双功能有机小分子催化不对称合成反应的理论研

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1、双功能有机小分子催化不对称合成反应的理论研双功能有机小分子催化不对称合成反应的理论研有机催化，作为和金属催化及酶催化具有同等地位的催化方法，因其高效性和高选择性，成为构建分子骨架的重要工具。目前有机合成化学的重点在于不对称合成方面，主要用于制药、材料和生物学等领域。近年来，新的不对称催化反应不断被发现，高效、高选择性和高普适性的有机催化剂不断被研发，不对称有机催化处于蓬勃发展的黄金时期。从分子水平上研究各类不对称有机催化反应的机理，各种有机催化剂的活化机制，有助于了解催化反应历程，解释实验现象，揭示催化剂结构与活性的关系，进而为

2、新型、高效催化剂的研发与修饰提供关键的理论指导。本文用理论计算方法详细研究了双手性类、手性双磷化物、硫脲类双官能团、仲胺类双官能团和胍类双官能团五个系列有机催化剂驱动的八种不对称合成反应，探讨了反应机理以及催化剂的各官能团在催化过程中的作用机制。提出了诸多创新性观点。具体研究内容和结论如下：首先应用密度泛函方法对含中央手性和轴手性元素的两种新型催化剂在催化2,4-戊二酮与硝基烯烃的不对称Michael加成反应时的对映选择性控制进行了详细地研究。表征了产生（S）和（R）型Michael加合物的两条对映选择性反应通道。反应的对映选择

3、性由第一步碳-碳键形成决定，第二步质子迁移是反应的决速步。对对映选择性起源的初步分析表明：含有中央手性与轴手性元素的催化剂的对映选择性水平取决于两种不对称元素在几何结构上的匹配与否。若催化剂呈现一种“闭合”的几何构型，则中央手性与轴手性元素的合作成为可能，共同起作用以提高催化剂的对映选择性控制能力。如果催化剂呈现一种“敞开”的几何结构，则两不对称元素之间不可能有合作关系，所以仅由一种手性元素控制的对映选择性最终降低。研究了硫脲-叔胺催化的硝基烯烃与氮-甲苯磺酰基亚胺的对映选择性aza-MoritaBaylisHillman型反应

4、的机理。根据计算结果，反应过程包括两个基元步骤：（1）作为路易斯碱，催化剂和硝基烯烃形成的二元复合物前躯体对氮-甲苯磺酰基亚胺的亲核加成；（2）质子从硝基烯烃的甲基转移到氮-甲苯磺酰基亚胺的负电性氮上。最后是产物β-硝基-γ-烯胺的释放和催化剂再生，第二步的质子转移为决速步。对映选择性由催化剂的三种官能团与底物互动所产生的两种非共价相互作用和一种弱共价相互作用的合作效应来控制：作为路易斯碱，叔胺官能团通过弱的共价键来活化硝基烯烃，这种弱共价相互作用引导反应按照这条共价键变化较小的取向作为主要路径来进行；芳环官能团通过π-π堆积相

5、互作用来活化氮-甲苯磺酰基亚胺，这种非共价相互作用选择芳环之间的有效重叠面积改变较少的取向作为反应的主要路径；硫脲官能团为主要路径的驻点提供更加紧凑的氢键网。计算得到的非极性环境的二甲苯溶剂条件下ee值（97.6%）远高于二甲基甲酰胺极性溶剂环境中的ee值（27.2%），这一事实可充分证明我们的结论。研究了羟基-硫脲催化邻-苄基羟胺与吡唑丁烯酸酯共轭胺基加成反应的氢键活化机理和对映选择性控制。对于催化剂对亲电试剂和亲核试剂的作用，我们提出“氢键活化”机理，包括可行的单活化和双活化模型，两种竞争模式下反应过程均是分步的。单活化模型

6、是一种对亲电试剂增强的活化，通过亲电试剂与催化剂的羟基和硫脲基团同时相互作用实现。双活化模型中，亲电试剂被催化剂的硫脲基团活化，同时亲核试剂绑定到羟基上而实现活化，在能量上双活化模型比单活化模型更优越。对映选择性起源于si面的进攻比re面更占优势，这应该归因于决速步的C-N键形成时，催化剂的羟基和硫脲基团对底物产生的氢键网作用。ONIOM计算所预测的ee值与实验数据的一致性很好的支持了这种“氢键活化”机理。对TangPhos催化的联二烯酯和硫醇不对称γ加成反应机理的研究发现，没有TangPhos，未催化的加成反应发生在β-碳上，

7、反应过程包括碳-硫键形成和从硫原子到γ-碳的质子转移，生成β-硫酯。TangPhos催化的不对称γ加成反应分三步：TangPhos加成到联二烯酯的β-碳上产生一个二元复合物，硫醇亲核进攻该二元复合物的γ-碳；质子从TangPhos的磷原子转移到联二烯酯的的羰基氧上；再从羰基氧转移到β-碳上，得到产物γ-硫酯，第一步为决速步。TangPhos的两个磷原子位点对于两底物的活化至关重要。作为亲核催化剂，P2原子与联二烯酯的β-碳形成介于单双键之间的强共价键P2C2，极大地转移了C2上的正电荷，相对增加了C3原子的亲电性，使其成为γ加成

8、反应的亲电中心，反应的区域选择性随之改变。作为路易斯碱，P1原子去质子化硫醇以提高硫原子的亲核性，同时还作为中介利于向β-碳的质子转移。反应的对映选择性主要由TangPhos的两手性五元环控制，同时叔丁基官能团与之配合起辅助作用。ER路径是连接两手性环的单键转动