儿童急性淋巴细胞白血病维持治疗的发展和研究

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1、儿童急性淋巴细胞白血病维持治疗的发展和研究【关键词】儿童急性淋巴细胞白血病　　儿童急性淋巴细胞白血病（ALL，以下简称儿童急淋）的治疗自70年代开始有了显著进展。St.Jude研究小组最先提出了根治儿童急淋的序贯治疗的全面方案［1］，该方案设计以诱导缓解、巩固、中枢神经系统（CNS）防治、维持这四个阶段的治疗来全力根治疾病，其中首次提出了维持治疗的概念。经过几十年的发展和实践，维持治疗对于儿童急淋治疗的必要性和重要性都得到了进一步的研究和认识。　　1维持治疗的发展　　最初提出维持治疗概念是借鉴了结核病治疗的经验，认为结核杆菌的传代时间与白血病细胞类似［1］，而延长

2、治疗对于结核的治疗是必要的。70年代有一项相关研究，在给急淋儿童5个月的标准诱导和巩固治疗后，18名儿童停止治疗，其中只有两名儿童在一年后维持缓解，57名儿童接受了每周两次的甲氨蝶呤(3012mg/m2)治疗，其中37名在一年后维持缓解［2］。随后的大量研究表明维持治疗是有效和重要的。迄今为止，还没有任何一个成功的治疗方案不包括维持治疗。维持治疗通常都是以抗代谢药物为主，包括硫代别嘌呤醇和甲氨蝶呤，维持治疗的疗程约2年左右。但是，维持治疗所发挥的这种重要作用的原理却未得到明晰，一直受到关注和研究。已故的TimMcElwain教授曾经提出一个著名的观点，即治疗肿瘤最

3、忌讳的方法就是长期小剂量的化疗，而儿童急淋的维持治疗是人类肿瘤治疗中惟一有效的维持治疗。过去曾认为维持治疗的作用在于持续不断的杀灭或抑制肿瘤细胞，如果急淋儿童在接受3～5月化疗后还有可以检测到的微小残留病（MRD）则有高度的复发可能性，因此要求化疗应该在维持治疗前达到抑制骨髓肿瘤细胞到百万分之一的水平，并得出MRD阴性的病人不需要进一步治疗，而只有MRD阳性的病人需要进一步治疗。这与维持治疗的重要作用是矛盾的。　　2维持治疗的作用机制　　儿童急淋最常见的类型是早期B细胞肿瘤，其发育停滞在最初的免疫球蛋白重链基因重排期，正常细胞中如果此过程顺利进行则产生有潜在功能的

4、等位基因进入轻链基因重排。无功能的重链基因重排通常会导致细胞凋亡，而轻链基因重排的失败也会导致细胞死亡，所以骨髓B细胞的产生是相当低效的。Gale和Butturini［3］提出假设认为：对维持治疗敏感的ALL的产生主要由于上述基因重排失败，其他突变而存活下来一些恶性克隆细胞，这些细胞如果减少到很小的数量并被抑制足够长的时间最终会走向凋亡。认为延长维持治疗关键所在是防止细胞增多而不是减少其细胞数量，因此，维持治疗的作用被认为是免疫抑制而不是抗肿瘤作用。12　　急淋儿童在经过完全诱导缓解和多次的巩固治疗后体内只残留极少的肿瘤细胞，这些残留的肿瘤细胞用MRD方法也不能检

5、测出来。如此少的细胞不可能完成细胞增殖周期而只能停滞于G0期，脱离有丝分裂周期的休眠细胞不能被硫代别嘌呤杀死，然而，这些细胞内可能积累了很多毒性代谢产物，最终致使这些肿瘤细胞以下面两种途径之一的方式凋亡：一是细胞内的代谢产物将会抑制细胞重新进入细胞周期循环，从而其作为一种有缺陷的前体细胞引起自发性凋亡［3］；或者这些细胞由于在其DNA合成时掺入了已经出现异常的核苷酸，导致其在重新进入细胞周期循环时遭到淘汰［4］。不论通过哪种途径凋亡，都只有极少的肿瘤细胞经过维持治疗期后可能存活下来。　　当然维持治疗的成效还有赖于细胞内能够维持长期高浓度的药物代谢产物，而在数量极少

6、的这些细胞中达到这样的一个药物浓度，需要机体以最大耐受剂量进行持续的硫代别嘌呤治疗，因为药物撤离后，随着时间的推移细胞将会清除这些代谢物质，从而能够再次进入细胞周期循环。因此，维持治疗作用的关键在于持续不间断。低药物剂量间断维持治疗的患儿和那些没有坚持维持治疗或没有骨髓抑制的患儿容易复发，而接受高药物剂量、持续治疗伴有白细胞减少的患儿预后较好［57］。所以，儿童急淋免疫抑制的维持治疗是非常重要的，其中两个最关键的药物无疑是巯嘌呤和甲氨蝶呤，巯嘌呤又在其中起主导作用。12　　3别嘌呤硫醇（thiopurines）　　巯嘌呤和（或）硫鸟嘌呤都是治疗儿童ALL的核心药

7、物［8］，它们都是前体药物，需要通过复杂的代谢途径活化形成有活性的代谢产物硫鸟嘌呤核苷酸（TGN），后者通过整合入DNA和RNA发挥细胞毒作用。巯嘌呤、硫鸟嘌呤及一些二者的代谢产物，还可以选择性地被硫代嘌呤甲基转移酶（TPMT）甲基化，这个途径拮抗并减少了TGN的形成，有的甲基化产物还可能抑制嘌呤的合成，表现出另外一种细胞毒的机制［9］。骨髓抑制是别嘌呤硫醇的剂量依赖副作用，主要与细胞内TGN的水平有关，而甲基化代谢产物与严重的肝细胞毒性相关。ALL儿童的系统药物暴露表现出高度的变异性。12　　TPMT催化别嘌呤硫醇甲基化，而重要的是有约三百分之一的人TPMT缺乏

8、，这种病人