心肌细胞磷脂酰肌醇3-激酶作用的研究进展

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1、心肌细胞磷脂酰肌醇3-激酶作用的研究进展心肌细胞磷脂酰肌醇3-激酶作用的研究进展心肌细胞磷脂酰肌醇3-激酶作用的研究进展478第l2卷3期2006年9月天津医科大学学报JOURNALOFTIANJINMEDICALUNIVERSITYVoI.12.No.3Sep.2006心肌细胞磷脂酰肌醇3一激酶作用的研究进展郑梅综述,于公元审校(天津医科大学生物化学教研室,天津300070)[关键词]磷脂酰肌醇3一激酶;信号转导;心肌细胞[中图分类号]Q7+R54[文献标识码]A[文章编号]1o06—8147(2006)03—0478-03随着

2、肥胖人口比例的不断上升,心血管系统疾病成为威胁人类健康的一大因素.如今,心血管疾病的研究已趋向于分子水平,已发现有许多种细胞因子在心血管疾病的发生,发展与恢复过程中起重要作用.磷脂酰肌醇一3激酶(phosphoinositide3一ki.nase,PI3K)是十几年前发现的一种与细胞内信号传导有关的脂类第二信使.近来,越来越多的研究表明PI3K是心肌细胞内一个重要分子,能抑制多种急性细胞应答,它与多种生物学事件有关,如囊泡运输,细胞骨架重组,细胞存活,细胞凋亡等.在心肌中,PI3K通过信号转导间接调节钙通道,心肌收缩力以及心肌肥大

3、等方面调节心肌功能,本文就这几方面对PI3K展开综述.1PI3K的结构和分类1.1PI3K的结构PI3K主要由1个催化亚基PllO(110kD)和1个调节亚基P85(85kD)组成.PllO具有磷脂酰肌醇激酶活性,可以磷酸化质膜中的磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI),另外还具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性,可催化自身和其他接头蛋白磷酸化;P85亚单位含有Src同源结构域(srchomologydomain2,SH2),并借此结构域与磷酸化的受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK)结

4、合,因此具有调节功能.1.2PI3K的分类根据PI3K的结构特点和底物分子的不同可将其分为3大类:第1类PI3K均含有PllO亚基,根据PllO所结合的亚基不同,又分为A和B两个亚型.所有I类PI3K均可催化PI,PI一4一P和PI一4,5一P2的肌醇环第3位发生磷酸化;第Ⅱ类PI3K是含有PI3K域,Ser/Thr蛋白激酶域和C2结构域.而不含调节亚基结合域和Ras结合域的基金项目:天津市高等学校科技发展基金(051200009)作者简介郑梅(1981一),女,硕士在读,研究方向:生物化学与分子生物学;于公元(1950一),男,

5、教授,博士,硕士生导师,研究方向:生物化学与分子生物学.PI3K,其只能以PI和PI一4一P为底物;第Ⅲ类PI3K只能磷酸化PI,不能磷酸化PI一4一P和PI一4,5一P2,在结构上与第Ⅱ类相似,但不含C2结构域.目前,对I型PI3K研究较多,离体实验时其可以磷酸化多种PIs,在体时则选择性磷酸化PI一4,5一P2,产生PIP3.2PI3K的作用机制作为胞内磷脂酰肌醇激酶,PI3K可以使肌醇环上的3位羟基磷酸化,其产物包括PI一3,4一P2(PIP2)和PI一3,4,5一P3(PIP3)等.这些产物都是位于质膜上的第二信使.脂质P

6、IP3是一种全新的磷酸酶作用的靶分子,位于细胞膜上,是一种细胞生长调控途径中的关键成分,主要作用是刺激细胞生长和阻断凋亡.PI3K通过多种途径进行与细胞生长及存活有关的信号转导,通过一些生长因子[1]如血小板源性生长因子(PDGF),胰岛素样生长因子(IGF),上皮生长因子(EGF)的刺激,激活含有SH2区的PI3K,PI3K的活化底物PIP3与含有PH的同源结构域的Ser/Thr激酶AKT(即蛋白激酶B,亦称PKB)结合,此时AKT的构型发生改变,使Thr308及Ser473被磷酸化而激活,可以促进细胞进入到细胞分裂周期,并阻止

7、发生凋亡.3PI3K在心肌中的作用3.1PI3K对心肌细胞钙流动的影响PI3K通过3型磷酸二脂酶的正性调节控制L型钙流通,心肌细胞L型钙通道的调节主要是因为各种调节子通过激活G蛋白偶联受体(G—protein—coupledreceptor,GPCR)和不同的蛋白激酶而产生的,而这些蛋白激酶中,PI3K近来被发现在心肌收缩性和B肾上腺素信号转导的调节中起重要作用.近来有报道显示,在心脏中,不同亚型的B肾上腺素受体与Gi和(或)Gs蛋白相偶联.然而B受体只与Gs蛋白相偶联并激发强烈的钙流,B可活化Gs,Gi两种蛋白且只触发有限的钙流

8、.实验中PI3K缺乏型心室肌特征性的具第3期郑梅,等.心肌细胞磷脂酰肌醇3一激酶作用的研究进展479有较高密度的基础性钙流,在基础条件下和B肾上腺素受体刺激之后.3型磷酸二酯酶的活性均依赖于PI3K;在PI3K缺乏型心肌细胞中,B:受体的特异性刺激