内皮抑素抑制血管生成的机制和临床应用前景

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1、内皮抑素抑制血管生成的机制和临床应用前景【关键词】内皮【摘要】内皮抑素是胶原ⅩⅧC末端水解片段，是第一个用于人临床试验的内源性血管生成抑制剂。内皮抑素可以抑制血管内皮细胞的生成、迁移，促使其凋亡，而且不同的治疗方案效果不同，但其具体作用机制及信号转导还不明确，有人认为是通过β-链蛋白介导内皮细胞迁移与凋亡。本文就内皮抑素新近的一些研究结果做一综述。关键词内皮抑素血管生成β-链蛋白血管生成是指从已经存在的血管中通过内皮细胞重排发芽生成新的血管的过程［1］。在成人，血管生成主要发生在创伤修复或疾病发生的情况下

2、，在妇女也可发生，在月经及怀孕期，血管生成是一个顺序发生的过程，内皮细胞扮演了一个极其重要的角色:首先损伤组织产生并释放血管生成因子，这些因子扩散至临近组织并与已存在的血管上的内皮细胞上的特异受体结合，激活内皮细胞，启动内皮细胞增殖机制并释放新的细胞因子以及一些酶，而后蛋白水解酶溶解血管基底膜，内皮细胞增殖迁移至损伤部位，在众多因子的参与下如:黏附分子、整合素等促使血管生成。正常情况下血管生成在一系列严格的“开关”阀门控制下保持一个稳定平衡的过程，阀门“开”11主要指血管生成促进因子，如:VEGF、PDG

3、F、TGF、EGF、FGF、HGF、基质金属蛋白酶（MMP）、血管生成素（angiogenin）、白细胞介素-1、黏附分子，还包括胶原、整合素等;阀门“关”主要指血管生成抑制因子，如:TNP-470、干扰素（IFN-α1）、血管抑素（an-giostatin）、内皮抑素（endostatin）、血小板因子-4（PF-4）、IL-12、金属蛋白酶的组织抑制因子（tissueinhibitorsofmetallo-proteinase，TIMP-1，TIMP-2，TIMP-3）、肌钙蛋白Ⅰ、cave-olin

4、-1和caveolin-2、Avastin、SU-6668、SU-5416、VEGF-Trap等。血管生成失衡引起多种疾病，血管生成过多可导致肿瘤发生，类风湿性关节炎、糖尿病眼病、鳞癣等疾病产生［1］;血管生成降低可导致冠状动脉粥样硬化、卒中、伤口愈合延迟进而导致组织坏死，所以维持稳定的血管平衡状态是临床用于治疗疾病的一个新的方向。自Folkman［2］1971年提出肿瘤生成依赖血管提供营养成分以来，血管抑制剂的研究已经成为治疗肿瘤的一个重要途径，其中内皮抑素是最先用于人临床试验的内源性血管抑制因子，人们

5、对其结构有了很深的了解，但其抑制肿瘤的作用机制及信号通路还不清楚。本文就内皮抑素用于肿瘤治疗的最新研究进展做一综述，希望能够给临床药物研究及肿瘤治疗方案提供参考。1内皮抑素的来源和生物学特点1997年，O′Reilly从小鼠内皮细胞瘤中分离到一种新的20kD，能特异性抑制血管内皮细胞生长的抑制因子―内皮抑素［3］11。通过N端18个氨基酸序列测定结果表明该物质为胶原ⅩⅧC末端水解片段，在小鼠中对肿瘤诱导的血管生成具有几乎完全的抑制作用，显示很强的抗肿瘤活性。源的内皮抑素与鼠源的结构极其相似，与鼠内皮抑素有

6、83.3%的同源性，分子量为18kD。内皮抑素作为一种内源性血管生成抑制剂，不同于细胞毒性化疗药:它以内皮细胞为靶细胞，因而不会导致骨髓抑制和胃肠道现象;肿瘤血管内皮细胞的基因型稳定，不易产生耐药性，而且对正常组织副作用极小［4］。对多种肿瘤具有抑制作用，如:Lewis肺癌、T241纤维肉瘤、EOMA血管内皮瘤、B16F10黑色素瘤等的生长均有抑制作用。2内皮抑素的作用机制根据对内皮抑素的实验研究发现，其抗血管生成作用机制可能如下。2.1对血管内皮细胞的作用（1）特异性的抑制内皮细胞增殖、迁移［3，4］。

7、①内皮细胞的迁移能力是整合素依赖性的，可溶性内皮抑素可通过抑制内皮细胞的整合素依赖性功能抑制细胞迁移［5］;②通过抑制c-myc表达而抑制内皮细胞迁移［6］;③抑制VEGF、bFGF等血管生成因子引起的内皮细胞迁移和增殖;④内皮抑素与金属蛋白酶22前体蛋白（proMMP22）形成稳定的复合体，从而阻止其激活;还可以抑制MMP22和膜结合金属蛋白酶21的催化活性［7］11;其后又证实内皮抑素能与MMP22的催化活性基团区域结合，从而抑制其活性［8］;⑤可与原肌球蛋白相互作用，并裂解微丝，导致内皮细胞活动受抑

8、制［9］;（2）特异性诱导内皮细胞凋亡:①内皮抑素可直接与血管内皮细胞受体结合，引起内皮细胞G1期阻滞和细胞凋亡［10，11］;②抑制凋亡蛋白Bcl22、Bcl2xL，促进血管内皮细胞的凋亡［10］;③通过使连接蛋白Shb磷酸化，激活酪氨酸激酶活性，从而使内皮细胞凋亡［12］。2.2抑制血管生成内皮抑素可与肝素样的硫酸蛋白结合，抑制血管生成［13，14］。许多抑制血管生成的蛋白对肝素都有较高的亲和力，推测它们通过与血管生成因子