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1、手性有机小分子催化的不对称合成反应手性药物的发展不对称合成技术的发展有机小分子催化不对称催化反应展望手性药物的悲剧手性药物的发展美国1993年至1996年的统计，手性药物的销售额每年以6．6％的速度增长，而消旋体药物每年以29．5％的速度递减；据统计，1994年手性药物的销售额为452亿美元，到2002年已超过1500亿美元；世界上市销售的药物总数为1850种，天然及半合成药物523种，其中手性药物为517种；合成药物1327种，其中手性药物528种。抗禽流感药物达菲（Oseltamivir，奥司他韦）手性药物的合成方法从手性源出发（手性合成子或助剂）：天
2、然－氨基酸，－羟基酸等；依那普利，卡托普利等消旋体的拆分：经典成盐拆分、包结拆分、酶法拆分等；(S)-酮洛芬，(R)-沙丁胺醇，（R)-奥美拉唑镁不对称合成：手性催化剂催化、酶法催化L-多巴(L-dopa)，西司他丁(cilastatin)手性合成技术比较手性拆分仍然是相对快捷合成手性化合物的方法；生物技术的选择性好，但产物的浓度通常是重要的制约因素；手性助剂的合成方法会逐渐失去竞争优势；手性催化技术逐渐成为开发的主流。手性催化剂金属配合物催化剂优点：催化活性好，立体控制选择性高缺点：需要贵重金属、配体成本高、催化剂对空气和水汽敏感、回收利用困难、产物
3、中残留金属的毒性问题等。有机催化剂优点：催化条件简单、易于回收利用缺点：催化活性和选择性有待提高K.BarrySharpless,Ph.D.AsymmetricepoxidationAsymmetricdihydroxylationAsymmetrichydroxy-amination2001NobelPrizeforMetal-catalyzedWilliamS.KnowlesAsymmetricHydrogenationRyojiNoyoriRutheniumcatalyzedHydrogenationandPTHAsymmetricSynthesis
4、脯氨酸催化的Aldol反应Listetal,JACS,2000MacMillanetal,JACS,2002ee%upto96%ee%upto99%ReactionMechanism脯氨酸衍生物Gongetal,JACS,2003Upto99%eeYamamotoetal,Angew.Chem.2004Upto96%eeBarbasIIIetal,Angew.Chem.2004Mannich反应upto99%eeListetal,JACS,2000Leyetal,Synlett,2004-氨基化反应Jørgensen和Listetal,JACS和Ange
5、w.Chem.2002－氧化反应MacMillanetal,JACS,2003Hayashietal,Angew.Chem.Int.Ed.2004Jørgensenetal,JACS,2006,128.ThroughIminiumstrategyMacMillan,2001,123,437093%eeList,2005,127Worksinmygroup:AsymmetricDirectVinylogousMichaelAdditionTransitionalStateXie,J.-W.;Chen,Y.-C.etal,Chem.Commun.2006,1
6、526.[3+2]dipolarcycloadditionChen,W.;Chen,Y.-C.etal,Adv.Synth.Catal.2006,348,1818.PrimaryamineasiminiumcatalystXie,J.-W.;Chen,Y.-C.etal,Angew.Chem.Int.Ed.2006,accepted.小结脯氨酸及其衍生物是优良的有机催化剂，已在直接Aldol反应、Mannich反应、-氨基化反应、-氧化反应以及Michael加成等反应中取得了很好的对映选择性；开辟了简便合成手性－氨基酸、1，2－二胺、1，2－二醇，1
7、，2－氨基醇、－氨基酮等重要的手性化合物的方法反应途径：烯胺历程和亚胺盐历程羟基、酚羟基等作为Brønsted酸催化的反应Hine和Kelly催化剂的氢键模式HeteroDiels-AlderReactionEntrySolventDielectricconstantRate（k）Relativerate1THF-d87.61.0×10-512Benzene-d62.31.3×10-51.33Acetonitrile-d337.53.0×10-53.04Chloroform-d4.83.0×10-4305t-BuOH-d1010.92.8×10-3280
8、6i-PrOH-d818.36.3×10-3630Rawaleta
