肿瘤转移相关基因vegf-c探究进展

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1、肿瘤转移相关基因VEGF-C探究进展【摘要】恶性肿瘤的转移机制及与肿瘤转移相关基因关系的研究是目前的热点之一。有研究表明，血管内皮生长因子家族（VEGF家族）对不同恶性肿瘤的转移方式起着不用的作用。VEGF-C是VEGF家族的重要成员之一，它主要通过对血管及淋巴管的作用来影响肿瘤的转移。本文对VEGF-C在恶性肿瘤转移中的作用、机制及其表达与多种恶性肿瘤转移的关系进行阐述。【关键词】VEGF-C；肿瘤转移；进展VEGF-C是目前发现的唯一特异的促淋巴管内皮生长因子，生理或病理状态下，VEGF-C均以旁分泌的方式促进血管通透性增加，增强刺激因素对内皮细胞的作用，促进血浆蛋白的外渗，形成新生血管

2、的临时基质，有利于血管的形成，从而促进肿瘤的转移。1VEGF家族与VEGF-CVEGF家族控制着血管生成、淋巴管生成、血管的发生、血管的通透性及内皮细胞的存活。人类细胞VEGF多肽生长因子家族目前已知有5个成员：VEGF-A、B、C、D、PIGF以及新近发现的病毒VEGF-E。8VEGF-C是特异的促进淋巴管内皮生长因子和肿瘤血管生成标志物，在肿瘤血管生成、淋巴管生成及肿瘤转移中起着重要作用，通过抑制其表达或阻断其效应从而抗肿瘤转移，是目前国外研究的热点[1]。近年来对淋巴管发生的分子机制以及在正常和疾病状态下淋巴管生成的研究已获得了一些新认识，主要归结于淋巴生成因子VEGF-C和VEGFR

3、-3以及淋巴特异性分子标志物的发现[2]。VEGF-C与VEGFR-3有较高的亲和力，同时还可以与VEGFR-2结合，在促进肿瘤血管生成以及促进肿瘤细胞转移中有重要作用。2VEGF-C与肿瘤转移2．1VEGF-C在肿瘤转移中的功能与作用生理或病理状态下，VEGF-C均以旁分泌的方式促进血管通透性的增加，增强刺激因素对内皮细胞的作用，促进血浆蛋白的外渗，形成新生血管的临时基质，有利于血管的生成[3]。在胰腺癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌、黑色素瘤、前列腺癌等肿瘤中VEGF及其受体高表达，它们能刺激血管内皮细胞增生，诱导新生血管形成，为肿瘤的生长提供血供，促进肿瘤细胞的失控增殖，参与肿瘤细胞的生长、侵

4、润与转移[4]。许多肿瘤细胞都表达VEGF-C，并且其表达水平与肿瘤血管生成及淋巴结转移呈正相关。应用淋巴特异性标记物LYVE-1进行免疫染色，发现VEGF-C可调节肿瘤外周淋巴血管生成，不仅诱导在肿瘤外周形成新的淋巴血管，还可以使现存的淋巴血管增生[1]。2．2VEGF-C的促进肿瘤转移机制8VEGF-C表达促进肿瘤转移机制可能是促进淋巴管内皮增生，淋巴管数目增多，增大了瘤细胞与淋巴管内皮接触的表面积；增加脉管的通透性；改变淋巴管内皮黏附特性或表面趋化因子的表达[5]。2．3VEGF-C的表达与多种肿瘤转移的关系目前临床检测表明许多人类肿瘤表达VEGF-C，大部分肿瘤中VEGF-C表达上调

5、，且与局部淋巴结转移相关，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌、胃癌、结肠癌、甲状腺癌、宫颈癌等。国外在肿瘤细胞株中检测VEGF-CmRNA及蛋白表达水平的情况，KrishnsnJ等[6]发现小鼠多种肿瘤细胞株中的表达状况与体内移植瘤的表达不一致，原因可能是体外培养的细胞缺乏间质，体内间质细胞与肿瘤细胞相互作用，影响肿瘤细胞的表达。Hung等发现易发生淋巴道转移的甲状腺乳头癌VEGF-C蛋白表达显著高于正常组织，在易发生血管转移的髓样癌表达显著下降[7]。Onogawa等在人类结肠癌发现VEGF-C蛋白表达于肿瘤细胞侵润边缘，即肿瘤细胞与宿主细胞相连处表达最强，推测宿主间质可能通过

6、分泌各种细胞因子和生长因子（如bFGFIL-21βTNF-2α）影响并调控肿瘤细胞VEGF-C表达，且VEGF-C表达与结肠癌侵润深度、淋巴管侵犯、淋巴结转移相关，两者同时阳性的患者生存时间明显短于阴性表达的患者[8]。LiQ等在76例非小细胞肺癌的研究中发现VEGF-C8的表达与VEGFR-3的表达呈正相关，而与肿瘤细胞的分化程度呈负相关；VEGF-C和VEGFR-3可使肿瘤组织中的淋巴管密度增加，并促进淋巴管侵润和局部淋巴结转移；VEGF-C阳性表达患者的预后明显较阴性差[9]。其研究结果表明VEGF-C和VEGFR-3可促进非小细胞癌淋巴管生成，参与了肺癌的发生和发展，而VEGF-C可

7、能是患者预后不良的有用指标之一。SuJL等[10]在59例肺腺癌的研究中发现环氧化酶2（cox-2）的表达水平与VEGF-C的表达、肿瘤组织中的淋巴管密度有密切关系，提示cox-2可通过上调VEGF-C的表达促进肿瘤淋巴管生成。李梦秋和陆茵[11]在食管鳞癌组织的检测中发现VEGFR-3阳性淋巴管较正常食管黏膜组织明显增多，VEGFR-3mRNA的表达与试管癌临床分期有密切关系，而与肿瘤分级无明显关系，淋巴结