异氟醚心肌保护作用机制与临床应用

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1、异氟醚心肌保护作用机制与临床应用【摘要】　　越来越多的基础与临床研究证明异氟醚能明显减轻心肌缺血/再灌注损伤，这种保护作用主要以异氟醚缺血再灌注后预处理和后处理的方式实现。其作用机制目前有多种学说，其中包括:触发体内多种介质相互作用，激活多条信号传导系统如蛋白激酶(PKC)通路、酪氮酸蛋白激酶(PTK)通路和有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPKs)通路等，使细胞产生多种保护性效应子如激活腺苷受体、开放线粒体膜表面ATP敏感钾通道、降低细胞内Ca2+超载、增强心肌ATP合成能力与储存、抑制氧自由基堆积、增加BCL2表达、抑制炎性因子的释放等。研究还表明异氟醚吸入后的心肌保护作

2、用具有一定的临床应用前景。【关键词】异氟醚缺血预处理缺血后处理心肌保护　　异氟醚是临床麻醉中常用的一种吸入性（挥发性）全身麻醉药，但大量研究证据表明心肌缺血再灌注前及后即刻吸入该药能明显减轻心肌缺血再灌注损伤，其作用机制复杂，尚未阐明。此外，虽具有较好临床应用前景，但临床应用研究较少。本文结合文献报道综述如下。　　1异氟醚预处理（IPC）的心肌保护作用与机制15　　大量研究表明异氟醚缺血预处理具有明显的心肌保护作用，但其机制尚未阐明，而研究显示可能与以下机制有关。　　1.1抑制缺血/再灌注后的炎性反应　　一般认为，炎性反应在心肌缺血/再灌注损伤的发生、发展过程中具有重要作

3、用。实验及临床研究均表明异氟醚可通过多种途径减轻缺血再灌注后的炎性反应，从而减轻心肌缺血再灌注损伤。　　1.1.1抑制TNFα生成　　TNFα作为主要的促炎性细胞因子，快速产生并可增加其它细胞因子的表达，引起细胞因子的级联反应，导致促炎症反应［1］。研究显示异氟醚延迟相预处理可明显抑制缺血/再灌注（I/R）期间心肌TNFα的表达，减少中性粒细胞(PMN)活化，减少细胞间黏附分子1(ICAM1)和血管黏附分子1(VCAM1)在缺血区的表达，抑制中性粒细胞聚集和释放蛋白水解酶，减少细胞膜损伤和细胞自溶［2］。　　1.1.2抑制IL6生成　　IL156通过趋化

4、、激活中性粒细胞、促进中性粒细胞和内皮细胞的粘附和聚集，参与缺血/再灌注后心肌损伤的病理过程。张明香等观察了异氟醚在非体外循环冠状动脉搭桥术（OPCABG）中的心肌保护作用并发现术中及术后3h，异氟醚组的血浆IL6水平与麻醉前比较无明显上升，而芬太尼对照组IL6水平显著升高，提示异氟醚在OPCABG手术麻醉过程中，可抑制由心肌损伤所致炎症反应［3］。　　1.1.3上调IL10的生成　　IL10是经典的抗炎性细胞因子，可抑制许多促炎性因子(如TNFa、IL1、IL6等)的合成,并上调其它抗炎性因子的生成。异氟醚延迟相预处理后心肌IL10的表达显著上调,PMN

5、浸润减轻，ICAM1和TNF10的聚集和表达减弱，心肌梗死面积减少［2］。　　1.2抑制中性粒细胞　　内皮细胞相互作用心肌再灌注损伤可激活粘附分子P选择素和细胞间粘附分子1，使中性粒细胞粘附至血管内皮细胞，激活中性粒细胞释放氧自由基和蛋白溶解酶，导致血管内皮细胞损伤，从而增加血管通透性，加剧中性粒细胞粘附并向组织浸润。实验证明中性粒细胞粘附、积聚与心肌梗死面积具有良好相关性。用1.0MAC异氟醚预处理后，超氧阴离子的产生明显受抑制，中性粒细胞与内皮细胞的粘附大大减少。另外还可缓解微血管收缩或改善中性粒细胞黏附、聚集所致的血流分布不均［4］。15　　1.3降钙素基

6、因相关肽（CGRP）　　降钙素基因相关肽（CGRP）是一种内源性的心肌保护性细胞因子，CGRP可对抗内皮素（ET）引起的损伤。异氟醚预处理可刺激心血管系统含CGRP的神经纤维释放大量CGRP并与受体结合，可强烈扩张冠状动脉，促进冠脉侧支循环开放，减轻氧自由基对内皮细胞和肺的损伤，并使ET产生减少、摄取增加［5］。　　1.4一氧化氮合成酶(induciblenitricoxidesynthase)（INOS）　　WangY等［6］研究发现IPC可促进心肌细胞INOS的表达。而GuoY等［7］则发现IPC对iNOS基因撬除大鼠没有心肌保护作用。李进等［8］用异氟醚延迟相预处理

7、后INOS在基因水平和蛋白表达水平均明显增加，提示INOS的表达与心肌保护作用相关密切，其机制可能是作为启动剂与体内多种介质相互作用，激活多条信号传导系统，如蛋白激酶C(PKC)通路、酪氮酸蛋白激酶(PTK)通路和有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPKS)通路等，最终使细胞产生多种保护性效应子，如KATP通道激活、热休克蛋白家族表达增加等，INOS可能处于信号传递的下游，是进一步产生保护性效应子的关键酶之一。INOS不仅能缩小心肌梗死面积，而且能减轻心肌顿抑。15　　1.5Bcl2/Bax的表达　　异氟醚提高Bcl2的表达，降低