论文资料：那格列奈合成方法研究

《论文资料：那格列奈合成方法研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、那格列奈合成方法研究金建忠基金项目：浙江省科技计划项目（2006C33004）作者简介：金建忠，男，副教授。Tel:020-85231095　　　E-mail：hzjjz@163.com（浙江树人大学生物与环境工程学院，浙江　杭州　310015）摘要：目的研究那格列奈的合成新方法。方法　β-蒎烯经氧化得到诺蒎酸，诺蒎酸开四元环得到二氢枯茗酸，再经过催化加氢、异构得到反-4-异丙基环己烷甲酸，反-4-异丙基环己烷甲酸转变成酰氯后和Ｄ-苯丙氨酸反应得到Ｎ-(反-4-异丙基环己烷羰基)-Ｄ-苯丙氨酸，即II型糖尿病新药那格列奈的原料药。结果那格列奈及其各

2、中间体经红外、核磁、质谱证实。结论　本法采用天然原料，反应条件温和，操作简单，总收率高。关键词那格列奈；β-蒎烯；反-4-异丙基环己烷甲酸；诺蒎酸；二氢枯茗酸；合成中图分类号:R914　　　文献标识码:A　　文章编号：StudyonSynthesisofNateglinideJINJian-zhong(CollegeofBiologicalandEnvironmentalEngineering,ZhejiangShurenUniversity,Hangzhou310015,China)ABSTRACT：0BJECTIVETostudythenews

3、ynthesisofnateglinide．METHODS　β-PinenewasoxidatedwithKMnO4inthepresenceofpyridinetoyieldnopinicacid,thenacid-catalyzedring-opentoyielddihydrocumicacid,whichwashydrogenatedwithPd/Candepimerizatedtoyieldtrans-4-isopropylhexanecarboxylicacid.Trans-4-isopropylhexanecarboxylicacidw

4、aschangedtoitsacrylchloridewithPCl5,thenreactedwithD-phenylalaninetoyieldthetitlecompoundnateglinide.RESULTSThestructuresofintermediatesandnateglinidewereidentifiedbyIR,NMRandMS．CONCLUSIONThismethodusedthenaturalproductβ-pineneasthematerial,andthereactionconditionswerefacilean

5、dsimpleinallsteps．KEYWORDS:nateglinide;trans-4-isopropylhexanecarboxylicacid;β-pinene;dihydrocumicacid;synthesis糖尿病是全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一，其中II型糖尿病占糖尿病的90％，其发病率还有迅速增长的趋势［1］。那格列奈［英文名Nateglinide，化学名：Ｎ-(反-4-异丙基环己烷羰基)-Ｄ-苯丙氨酸］是一种用于治疗II型糖尿病的非磺酰脲类降血糖药，于1999年8月在日本首次上市[2]。它和近年来上市的噻唑烷二酮类胰岛

6、素增敏剂曲格列酮、匹格列酮、罗格列酮等降血糖药相比，无肝脏毒性；和1997年上市的瑞格列奈（Repaglinide）相比，起效更快，持续时间短，而且对血糖的浓度更为敏感和有效[1～2]。国内外文献关于那格列奈的合成方法报道较多[3～10]，均是用甲苯或异丙苯等石油产品为原料，经过对位选择Friedle-Crafts反应、氧化成4-异丙基苯甲酸，或直接用4-异丙基苯甲酸经苯环催化加氢、异构化得反-4-异丙基环己烷甲酸，然后反-4-异丙基环己烷甲酸和Ｄ-苯丙氨酸反应得到的。但苯环对位Friedle-Crafts反应选择性不高，苯环催化氢化反应困难需在高

7、温高压下进行，加之石油化工原料价格在不断上涨，使那格列奈原料药成本较高。我国的松节油产量占世界第一，年产松节油6～8万吨，资源极其丰富，松节油的主要化学组成是α-蒎烯和β-蒎烯。基于节约能源和保护环境的考虑，国外，尤其是发达国家，松节油几乎全部作为化工原料使用，作为最终产品应用已基本成为历史。而在国内的现状是50%以上的松节油没有经过深加工被直接作溶剂使用或被出口。因而，以资源丰富的松节油为原料，发展我国精细化学品工业，具有非常重要的意义。针对以上情况，本实验提出了一条全新的合成路线(见图1)，以天然产物β-蒎烯(1)为原料，首先经高锰酸钾氧化得诺

8、蒎酸(2)，质子酸开四元环得中间体二氢枯茗酸(3)，再经常压Pd/C催化氢化、异构化得反-4-异丙基环己烷甲酸(5)，用五