糖尿病肾病diabeticnephropathy

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糖尿病肾病DiabeticNephropathy WHOReport1997.WorldHealthOrganisation.Geneva1997Estimatedprevalence(millions)19952000202501020304050607080AfricaAmericaEuropeSoutheastAsiaEstimatesofdiabetesprevalenceinworldregions50100World150200250300350 流行病学糖尿病肾病约占糖尿病的1/3新诊断的ESRD中糖尿病肾病接近一半USRDS2000AnnualDataReport在2001年,41,312位糖尿病患者因合并终末期肾病开始接受治疗2001年用于治疗肾衰的花费是$228亿 IncidenceRatesofReportedESRDbyPrimaryDiagnosisUnitedStatesRenalDataSystem(USRDS)2000AnnualDataReport•WWW.USRDS.ORG Diabetes50%Hypertension27%Glomerulonephritis13%Other10%PrimaryDiagnosesforPatientsWhoStartDialysisUnitedStatesRenalDataSystem(USRDS)2000AnnualDataReport•WWW.USRDS.ORG 流行病学致ESRD病因中糖尿病所占比例中国5%台湾26%日本28% 评估流行病学中存在的问题既往T2DM使用胰岛素治疗的部分患者被归为T1DM接受了肾移植治疗的T2DM患者中25%患其他慢性肾病（原有肾病基础者，DM加快其肾病进程） T2DM患者致ESRD升高的可能原因T2DM患病率高（部分原因是由于人口年龄）糖尿病诊断延迟高血糖、高血压控制不理想心血管死亡率减低，病人生存时间延长转诊至肾专科医生的比例增高 DN病因及发病机理多因素综合作用糖代谢异常血流动力学改变细胞因子的作用基因背景 发病机理-基因背景致病基因易感基因ACE基因DD型和GLUT1基因XBa-I（-）等位基因与中国人糖尿病肾病的发生明显相关不同基因背景导致的钠-锂反转运体活性异常与糖尿病肾病的发生有关 发病机理-糖代谢异常多元醇（山梨醇）代谢通路的激活蛋白激酶C（PKC）糖基化终末产物（AGEs）葡萄糖转运蛋白（GLUT1） 发病机理-血流动力学改变全身高血压影响肾内血流动力学改变 发病机理-细胞因子的作用（1）肾小球血流动力学胰岛素样生长因子（IGF-1）、血小板来源生长因子（PDGF）细胞肥大转化生长因子（TGF-β）、IGF-1细胞外基质代谢TGF-β、IGF-1、PDGF 发病机理-细胞因子的作用（2）细胞增殖PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF）胰岛素信号传递肿瘤坏死因子（TNF-α）、IGF-1细胞凋亡TNF-α、TGF-β1 发病机理-TGF-β1TGF-β1为细胞因子网络中的核心因子促使肾脏细胞肥大增加系膜细胞胞外基质产生；增加基质降解酶抑制物活性、抑制基质降解酶合成而减少细胞外基质的降解 糖尿病肾脏局部活性因子↑血管紧张素Ⅱ血栓素内皮素PDGFPKC↑TGF-β↑ECM合成↑肾小球高滤过高血糖AGE↑ECM降解↓肾小球硬化肾小球肥大 RoleofAngiotensinIIinChronicRenalDiseaseAdhesionmoleculesChemotacticfactorsCellgrowthApoptosisTGF-,CTGFPAI-1GlomerularcapillarypressureSinglenephronGFRMacrophageinfiltrationAngiotensinIIMechanicalstressMesangialchangesOxidativestressProteinuriaNF-BactivationGlomerulosclerosis&Tubulo-interstitialfibrosisRenaldiseaseNephronlossAdaptedfromBerkB.2001.www.hypertensiononline.org AngiotensinII:RoleinRenalInjuryAngiotensinIIAT1RAT2RNF-BTNFR1TNFR2AngiotensinogenFibroblastsProliferationanddifferentiationMatrixFIBROSISInflammationCellularadhesionmoleculesTubulecellsTNF-++Profibroticcytokineswww.hypertensiononline.org Ang-Ⅱ致DN的可能机制血流动力学效应非血流动力学效应*系统性高血压*系统和肾内血管收缩*肾小球毛细血管压和渗透性增加*系膜细胞收缩导致滤过表面积减少*致肾脏肥大和细胞增殖*刺激细胞外基质合成*抑制细胞外基质降解*刺激细胞因子（如：TGF-β，VEGF，内皮素）产生*刺激过氧化物产生 糖尿病肾病（DN）的自然病程DN病程中的主要特点是尿白蛋白排泄率（AER）和肾小球滤过率（GFR）改变Mogensen曾根据T1DM的病理生理过程将DN分为5期，它在一定程度上也适用于T2DM 糖尿病肾病Ⅰ期-高功能/肾肥大期肾脏肥大，RBF、GFR增加1型GFR增加20%～40%2型GFR增加15%（PimaIndian），可能与年龄有关尿蛋白排泄率正常，应激时（运动、血糖控制不良、发热、高血压）增加血压正常胰岛素治疗后，肾脏肥大、高灌注、高GFR可逆转1型糖尿病GFR＞150～170ml/min者易发生糖尿病肾病 糖尿病肾病Ⅱ期-正常白蛋白尿期GFR正常或增高尿蛋白排泄率（UAE）正常，剧烈运动后可增高病程大于2年者运动后UAE可明显增加病程小于2年者UAE无明显增加血压正常基底膜增厚，系膜基质增加 糖尿病肾病Ⅲ期-早期糖尿病肾病糖尿病10年以上进入早期糖尿病肾病固定的微量白蛋白尿（尿AER＞30mg/24h或＞20μg/min）肾小球和肾小管基底膜增厚，肾小球和肾小管上皮细胞肥大，系膜基质增宽（最有意义）,小动脉壁玻璃样变GFR升高或正常血压可升高但仍在正常范围（＜140/90mmHg），夜间血压不降5～7年后进入第Ⅳ期 糖尿病肾病Ⅳ期-临床糖尿病肾病期（1）糖尿病15年后大量白蛋白尿，尿AER＞300mg/24h或蛋白尿＞500mg/24h血压升高肾组织呈弥漫性或结节性肾小球硬化，小管间质纤维化和早期动脉粥样硬化GFR降低，血肌酐仍正常，肾功能进行性减退 糖尿病肾病Ⅳ期-临床糖尿病肾病期（2）经4-6年后发展至晚期糖尿病肾病（Ⅳ期）肾综水平的蛋白尿明显高血压肾功能减退速度受血压高和蛋白尿程度影响٭未经治疗者，GFR下降速度约10-12ml/min/year٭纠正代谢紊乱和降压治疗后，GFR下降速度约5.3-5.7ml/min/year 糖尿病肾病Ⅴ期-终末期肾功能衰竭再经1～3年发展至ESRD由于肾小球闭锁，尿蛋白可减少 糖尿病肾病伴其他表现（1）肾动脉狭窄（加速型动脉粥样硬化）恶性高血压，应用ACEI后发生ARF泌尿系反复细菌和真菌感染，可并发肾乳头坏死、肾内或肾周围脓肿尿潴留（梗阻性肾病、糖尿病性膀胱病变、前列腺肥大） 糖尿病肾病伴其他表现（2）高钾血症Ⅳ型肾小管酸中毒：易发生于原有高血压和肾功能不全病人，由于低肾素、低醛固醛血症或酮固酮对远端肾小管泌钾部位的作用障碍容量缺失、ACEI、肝素、NSAID、β-B、储钾利尿剂可导致严重高钾血症 糖尿病肾病伴其他表现（3）并发急性肾衰尿路感染、肾乳头坏死梗阻性肾病造影剂肾病：伴高血压和肾功能不全者发生率为100%ACEI，NSAID血容量、滥用利尿剂、胃肠麻痹致呕吐、自主神经障碍致腹泻、高血压、心力衰竭 02511-2313-2515-27开始出现糖尿病开始出现蛋白尿血肌酐升高ESRD早期肾病微量白蛋白尿血压升高高血压功能改变↑GFR可逆性白蛋白尿↑肾体积结构改变↑肾小球基底膜厚度系膜扩张DN的自然病程 DN的病理DN早期（Ⅰ、Ⅱ期，临床静止期）Ⅰ期GFR↑、不伴或极少有肾结构改变Ⅱ期肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张DN临床期（Ⅲ期）肾结构和功能改变可能被逆转系膜基质扩张进展、毛细血管腔闭塞形成结节（Kimmelstiel-Wilson）和弥散性肾小球硬化 DN的病理DN临床晚期（Ⅳ、Ⅴ期）肾结构和功能改变不可被逆转？入、出球动脉受累和细胞外蛋白及IgG沉积增多 GBMTHICKENINGMESANGIALSCLEROIS-DIFFUSE-NODULAR(KWL)FIBRINCAP/CAPULARDROPARTERIOLARHYALINOSISINTERSTITIALFIBROSISISHEAMICCHANGESPYELONEPHRITICCHANGES.DN的病理 糖尿病肾病的临床诊断（1）DNⅠ期99TC-DTPA（99锝-二乙三胺五乙酸）一次性静脉注射法测定GFRDNⅡ期肾活检是最可靠的方法（肾小球基底膜增厚、系膜扩张）DNⅢ期微量白蛋白尿（24小时尿mg/24h、阶段尿μg/min、随机尿μg/mg肌酐） 糖尿病肾病的临床诊断（2）晨尿白蛋白/肌酐比值＞30mg/g作为检测微量白蛋白尿的筛选方法微量白蛋白尿可以是高血压的表现30%的2型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病٭糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检٭Ⅱ、Ⅲ期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾病，亦需肾活检 2型糖尿病伴蛋白尿患者肾活检的指征病史小于5年肾炎性沉积物（异型红细胞、棘红细胞、各种管型、部分为红细胞成分）无糖尿病肾病史蛋白尿快速增加（数周内）蛋白尿＞5g/24h有蛋白尿但无视网膜或周围神经病变不伴蛋白尿但肾功能下降不明原因的肾功能快速减退 影响糖尿病肾病自然病程的因素年龄、性别糖尿病病程基因（家族和种族）代谢紊乱的控制血压吸烟蛋白质摄入量血脂异常蛋白尿 糖尿病肾病的防治DN防治措施控制高血糖治疗高血压饮食疗法保护肾功能（包括减肥、戒烟、纠正血脂紊乱等） 控制高血糖DCCT强化胰岛素治疗在初级预防中可使微量白蛋白尿发生率降低34%，但仍有16%的病人发生微量白蛋白尿，这些病人血糖控制仍不理想（150±30mg/dl），未达到126mg/dl，也与遗传因素有关UKPDS严格控制高血糖能使微量白蛋白尿发生率降低33%，降低2型糖尿病患者DN的发生 %relativeriskreductionP=0.03P<0.01P<0.01P=0.05P=0.02UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-853.www.hypertensiononline.orgUKPDSRelativeRiskReductionforIntensivevsLessIntensiveGlucoseControlOver10years,HbA1cwas7.0%(6.2-8.2)intheintensivegroup(n=2,729)comparedwith7.9%(6.9-8.8)intheconventionalgroup(n=1,138). 控制高血压(1)1型糖尿病患者的高血压多系潜在的糖尿病肾病所致，通常在出现微量白蛋白尿后开始逐渐升高2型糖尿病中约1/3患者在糖尿病诊断之时已有高血压，可能与糖尿病肾病、原发性高血压、或其他继发性因素如肾血管疾患等有关 控制高血压(2)1型糖尿病收缩压＞140mmHg，肾功能下降速度为每年6%收缩压＜140mmHg，肾功能下降速度为每年1%2型糖尿病收缩压＞140mmHg，肾功能下降速度为每年13.5%收缩压＜140mmHg，肾功能下降速度为每年1% 控制高血压(3)高血压促进DN进展的机制肾血管自身调节功能紊乱致肾小球高压肾小球入球小动脉对AngⅡ反应性下降肾小球入球小动脉平滑肌本身GLUT4转位异常，血压轻度升高即可发生严重高滤过 控制高血压(4)UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格控制高血压能明显减少DN患者尿蛋白水平，延缓肾功能损害的进程 控制高血压-降压目标（1）2003年中国糖尿病防治指南：WHO/ISH高血压防治指南：*尿蛋白≥1g/d，BP≤125/75mmHg*无肾损害及尿蛋白＜1g/d，BP≤130/80mmHg 控制高血压-降压目标（2）美国JNC-Ⅶ：BP≤130/80mmHg2004年ADA降压目标：对年龄≥18岁的非妊娠糖尿病患者，降压治疗的初步目标是将血压降低并维持在130/80mmHg以下对单纯性收缩期高血压且收缩压≥180mmHg者，治疗的初步目标是按阶段逐步降低收缩压，若达到初步目标且病人能很好耐受，也可以进一步将血压降至理想水平 控制高血压-降压药物的选择首选血管转换酶抑制剂ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ARB类钙通道拮抗剂CCBs利尿剂β-受体阻滞剂其他 ACEI作用机制ACEI可通过减少血管紧张素Ⅱ产生及抑制缓激肽降解来扩张出球动脉，降低肾内压力，从而减轻肾小球损伤抑制肾组织局部多种细胞因子如PDGF、TGF-β1产生抑制肾小球系膜细胞、纤维母细胞和巨噬细胞的活性，减轻肾间质纤维化过程减少肾小球滤过膜孔径，改善滤过膜电荷分布，减少蛋白尿及尿蛋白排泄对肾小管间质的损伤 血管紧张素Ⅱ与AT1R、AT2R血管紧张素Ⅱ血管收缩醛固酮分泌水、钠潴留刺激细胞生长对抗细胞凋亡促进纤维化促进血栓形成促氧化作用血管舒张抑制细胞生长促进细胞凋亡促进NO的产生和释放抑制组织重构？纤维化？血栓形成？氧化还原作用AT1RAT2R 糖尿病伴高血压首选药物-ACEI、ARB降压同时对血糖、血脂均有益处改善胰岛素敏感性肾脏保护IDNT、RENNAL等研究证实：可预防、减少蛋白尿及延缓肾功能减退速度心脏保护？ ACEI、ARB肾脏保护机制血流动力学效应降低肾小球内高压、高灌注、高滤过非血流动力学效应改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾脏细胞外基质积聚 ACEI在2型糖尿病的样本蛋白尿GFR下降ESRD危险性研究(随访期>1Yr)总量减少减少下降*RavidetalAnnIntMed199394有有没有LebovitzetalKidInt1994121有有没有BakrisetalKidInt199652有有没有AhmadetalDiabCare1996103有有没有NielsenetalDiabetes199743有有没有UKPDSetalBrMedJ1998758有有没有FogarietalJHumHypertens1999107有有没有ABCDDiabCare2000470有有没有Ruggenentietal(REIN)352(27)**没有有有**AmJKidDis2000MICRO-HOPE**Lancet20003577有没有有***sAIPRIMaschioetalNEnglJMed1996504有有有*终末期肾病的危险性下降(肾移植或透析)**352名患者中只有27位(8%)是2型糖尿病患者***研究中雷米普利与安慰剂相比肾透析的危险性没有减少(p=0.70)ACEI对2型糖尿病是否可明显降低ESRD的危险？ *AHT=其他抗高血压治疗(除外ACEIs,ARBs,和CCBs).†AHT=其他抗高血压治疗(除外ACEIs,ARBs,和DHPCCBs).‡AHT=其他抗高血压治疗(除外ACEIs和ARBs).临床试验例数诊断随机分组主要终点IDNT17152型糖尿病伴肾病伊贝沙坦/氨氯地平/安慰剂+AHT*终末期肾病2x肌酐死亡率IRMA25902型糖尿病伴微量白蛋白尿伊贝沙坦(150mg)/伊贝沙坦(300mg)/安慰剂+AHT†进展至蛋白尿RENAAL15132型糖尿病伴肾病氯沙坦/安慰剂+AHT‡终末期肾病2x肌酐死亡率MARVAL3322型糖尿病伴微量白蛋白尿代文®/氨氯地平UAERARBs在糖尿病肾病中的临床研究(ASH2001) 2004年ADA治疗指南（一）1.ACE抑制剂和ARBs可用于治疗白蛋白尿/肾病：l对有高血压的1型糖尿病伴不同程度白蛋白尿患者，ACE抑制剂能延缓肾病进程。（A）l对有高血压的2型糖尿病伴微量白蛋白尿患者，ACE抑制剂和ARBs均显示能延缓进展至大量白蛋白尿。（A）l2型糖尿病有高血压、大量白蛋白尿、肾功能不全者（Scr＞1.5mg/dl），ARBs能延缓肾病进程。（A）2.如其中一类药物不能耐受，可换用另一类药物。（E） 2004年ADA治疗指南（二）3.有关减缓肾病进展方面，二氢吡啶类钙通道抑制剂用于初始治疗与安慰剂相比无明显效果；在肾病中使用应限于已用ACE抑制剂或ARBs治疗而需要进一步降低血压时。（B）4.涉及白蛋白尿或肾病，当患者不能耐受ACE抑制剂和/或ARBs，可使用非二氢吡啶类钙通道抑制剂、β-受体阻滞剂或利尿剂。（E）5.一旦发展至临床肾病期，应限制蛋白质摄入至≤0.8克/公斤体重/天（占每日热卡的～10%），即目前的成人推荐每日蛋白允许量。对选择性病人进一步限制蛋白质摄入量可能有助于延缓GFR的下降。（B） 2004年ADA治疗指南（三）6.若使用ACE抑制剂或ARBs，应监测血钾水平以防发展成高钾血症。（B）7.当GFR下降至＜60ml/min/1.73m2，或处理高血压、高血钾有困难时，应请有经验的糖尿病肾病医生会诊。（B） 使用ACEI、ARB注意事项监测血钾水平监测肾功能，若Scr上升幅度＞35%时应停药 CCBsCCB在糖尿病肾病防治中的作用不及ACEI明确非二氢吡啶类或长效制剂以扩张出球小动脉为主，有减少肾小球内压力、减少蛋白尿的作用，其疗效与ACEI相近短效二氢吡啶类如心痛定以扩张入球小动脉为主，使肾小球内压力升高，加重蛋白尿的程度；抑制胰岛素释放糖尿病患者使用CCB应首选硫氮卓酮和尼卡地平 利尿剂噻嗪类利尿剂降压肯定发生低血钾可抑制胰岛素分泌使用过量有诱发高渗性非酮症性昏迷的可能 β-受体阻滞剂抑制胰岛素分泌掩盖低血糖症状延迟低血糖恢复减少周围组织血流，加重间歇性跛行血脂升高支气管痉挛٭使用外源性胰岛素时，对血糖升高的作用可忽略，但应防止低血糖٭选择性β1-受体阻滞剂副反应轻 α-肾上腺素能阻滞剂可提高胰岛素敏感性，对防治高血糖有利可降低总胆固醇和提高高密度脂蛋白胆固醇 饮食治疗低蛋白饮食：0.8克/公斤体重/天0.6克/公斤体重/天+α-酮酸 其他治疗措施调脂治疗：他汀类醛糖还原酶抑制剂氨基胍 谢谢