固体分散体制备技术

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1、宋洪涛南京军区福州总医院药学科Tel:0591-22859459E-mail:sohoto@vip.sohu.com第十六章：制剂新技术第一节：固体分散体制备技术主要内容一、概述二、固体分散体载体材料三、固体分散体的类型四、固体分散体的制备方法五、固体分散体的速释缓释原理六、固体分散体的验证七、小结2/31BCS溶解性透过性I高高II低高III高低IV低低GordonL.Amidon,Ph.D.CharlesR.WalgreenJr.ProfessorofPharmacyandProfessorofPharmaceuticalSciencesM.A.,Mathematics,Univer

2、sityofMichigan Ph.D.,PharmaceuticalChemistry,UniversityofMichiganBiopharmaceuticsClassificationSystem生物药剂学分类系统3/31溶解障碍透膜障碍小肠上皮细胞难溶性药物BCSIIBCSIV在筛选出的创新药物中，其中大约40%的化合物是水难溶性药物。4/31前体药物包合物磷脂复合物固体分散体微粒给药系统提高BCSII类难溶性药物的口服吸收方法5/31什么是固体分散体？固体分散体（soliddispersion、SD）系指药物以分子、胶体、微晶或无定形等状态高度分散在某一固体载体材料中所形成的

3、分散体系。一、概述6/31增加难溶性药物的溶解度和溶出速率─速释制剂；延缓或控制药物释放─缓释制剂；控制药物于小肠释放─肠溶制剂；降低药物毒副作用例：将具有光敏毒性的二氟尼柳制成二氟尼柳-Eudragit®RS100固体分散体，大大降低了药物对细胞膜的光敏毒性。优势固体分散体制备技术的优势：7/31药物的分散状态稳定性不高；储存温度过高，湿度过大、久贮等都会使分散体系的溶出率降低，产生老化现象。劣势固体分散体制备技术的劣势：8/31固体分散体上市产品：目前国内利用固体分散体制备技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸、尼群地平片等。9/31二、SD的载体材料固体分散体的溶出速率

4、在很大程度上取决于所用载体材料的特性。水溶性载体材料难溶性载体材料肠溶性载体材料10/31水溶性载体材料使用水溶性载体材料，可制备高效、速效的制剂。1)聚乙二醇类(PEG)2)聚维酮类(PVP)3)表面活性剂类4)有机酸类5)糖类与醇类6)纤维素类难溶性载体材料使用难溶性载体材料，可制备具有缓释特性制剂。1)乙基纤维素(EC)2)聚丙烯酸树脂类3)其它类肠溶性载体材料使用肠溶性载体材料，可制备具有肠溶特性的制剂。1)纤维素类2)聚丙烯酸树脂类固体分散体载体材料的类型11/31聚乙二醇类（PEG）聚维酮类（PVP）特点可使某些药物以分子状态分散，阻止药物聚集。有较强的抑晶作用但易吸湿而析出

5、药物结晶。熔点熔点低（50～63℃）熔点较高（150℃软化）毒性毒性小，低分子量毒性最大无毒热稳定性化学性质稳定（180℃以上分解）对热稳定（150℃变色）常用规格PEG12000PEG6000与20000的混合物PVPK-15（Mav约8000）PVPK-30（Mav约5000）PVPK-90（Mav约1000000）水溶性载体材料12/31水飞蓟素/PVP固体分散体SD混悬剂制备水飞蓟素固体分散体其AUC是混悬剂的5倍。水飞蓟素固体分散体物理混合物原料药13/313）表面活性剂类该类载体材料溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻止药物产生结晶，是较理想的速释载体材料。常用泊洛沙

6、姆188（Poloxamer188）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。4）有机酸类该类载体分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂，不适用于对酸敏感的药物。枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等。5）糖类与醇类该类载体材料水溶性强，毒性小。常用壳聚糖、甘露醇等。14/311）乙基纤维素（EC）该类载体材料溶于有机溶剂，含有羟基能与药物形成氢键，有较大的黏性，载药量大、稳定性好，不易老化。如盐酸氧烯洛尔-EC固体分散体，其释药不受PH值的影响。2）聚丙烯酸树脂类胃溶性材料：Eudragit®E；胃不溶性材料：Eudragit®RL、Eudragit®RS等。难溶性载体材料15/311

7、）纤维素类纤维醋法酯（CAP）；邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP）；羧甲乙基纤维素（CMEC）等。2）聚丙烯酸树脂类Eudragit®L100（国产Ⅱ号丙烯酸树脂）：pH6以上的介质中溶解。Eudragit®S100（国产Ⅲ号丙烯酸树脂）：pH7以上的介质中溶解。肠溶性载体材料16/31固体分散体定义：药物以微晶态、无定形态或分子状态分散在另一种固体载体中。三、固体分散体的类型微晶态分散~~~~~~~~~~~~~~无定型态分散分子