__氟苯基_吡咯__甲醛的合成工艺研究_徐成

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1、5_2_氟苯基_吡咯_3_甲醛的合成工艺研究_徐成第45卷第4期2015年8月精细化工中间体FINECHEMICALINTERMEDIATES!!Vol.45No.4August2015!!!!!!!!!!!!!5-（2-氟苯基）吡咯-3-甲醛的合成工艺研究徐摘成，周爱新，关东，王桂艳*（佳木斯大学药学院，黑龙江佳木斯1-H吡咯，再经N-溴代丁二酰亚胺（NBS）溴化与2-氟苯硼酸进行Suzuki偶联反应制得5-（2-氟苯基）吡咯-3-甲醛粗品，粗品用甲苯精制。总收率35.5%。该合成工艺操作简单，条件温和，试剂价廉易得，具有工业化前景。关键词：抗胃酸；沃诺拉赞；Suzuki偶联反应中图分类号

2、：R975文献标志码：A文章编号：1009-9212（2015）04-0046-03SynthesisofImportantIntermediatesforAnti-acidDrugVonoprazanXUCheng,ZHOUAi-xing,GUANDong,WANGGui-yan*(CollegeofPharmacy,JiamusiUniversity,Jiamusi154007,China)Abstract：Vonoprazanimportantintermediateswerepreparedinaseriesofreactions.Atfirststepintermediatewas

3、obtainedfromthereactionofpyrrolewithTIPSCl;andthenintermediatereactedwithVilsmeierreagentstogiveintermediate;followedbyreactedwithNBS,intermediatewasobtained;Finally,intermediatereactedwith2-fluorophenylboronicacidbycouplingreactiontogivethetargetcompoundwithanoverallyieldof35.5%.Thisprocesswassuit

4、ableforindustrialproductionduetothesimpleprocedures,mildreactionconditionsandlowercost.Keywords：anti-aciddrug;vonoprazan;Suzukicouplingreaction1前言应症都有很好的疗效［2-5］。因此，对沃诺拉赞的合成工艺的研究具有重要意义。文献［6］以2-氟苯乙酮为起始原料，经过溴和丙二氰取代，环合反应，钯催化氢化反应以及镍催化氢化反应制得5-（2-氟苯基）吡咯-3-甲醛。该路线中的丙二氰有剧毒，后处理复杂，并且连续2步催化氢化反应需要用到高压釜，车间生产操作危险性

5、大、难度高，难以监控反应终点，不宜工业化生产。笔者以吡咯为起始原料，经过烃化反应、!!!!!!!!!!!医药及中间体154007）要：以1H吡咯为原料，经三异丙基氯硅烷N-烃化保护后，再与Vilsmeier试剂进行反应得3-醛基-沃诺拉赞（Vonoprazan），化学名称：（5-（2-氟苯基）-N-甲基-1-（3-吡啶基磺酰基）-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，是一种新一类胃酸分泌抑制剂，武田制药已于2014年2月28日向日本劳动卫生福利部（MHLW）提交了Vonoprazan（TAK-438）的新药申请（NDA），并于2014年12月在日本成功上市。沃诺拉赞是一种钾离子竞争性酸阻滞剂，通过抑

6、制K+与H+-K+-ATP酶（质子泵）的结合作用，提前终止胃酸的分泌，对人体具有强劲、持久的抑制胃酸分泌作用。在临床上对糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除适作者简介：徐［1］Vilsmeier反应［7］、溴代反应和Suzuki偶联反应［8］制得目标化合物，并对萃取溶剂、反应时间及反应温度进行了优化。成（1989-），男，重庆人，硕士研究生，研究方向：创新药物分子设计、合成与构效关系研究（E-mail：464890862@qq.com）。联系人：王桂艳，副教授，研究方向：有机合成研究（E-mail：374084560@qq.com）。收稿日期：2015-01-02第4期徐成，等

7、：5-（2-氟苯基）吡咯-3-甲醛的合成工艺研究4722.1操作步骤合成路线中间体5-（2-氟苯基）吡咯-3-甲醛的合成路61℃；1HNMR（CDCl3），δ：6.68～6.70（m，1H），6.83～6.85（m，1H），7.44～7.46（m，1H），9.09（br，1H），9.81（s，1H）。线如下。2.3.35-溴吡咯-3-甲醛（）的合成称取15.0g（0.158mol）和200.0g乙酸乙酯于三口