宫颈癌的早期诊断和预防

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1、宫颈癌的早期诊断和预防【摘要】改善恶性肿瘤预后最有效的方法就是早期诊断。近年来在传统宫颈细胞筛查的基础上，液基薄层制片、计算机辅助阅片和病因学（人类乳头瘤病毒高危型）检测等新技术逐步发展和完善，大大降低了筛查的假阴性率。使世界范围内宫颈癌的发病率和病死率显著降低。临床上已经被推荐作为宫颈细胞学检查的常规辅助手段，积极推行。部分常见HPV高危亚型的预防性疫苗的应用也为预防宫颈癌的发生提供新的思路。【关键词】人类乳头瘤病毒；宫颈癌；聚合酶链式反应；液基薄层制片宫颈癌曾经是美国女性恶性肿瘤中最常见的，而目前宫颈癌的发病率和病死率已经分别降至美国女性恶性肿瘤的第11位和第13位［1］。这种成功主要

2、归功于在过去的50年宫颈巴氏涂片（Papsmear）筛查措施的出现和推广，使早期发现宫颈癌前病变、早期干预治疗成为可能［2］。2005年美国新发宫颈癌共10800例，但根据50年前发病率计算，若缺少有效的Papsmear筛查，宫颈癌年新发病例约为50000例，即由于Papsmear筛查的广泛施行，宫颈癌的发病率相比50年前降低了80％［1］。但与此同时，在一些不做常规宫颈筛查的国家，宫颈癌仍排在女性恶性肿瘤的第1位或第2位［3］。这也从另一方面证实了宫颈涂片筛查在早期发现和预防宫颈癌中的重要作用。15虽然宫颈涂片筛查在早期发现、预防宫颈癌中发挥了巨大的作用，但传统筛查方法的敏感性只有50%

3、~60%［4］，即接近一半癌宫颈涂片筛查结果正常者可能被漏诊，而发展为宫颈癌。随着对宫颈涂片筛查的必要性得到了大多数健康人的认可，对传统筛查技术的局限性也受到重视，一些新的检测或筛查技术不断用于临床，其中包括作为宫颈癌必要条件宫颈癌高危人类乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）的分子检测和传统宫颈涂片细胞学检查在取材、制片和阅片等方面的改进，均有效地提高了宫颈癌筛查的敏感性和特意性，利于早期发现宫颈癌。1宫颈癌与人乳头状瘤病毒根据最新的ACS［5］和ACOG的宫颈癌防治指南，肯定了对于有性生活，30岁以上的健康女性，高级别上皮内瘤样病变（CIN152/3）和宫颈癌患者

4、在初级筛查，治疗和治疗后随访过程中检测高危HPV的必要性。数据显示该检测有很高的敏感性和长期预测值，而且结合宫颈细胞学检查也具有良好的临床相关性。有多项研究显示在CIN3或宫颈癌人群中传统的宫颈细胞学筛查的敏感性比高危HPV检测低25％~40％，而改进为液基薄层制片技术的宫颈细胞学筛查的敏感性也较高危HPV低10%~25％［6］。另超过30岁的受检者如果两项检测均为阴性，则建议筛查间隔可以延长到3年，而期间发生宫颈癌的可能性不显著升高［5］。而如果只进行宫颈细胞学筛查，3年间隔相比1年检查间隔，新发宫颈癌的危险会升高两倍。高危HPV的持续感染作为宫颈癌的必要因素，已经被广泛接受，其与宫颈癌

5、发生的相关程度远远高于吸烟与肺癌发生的相关性。Munoz等［7］对1918名病理学证实的宫颈鳞癌和1928名对照健康女性，使用MY09/11和GP5+/6+两种PCR方法检测宫颈标本中的HPV，并分型。结果表明，GP5+/6+方法得到的宫颈癌和高危HPV暴露的比值比（pooledoddsratio）为158.2（95％Cl：113.4~220.6）。而且将HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，66，68，70归为高危HPV组，将HPV6,11,34，42，43，44，74归为可能致癌组［8］。2人乳头状瘤病毒的检测2.1PCR技术有报道称：使用实时PCR和

6、RT-PCR等扩增技术检测HPVDNA，虽然设计出能够识别HPV的癌基因E7产物的逆转录PCR，可以检测出与癌症发生关系更为密切的HPV感染，临床意义增强［9］，但敏感度仍不如普通PCR法。使用多重实时PCR对HPV分型，存在技术上的困难，而使用广谱引物混合物由于退火温度不一致和定量分析等方面都难以标准化。所以普通PCR技术还是最实用的模板扩增类的HPV15DNA检测方法。HPV亚型众多，临床检测中使用单独的型特异性引物分别扩增显然是不现实的。因此“共同”引物混合物被广泛应用。因L1区为不同亚型HPV之间基因序列最保守的区域，所以大多数共同引物均在此区域内设计。如MY09/11［10］，G

7、P5+/6+［11］和SPF10［12］，总共能够检测大约40种HPV亚型，最高敏感度为10~100个DNA拷贝/PCR反应。而且均在基础和临床前水平上进行了大样本的检测，重复性好。新的研究显示宫颈上皮细胞感染HPV16后，其中44％的细胞核中存在游离的HPV核酸，44％为整合性感染，其余11％为两种形式的HPV核酸并存［13］。整合后，HPV基因中大部分丢失，包括E1、E2、L1和L2区，针对高危HPV感染后被整合进入