瑞格列奈合成新方法的研究

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1、中文摘要中文摘要目的：寻找一种瑞格列奈新合成方法。方法：以4-羧甲基-2-乙氧基苯甲酸酯为原料,在相转移催化剂存在的条件下与Tscl反应生成活性中间体混酐，再与(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺反应一锅法合成了2-乙氧基-4-[2-[[(1S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基〕苯甲酸乙酯，经水解合成目标化合物瑞格列奈。结果：用新方法合成了瑞格列奈纯度高，收率高达73%，且结构和纯度分别经HNMR、HPLC确证。结论：该法具有反应条件温和，操作简单等特点，具有一定的工业化生产前景。关键词：抵抗糖尿病；瑞格列奈；合成26英文摘要AB

2、STRACTAim：InordertodiscoveranewsynthesismethodofRepaglinide.Method:Theanti-diabeticmedicinedrugofrepaglinidewassynthesizedfrom3-ethoxy-4-Ethoxy-carbonylphenylaceticacidandTsCl.TheTEBAClwasusedasCatalyst.Result：Repaglinidewassynthesizedwithanoverallyieldof73%andthestructureofitwasconfirmedby1H-

3、NMR，HPLC.Conclusion：ThismethodofsynthesisofRepaglinidewascharacteredwithamildatmosphere,easycontrolandwasgoodenvironmentalanditalsohasanExcellentyieldandconvenientoperationsoitissuitabletolargescalemanufacturing.KeyWords： Antidiabetic，Repaglinide，Synthesis26正文瑞格列奈合成新方法研究瑞格列奈(Repaglinide)，商品名诺和

4、龙，化学名为(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸。是一种新型口服降糖药，可以有效治疗Ⅱ型糖尿病[1]，结构如下图1：图1瑞格列奈结构式该产品是丹麦NovoNordisk和Boehringer-Ingelheim公司联合开发，于1998年在美国首次上市，2000年在中国上市。2006—2007年瑞格列奈在全球的销售额为4.5亿美元[2]。目前，我国糖尿病患者日趋增多，在城市、乡镇和富裕农村人群中，20岁以上的糖尿病患者已达11%，另有15%的人血糖调节受损，二者之和约占上述人口的1/4，对药物的需求迅速增加[3-

5、4]。瑞格列奈是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥作用，被称为“膳食葡萄糖调节剂”[5]，具有“进餐服药，不进餐不服药”的治疗特点，模仿生理性胰岛素分泌，可适应于不同生活方式的患者，诱导患者恢复正常的糖代谢规律，提高患者的生活质量。瑞格列奈作为非磺脲类促胰岛素分泌剂，可迅速安全地降低Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平，对胰岛β细胞有良好的保护作用，不会诱导β细胞凋亡[6]，对延缓糖尿病的发展和减少糖尿病的并发症有积极的意义。由于瑞格列奈服药的方式灵活，不良反应较轻微，耐受性较好，作为Ⅱ型糖尿病患者的一线用药，具有良好的治疗效果和广阔的市场前景。26正文1立题依据目前，我国糖尿病患者日趋增多，

6、在城市、乡镇和富裕农村人群中，20岁以上的糖尿病患者已达11％，另有15％的人血糖调节受损，二者之和约占上述人口的1/4，瑞格列奈作为Ⅱ型糖尿病患者的一线用药，具有良好的治疗效果和广阔的市场前景[7]，对药物的需求迅速增加近些年来国内有关瑞格列奈的合成研究也有不少报道，并且也申请了相关的专利。关于瑞格列奈的合成方法较多，Boehringer-lngelheim公司最先报道了该化合物的合成[8]，化合物2和化合物3在羰基二咪唑，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳存在下缩合成化合物4，再水解得到瑞格列奈1．其中2和3是重要的中间体．合成路线如下图2：图2瑞格

7、列奈常规合成路线文献采用DCC类化合物作为缩合剂制备瑞格列奈，会产生副产物DCU，在有机相溶解度较小但又都有一些微溶，需要通过多次重结晶才能除去所述产物，导致生产成本增大；使用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳[9-11]合成得到的产品，须通过柱层析才能达到纯度的要求，且产率低，只有50-55%，不适合工业化生产。钟慧娟[12]也报道了另一种合成路线：将2与丙二酸二甲酯在碱的作用下反应，生成物与4-碘水杨酸酯反应得到瑞格列奈，反应工艺路线如下图3：26正文图3丙二酸二甲脂及4