清洁验证(杭州-王彦忠)

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1、清洁验证CleaningValidation王彦忠022-247009751.法规对清洁验证的要求及其背景；2.清洁方法的开发和设计；3.清洁分析方法的验证；4.清洁验证；5.清洁验证审计中经常发现的问题。内容介绍：一、法规对清洁验证的要求第七章　确认与验证第一百四十三条清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。10版GMP的要求（WHOGMP）：第五章　设　备第二节　设计和安装第七十四条　生产设备不得对药品质量产生

2、任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。10版GMP的要求（WHOGMP）：第四节　使用和清洁第八十四条　应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。10版GMP的要求（WHOGMP）：如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；

3、如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条　已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。10版GMP的要求（WHOGMP）：第九章　生产管理第二节　防止生产过程中的污染和交叉污染第一百九十七条　生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；10版GMP的要求（WHOGMP）：36.为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理的确

4、认产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。这个限度标准应该是可以达到的，能够证实的。37.应使用经验证、检出灵敏度高的检验方法来检测残留或污染物。每种分析方法或仪器的检测灵敏度应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。38.通常只有接触产品设备表面的清洁规程需要验证。某些场合下，还应考虑不直接接触产品的部分。应验证设备使用与清洁的间隔时间，以及已清洁设备可保留的时间，并通过验证确定清洁的间隔时间和清洁方法。欧盟GMP的要求：39.对于相似产品和相似工艺而言，可从相似产品及工艺中，选择一个具有代表性产品和工艺进行清洁验证。可采用“最差条件”的方法进行单独的验证试验，在验证中应考

5、虑关键因素。40.为证明方法是经过验证的，通常应在3个连续批上使用该清洁规程，并检验合格。41.清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。42.如果实际产品是有毒物质或有害物质，在清洁验证中，可以例外地采用物化特性相似的无毒无害物质来模拟。欧盟GMP的要求（续）：在FDA的cGMP211.67章节中规定了设备清洗验证的要求。建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。必须建立书面的清洗方法验证通则。清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特

6、定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。FDA的要求：FDA的要求（续）：5.按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。6.做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。消胆胺召回事件：即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒

7、进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。清洁验证的背景：FDA历来的检查重点：要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜