壳聚糖凝胶的温敏性及其药物缓释性能研究

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1、壳聚糖凝胶的温敏性及其药物缓释性能研究作者：林友文，方圆圆，孟晓丹【摘要】目的研究壳聚糖/甘油磷酸钠(CS/GPS)水凝胶的温敏性及载药凝胶缓释性能。方法试管倒置法研究不同配比、不同pH对CS/GPS体系凝胶化性能的影响；红外光谱表征CS/GPS复合物；紫外分光光度法考察温敏凝胶相变动力学曲线，并测定载药凝胶的累积释放度。结果56%GPS与2%CS体积配比从0.2增到0.8（混合液pH6.5）,在37℃下凝胶化时间(GT)从10min缩短到1.5min；56%GPS/2%CS体积比为0.4的混合液，pH6.5升至7.0，37℃下GT从120s减少到90s；56%

2、GPS与2%CS以体积配比为0.2时（混合液pH6.9），在25℃时维持液相，温度从30℃升至45℃，GT从9min降至1min，在37℃时，可快速凝胶化（GT为130s）。依诺沙星为模型药物，载药凝胶12h累积释放度为62%，依诺沙星原药3h累积释放度达到97%。结论一定配比CS/GPS体系在37℃具有快速凝胶化特性，温敏性载药凝胶对药物具有缓释作用。【关键词】壳聚糖；水凝胶类；依诺沙星；迟效制剂；生物相容性材料近年来,基于温度敏感性的在体原位凝胶给药系统成为药剂学及生物材料领域研究的热点[1133]，其特点是以液体给药后，在药用部位因温度变化刺激（体温37

3、℃）而发生相转变，固化或形成凝胶，从而控制药物的释放。可用于眼部给药、鼻腔给药、局部注射给药等[4]，可有效改善药物的生物利用度，也可作组织修复植入给药[56]。用于温敏凝胶给药系统的高聚物主要有聚N异丙烯酰胺、聚乙二醇/交酯(PEG/PLGA)嵌段共聚物、泊洛沙姆和壳聚糖（2氨基2脱氧βD葡萄糖，chitosan，CS）等[3,79]，其中CS为天然阳离子多糖，具有良好生物相溶性、可生物降解性、来源丰富等特点，在药物控释、智能生物材料等方面具有良好的应用前景。研究发现CS/甘油磷酸钠体系（Glycerphosphate，GPS）水凝胶具有温敏

4、性，并用于药物控释系统，但有些配方在37℃下凝胶化时间较长（最短的是50min）[10],在临床应用上有一定的局限性。笔者研究在37℃下可快速凝胶化的CS/GPS体系，并以依诺沙星为模型药物，考察载药凝胶的体外药物释放行为。1材料与方法1.1材料1.1.1试剂CS（大连鑫蝶甲壳素有限公司，脱乙酰度95%，分子量50000），GPS（美国AlfaAesar公司），依诺沙星（福建建东药厂，批号20061109），其他试剂均为分析纯（上海化学试剂公司）。131.1.2仪器超级恒温器(501型，上海实验仪器厂有限公司)，精密pH计（pHS3B，深圳市誉达科技有限公司）

5、，恒温振荡器(SHAB型，南京安铎贸易有限责任公司），可见紫外分光光度计（UV9200，南京昕航科学仪器有限公司），红外光谱仪（Avatar330FTIR,ThermoNicolet公司），电子分析天平（AL104，梅特勒托利多仪器上海有限公司）。1.2方法1.2.1CS/GPS体系温敏性实验2gCS溶解在100mL盐酸(0.1mol/L)溶液中，配制成的2%CS溶液，移取一定体积的2%CS溶液于试管中，按比例逐滴加入56%GPS溶液，振荡混匀后，以少量的NaOH稀溶液（0.02mol/L）调节混合液的pH值。放入水浴恒温器恒温，参照文献[11]用试管倒

6、置法研究GPS/CS配比、pH及温度等条件对CS/GPS体系凝胶化性能的影响。观察凝胶化现象，记录凝胶化时间(GT)。1.2.2CS/GPS体系凝胶相变动力学曲线移取一定体积的2%CS溶液于试管中，按比例逐滴加入56%GPS溶液，振荡混匀后，以少量的NaOH稀溶液（0.02mol/L）调节混合液pH6.9，混合液转入比色皿中，装有混3讨论13CS是甲壳素脱乙酰基后得到的天然线性高分子，在生物医用材料、药物制剂方面应用日趋广泛[12,9]。CS内富含氨基和羟基，可形成氢键，因此CS不溶于水和有机溶剂。在酸性溶液中CS上的碱性氨基能够质子化形成NH3+，使CS分子

7、链间带同种电荷而相互排斥，CS分子可溶于（稀）酸溶液中。GPS为弱碱性化合物(pKa6.34)，结构中存在羟基和磷酸根负离子，是对人体安全的双官能团阴离子偶联剂，磷酸根负离子可与壳聚糖的质子化氨基NH3+通过静电引力作用交联，使壳聚糖溶液产生凝胶化，形成三维凝胶网络。凝胶网络的形成与环境温度有关，凝胶机理一般是认为与凝胶中存在的静电作用，氢键及亲、疏水平衡有关[1,14]。GPS与CS二者间存在着三类型的相互作用力平衡，一是CS链间的静电斥力及CS与GPS的静电引力平衡；二是氢键作用平衡，如CS链间氢键作用、CS与GPS间、CS与水的氢键作用；三是CS的疏水作用

8、。这些相互作用力的平衡都