pparγ激动剂罗格列酮对大鼠心肌缺血－再灌注心律失常的影响

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1、PPARγ激动剂罗格列酮对大鼠心肌缺血－再灌注心律失常的影响作者：马跃东廖新学唐安丽,张学娇吴敬国,冯冲【摘要】【目的】探讨PPARγ激动剂对大鼠心肌缺血－再灌注心律失常的影响及相关机制。【方法】将雄性SD大鼠60只随机分成假手术(Sham)组、缺血再灌注（I／R）组、缺血再灌注+罗格列酮（I／R+Ros）组、缺血再灌注+罗格列酮+缓激肽B2受体拮抗剂HOE140（I／R+Ros+HOE140）组，每组15只。麻醉大鼠后，结扎大鼠冠状动脉前降支根部30min,再灌注40min，观察缺血再灌注前后

2、心律失常发生情况，检测心肌组织丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、总一氧化氮合酶（tNOS）、还原型一氧化氮合酶（eNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和一氧化氮(NO)水平。【结果】罗格列酮预处理组的大鼠恶性室性心律失常的发生时间(13min)，持续时间(14.37s)，室性早搏的发生次数（47次）和心律失常评分等指标均得到改善(P<0.05)；提前应用Hoe140可部分或全部阻断缺血－再灌注时罗格列酮的抗心律失常作用(P<0.05);I／R+Ros组与I／R组相比心肌

3、组织eNOS、NO、和SOD活性水平明显提高，而iNOS活性和MDA水平显著下降(P<0.05)；HOE140可阻断此作用(P<0.05)。【结论】PPARγ激动剂罗格列酮有抗大鼠心肌缺血再灌注心律失常作用，这可能是通过缓激肽－一氧化氮途径实现的。12【关键词】过氧化物酶体增殖物激活受体γ；罗格列酮；缺血再灌注心律失常；缓激肽近年来,随着冠心病治疗的进展,溶栓和冠状动脉成形术等措施可使阻塞的冠状动脉实现再通,从而挽救濒临死亡的心肌组织。但随后人们却发现在心肌组织血流恢复后反而出现了组

4、织细胞损伤加重的病理状态,即再灌注损伤（ischemia-reperfusion,I/R），引起心肌功能障碍及心律失常的发生。研究心肌再灌注损伤的发生机制,寻找防治方法是当前亟待解决的难题。研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisomeproliferators-activatedreceptor，PPARγ)激动剂噻唑烷二酮类药物(thiazplidionedine，TZDs)能够缩小心肌缺血再灌注后心肌梗死面积，改善心脏功能[1]。但其机制尚未完全清楚，有人认为与肾素-血管紧张素

5、-醛固酮(rennin-angiotensin-aldosterone，RAS)系统有关[2]。而RAS系统与缓激肽关系密切，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-convertingenzymeinhibitor，ACEI）的很多作用就是通过缓激肽途径实现[3]。缓激肽，特别是心肌局部缓激肽，与心肌缺血再灌注损伤又有着密切的关系[4]。有关PPARγ激动剂TZDs对缺血再灌注心肌心律失常的影响，以及该影响与心肌局部缓激肽系统的关系，尚未见报道。本研究旨在观察PPARγ激动剂罗格列酮对

6、大鼠心肌缺血再灌注心律失常的影响。121材料和方法1.1实验分组及处理选择体质量220～250g的雄性SD大鼠60只(中山大学实验动物中心提供)，按质量编号后随机分为假手术(Sham)组,缺血再灌注(I／R)组,缺血再灌注+罗格列酮（I／R+Ros）组、缺血再灌注+罗格列酮+缓激肽B2受体拮抗剂HOE140（I／R+Ros+HOE140）组，每组15只，各组最终进入统计的大鼠数分别为10、10、13、11只。根据文献[2]：I／R+Ros组和I／R+Ros+HOE140组，罗格列酮3mg/(kg

7、·d)，溶于2mL生理盐水中，术前灌胃2周；Sham组和I／R组，用等量生理盐水灌胃。HOE-140（购自美国sigma公司）按10μg/kg于缺血再灌注前30min静脉注射。罗格列酮(商品名：文迪雅，每片4mg)由葛兰素史克公司提供。1.2动物模型制作以3%戊巴比妥(0.015mL／g)腹腔麻醉，气管插管，小动物呼吸机辅助呼吸；开胸暴露心脏，I／R组、I／R+Ros组和I／R+Ros+HOE-140组以7-0线在左冠状动脉前降支根部穿线，在前降支上垫一棉线一同结扎，缺血30min后，剪断结扎线

8、再灌注40min。Sham组仅在左前降支下穿线不结扎，旷置70min。121.3心律失常相关指标记录大鼠麻醉后，制作动物模型，同时应用BL－410多道生理仪记录仪描记Ⅱ导联心电图，记录心率、室性早搏（PVC）次数、室速（VF）、室颤（VT）发生时间和持续时间等指标。心律失常分析遵守Lambeth规则[5]。心律失常评分标准参考Curtis等[6]标准。1.4心肌组织匀浆制备和相关指标的测定再灌注40min后，各组大鼠立即取出心脏，用冰盐水冲洗、吸干、称重后以生理盐水为介质，用匀浆器制成10％心肌