉｏｎ４－（３－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ，ｗｈｉｃｈＷａｓｓｕｂｊｅｃｔｅｄｔｏｇｉｖｅ（劝－２一［４・16（３－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘ

4、ｙ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ］ｐｒｏｐｉｏｎａｍｉｄｅ，ｆｏｌｌｏｗｅｄＷｏｒｄｓ：ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ；ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍｄｒｕｇ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｂｙｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｗｉｔｈｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄ．ＴｈｅｏｖｅｒａｌｌｙｉｅｌｄＷａｓａｂｏｕｔ７６％．Ｋｅｙ沙芬酰胺（ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ，１），化学名为（Ｓ）．２一［４．（３．氟苄氧基）苄胺基］丙酰胺甲磺酸盐，是由Ｎｅｗｒｏｎ制药公司研发的抗帕金森病药，目前处于ＩＩＩ期临床研究阶段…。本品具有多种作用机制，不

5、仅可高选择性及可逆性抑制单胺氧化酶Ｂ（ＭＡＯ．Ｂ），还可以抑制多巴胺再摄取，阻断电压依赖的钠通道、调节钙通道，从而抑制谷氨酸释放。１的中枢神经系统生物利用度高旧ｏ，临床显示ｌ可以提高帕金森病患者的运动和认知功能，防止患者ｌ的合成方法主要有以下两种ｂ’６Ｊ：①16固相合成，Ｒｉｎｋａｍｉｄｅ树脂水解脱去羧基，与（劝．２．（芴甲氧酰胺基）丙酸发生氨解反应，脱去氨基保护基后与４一（三异丙基硅氧基）苯甲醛缩合，经三乙酰氧基硼氢化钠还原，然后脱去酚羟基保护基后再与３．氟苄醇成醚，最后将产物从树脂上脱下，即得１

6、。此路线涉及多次保护与脱保护，路线较长，且所用试剂昂贵，不适合工业化生产。②用（Ｓ）．２．氨基丙酰胺（４）与４．（３．氟苄氧基）苯甲醛（６）反应制得１，总收率约４５％，路线虽短，但所用原料不易得。出现运动障碍，且具有良好的耐受性Ⅲｏ。收稿日期：２０１１－１１４）１本研究对方法②进行了工艺改进，按图１所示作者简介：邢瑞娟（１９８１一），女，博士，从事药物化学研究。Ｔｅｌ：０３１１－８６２６５５９７路线制得ｌ。参考相关文献ｏ¨，用Ｌ．丙氨酸（２）为原料制得（Ｓ）－２－氨基丙酸甲酯盐酸盐（３），而后氨解得

7、到４，可避免使用文献¨１用芴甲氧羰基保护２的氨基时所使用的昂贵试剂Ⅳ，Ⅳ16一二异丙基碳二亚胺和１．羟基苯并三唑。文献哺１用３一氟氯苄（５）、Ｅ．ｍａｉｌ：ｒｕｉｊｕａｎｘｉｎｇ＠１６３．ｃｏｍ通信联系人：杜玉民（１９５６－），男，教授，硕士生导师，从事药物合成研究。Ｔｅｌ：０３１１—８６２６５６２４Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｕｍｍｄｕ６蓟ａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ万方数据・１６２・ 16中国医药工业杂志ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２０１２，４３（３）对羟基苯甲醛和碳酸钾在丙酮中

8、回流２ｈ，用二氯化钠还原，再经柱色谱纯化得（劝．２．［４．（３．氟苄氧基）苄胺基］丙酰胺（８），最后与甲磺酸成盐得ｌ，甲烷提取后经柱色谱纯化制得６。本研究加入催化剂碘化钾，用无水乙醇代替丙酮作溶剂，反应时间延长至６ｈ，用甲苯提取后再经甲苯．正己烷（１：１）收率４５％（以６计）。该法会产生剧毒物氰化钠，且柱色谱纯化不适于大规模生产。本研究以Ｐｄ／Ｃ重结晶制得纯品６，收率由７８％提高至９ｌ％。制备１时，文献№１将４和６缩合制得（Ｓ）．２．［４．（３．催化氢化还原，产物经甲