组织工程软骨生物支架材料研究新进展

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1、组织工程软骨生物支架材料研究新进展前言关节软骨为覆盖关节表面的一层光亮的结缔组织,富有弹性，摩擦系数小，能吸收关节间的振荡，是机体重要的力学器官之一。关节软骨属于透明软骨，组织代谢活性较低，创伤及退行性变等所致的软骨损伤难以自我修复或以纤维软骨、纤维组织所填充替代。这种损伤可涉及全层关节软骨和软骨下骨，表现为关节的疼痛和功能障碍。两个半世纪以来，人们一直致力于探索修复软骨缺损的最佳途径和方法，其中包括软骨刨削、钻孔、微骨折术、软骨组织移植术等，这些治疗方法均存在不同程度的限制如：供体来源不足，免疫排斥、生成软骨不佳、远期效果不好等，远不能满足临床应用的需要。

2、由Langer和Vacanti提出的组织工程学使得关节软骨的生物学替代物即人工软骨显示出美好的前景。生物支架材料是构建人工软骨的中心内容之一，本文检索PubMed数据库及中文期刊全文数据库2003—01／2006—12有关组织工程软骨生物支架材料的文章，就近年来生物支架材料的新进展做一综述。正文1生物支架材料概述作为细胞赖以生存的三维空间．生物支架材料不仅提供软骨细胞生长依附的空间架构、力学需求和几何形状，更重要的是它作为细胞外基质之一，可以协调生物活性因子和细胞之间的相互作用，增进细胞的附着，潜在地影响细胞表面因子受体的表达和细胞的分化。理想的生物支架材料

3、应该具有以下10个特征：①良好的生物相容性。②可降解性。③足够的孔隙结构。④促进细胞黏附与增殖。⑤具备承载生长因子的能力。⑥支架的容积应能保持不变。⑦支架能与周围组织融为一体。⑧不易从缺损区脱落。⑨具有一定的弹性。④具有关节软骨的分层结构。目前常用的支架材料按其应用形态可分为：凝胶类、微球类、海绵类、人工高分子聚合物支架材料；按其来源可分为：天然生物材料、人工合成高分子材料和复合材料。天然生物材料主要包括：胶原、明胶、纤维蛋白、壳聚糖、琼脂、糖胺多糖(如：透明质酸、硫酸软骨素等)、藻酸盐、蚕丝蛋白、松质骨骨基质、脱细胞基质等。作为天然的细胞外基质成分或同源成

4、分，天然生物材料具有良好的生物相容性和弱抗原性且材料本身含有特殊的氨基酸序列，有利于细胞表面黏附分子识别，并能维持细胞的分化状态。天然脱细胞包括脱细胞软骨基质、小肠黏膜下基质等，其方法主要是利用同种或异种器官组织，经过脱细胞、去除抗原处理得到脱细胞基质材料。该材料具有细胞外基质成分，有良好的组织亲和性和相容性，有利于细胞的黏附、增殖和分化，并且具有一定的力学强度。但是脱细胞基质比较致密，孔隙率较低制约着种植细胞向深层发展，因此天然脱细胞生物支架材料有待于进一步改进。Yin等报道制备一侧松质骨，一侧皮质骨的“双相”骨质基明胶，体外接种免骨髓基质干细胞以修复兔关

5、节软骨缺损。结果显示：“双相”骨质基明胶松质骨面，细胞于其中增生，形成富含细胞的软骨层；皮质骨面，细胞层状覆盖于其表面，可作为支撑作用的软骨下骨。术后1个月即可重建关节骨软骨缺损；6个月内始终保持关节面及软骨下骨结构完整。天然生物材料来源于动物或人体，其网状结构、成分、生物力学环境适合种子细胞的生长、发育及新陈代谢，材料可降解，因此越来越受到研究者的重视。但是在运用中均存在不足：如胶原、纤维蛋白、琼脂等在体外水解过程中不能保持空间构型，并且吸收过快；壳聚糖支架的亲水性、吸附能力较差，降解率偏慢。而且天然材料每批之间都有差别，产品质量比较难以控制，因此亟待对天

6、然生物材料进行多材料复合等改性。3人工合成高分子材料人工合成高分子材料的微结构、机械性能以及材料的降解时间等都可以预先设计和调控。目前常用的主要包括：聚乙醇酸、聚乳酸、B一磷酸三钙、聚乙二醇(PEG)、聚乙内酯(PCL)、聚氨酯(polyurethane)引、聚乙烯氧化(polyethyleneoxide)、聚N·异丙基丙烯酰氨(PNIPAAm)等。目前运用较广泛的聚乙醇酸、聚乳酸由于具有良好的生物相容性、可降解性、降解可调性等，已被美国食品与药品管理局(FDA)批准可用于组织工程支架材料。但是在运用中也发现了不少缺点，如其亲水性不够，对细胞的黏附性较弱，降

7、解产物偏酸性可引起炎症反应，并且有一定的免疫原性。lbusuki等用聚N一异丙基丙烯酰氨与凝胶制成可注射热反应凝胶支架，并接种兔软骨细胞，结果表明细胞扩张增值，培养12周后，生成的胶原和硫酸糖胺聚糖(s·GAG)含量接近体内透明软骨。近年来法国地中海大学成功地研制了微孔结构可控的B一磷酸三钙多孔陶瓷材料，该材料不仅具有良好的生物相容性和较高的机械强度，而且能够根据需要调节材料在体内的降解时间。其平均孔径为100-300m，孔隙率为52％，孔与孔之间连接桥大小为30～100m，其体内完全降解时间在6个月左右。郭希民等将扩增后的骨髓间质干细胞接种到预制的B一磷酸

8、三钙上，植入羊关节软骨缺损处，发现p一磷酸三钙在体内